IMPROV (Улучшение радикального лечения малярии Vivax)

Малярия Plasmodium vivax является основной причиной заболеваемости и в настоящее время признана важной причиной смертности в эндемичных районах. В отличие от малярии P. falciparum, инфекции P. vivax образуют спящие стадии печени (гипнозоиты), которые вызывают рецидивы инфекции от нескольких недель до месяцев после первоначального приступа на срок до 2 лет. Частота рецидивов в Юго-Восточной Азии обычно превышает 50%, что часто делает рецидивы основной причиной болезни vivax. Повторяющиеся рецидивы особенно вредны для здоровья и развития детей в эндемичных по виваксу районах. Лечение малярии vivax первой линии представляет собой комбинацию хлорохина (обеспечивающего шизонтоцидную активность в крови) и примахина (обеспечивающего гипнозоитоцидную активность в отношении печени). Однако резистентность к хлорохину растет во многих эндемичных по vivax районах, и приверженность 14-дневным схемам приема примахина очень низкая. Это серьезная угроза текущим инициативам по борьбе с малярией и ее ликвидации. Примахин, 8-аминохинолин, в настоящее время является единственным лицензированным препаратом, обладающим активностью против гипнозоитов. Важным препятствием для глобального применения примахина является его способность вызывать гемолиз у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PDd), который обычно встречается у 2-15% (и до 40%) пациентов в эндемичных зонах. Лица, у которых активность фермента менее 10% от нормальной, подвержены риску опасного для жизни гемолиза, в то время как люди с более легкими вариантами могут иметь незначительные эффекты. На практике отсутствие доступных надежных средств диагностики G6PDd, опасения по поводу токсичности лекарств и ошибочно воспринимаемая доброкачественная природа инфекции P. vivax приводят к тому, что медицинские работники редко назначают примахин, даже если это рекомендовано политикой.

Основным фактором, определяющим эффективность примахина, является общая доза вводимого примахина, а не схема дозирования. Предыдущие исследования показали, что стандартная схема приема низких доз примахина (всего 3,5 мг/кг) не способна предотвратить рецидивы во многих различных эндемичных регионах. По этой причине в руководстве ВОЗ по противомалярийным препаратам 2010 г. теперь рекомендуется режим высоких доз 7 мг/кг (что эквивалентно дозе 30 мг для взрослых в день), хотя во многих странах по-прежнему рекомендуются более низкие дозы из опасения нанести более серьезный вред пациентам, не прошедшим скрининг G6PDd.

Более короткие курсы более высоких суточных доз примахина могут улучшить приверженность и, следовательно, эффективность без ущерба для эффективности. Примахин также обладает относительно слабой, но клинически значимой активностью на бесполой стадии против P. vivax, поэтому более высокие суточные дозы могут существенно увеличить активность хлорохина на стадии крови при низких уровнях резистентности. В Таиланде под непосредственным наблюдением примахин (1 мг/кг/день), вводимый в течение 7 дней, хорошо переносился и снижал частоту рецидивов на 28-й день до 4%. Это обнадеживает, но не является окончательным, поскольку многие рецидивы возникают через один месяц. Необходимо более длительное наблюдение, чтобы определить, был ли рецидив предотвращен или отсрочен. Если эффективность, переносимость и безопасность краткосрочных схем с высокими дозами примахина могут быть гарантированы в различных эндемичных условиях наряду с надежной диагностикой G6PDd по месту оказания медицинской помощи, то эта новая схема с примахином станет большим достижением в борьбе с малярией. лечение, повышающее приверженность и, следовательно, эффективность противорецидивной терапии.

Радикальное лечение P. vivax у пациентов с известным G6PDd является сложной задачей. Текущие руководства ВОЗ рекомендуют еженедельную дозу 0,75 мг/кг в течение 8 недель, что смягчает вызванный примахином гемолиз, сохраняя при этом эффективность. Еженедельный график дозирования был получен в результате исследований, проведенных в США у небольшого числа здоровых взрослых с умеренно чувствительным к примахину африканским вариантом A-G6PDd. Поскольку уязвимость хозяина к гемолизу различается между более чем 100 различными вариантами G6PDd, имеющихся данных недостаточно, чтобы гарантировать универсальную безопасность дозы 0,75 мг/кг либо в виде однократной дозы, как рекомендуется для снижения передачи малярии falciparum, либо еженедельно. доза для радикального лечения малярии vivax.

Из-за большой продолжительности стандартных схем лечения примахином курсы трудно контролировать, они плохо соблюдаются и неэффективны. Это предлагаемое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование предоставит доказательства в различных эндемичных условиях безопасности и эффективности короткого курса примахина в высоких дозах у нормальных пациентов с Г6ФД. В параллельном исследовании с одной группой исследователи также соберут данные о безопасности еженедельного применения примахина у пациентов с G6PDd. Это исследование направлено на сбор данных, которые напрямую повлияют на глобальную политику общественного здравоохранения в отношении радикального лечения P. vivax. Лучшее понимание рисков и преимуществ примахина имеет решающее значение для убеждения политиков и клиницистов в важности радикального лечения малярии vivax, которое уменьшит резервуар паразитов и уменьшит передачу.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Частота симптоматической рецидивирующей малярии P. vivax составила 0,18 (95% ДИ, 0,15–0,21) эпизодов PPY после PQ7, 0,16 (95% ДИ, 0,13–0,18) PPY после PQ14 и 0,96 (95% ДИ, 0,83–1,08) PPY в рычаге управления

Частота как симптоматической, так и бессимптомной рецидивирующей малярии vivax через 1 год составила 0,23 (95% ДИ, 0,19–0,27) эпизода PPY после PQ7 и 0,19 (95% ДИ: 0,16–0,23) эпизода PPY после PQ14 (p = 0,208).

При анализе времени до первого события кумулятивный риск симптоматического P. vivax через 1 год составил 14,28% (95% ДИ, 11,75–17,29) после PQ7 и 12,72% (95% ДИ, 10,19–15,82) после PQ14 (p = 0,197), оба значительно ниже, чем 48,73% (95% ДИ, от 43,40 до 54,36) в контрольной группе (ОР = 0,18). [95% ДИ, от 0,13 до 0,26; p<0,001] и HR=0,14 [95% ДИ, от 0,09 до 0,22; р<0,001] соответственно)

Было 27 СНЯ: 18 (1,9%) в группе PQ7, 5 (0,5%) в группе PQ14 и 4 (0,9%) в контрольной группе. Десять из этих SAE произошли в течение 42 дней и считались связанными с исследуемым препаратом: 1,0% (9/935, PQ7), 0,1% (1/937, PQ14) (p=0,001) и ни одного (0/464) в контрольной группе. .