IMPROV（改善间日疟疾的根治方法）

间日疟原虫疟疾是发病的主要原因，现在被认为是流行地区死亡率的重要因素。 与恶性疟疾不同，间日疟原虫感染形成休眠肝阶段（休眠体），在初次发作后长达约 2 年的数周至数月内导致感染复发。 东南亚的复发率通常超过 50%，往往使复发成为间日疟疾的主要原因。 反复复发对间日疟流行地区儿童的健康和发育尤其有害。 间日疟疾的一线治疗是氯喹（提供血液杀裂殖体活性）和伯氨喹（提供肝脏催眠活性）的组合。 然而，在许多间日疟疾流行地区，氯喹耐药性正在增加，坚持 14 天伯氨喹方案的人非常少。 这是对当前疟疾控制和消除计划的主要威胁。 伯氨喹是一种 8 氨基喹啉，是目前唯一具有抗休眠体活性的许可药物。 伯氨喹在全球部署的一个重要限制是它可能导致 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症 (G6PDd) 患者溶血，这通常发生在流行区 2-15%（最高 40%）的患者身上。 酶活性低于正常值 10% 的个体有发生危及生命的溶血风险，而变异较轻的个体的影响可以忽略不计。 在实践中，由于缺乏适用于 G6PDd 的可靠诊断方法、对药物毒性的担忧以及对间日疟原虫感染的良性误解，导致医疗保健提供者很少开出伯氨喹处方，即使在政策中推荐也是如此。

伯氨喹疗效的主要决定因素是伯氨喹的总给药剂量，而不是给药方案。 先前的试验表明，标准的低剂量伯氨喹（总共 3.5 mg/kg）无法预防许多不同流行地区的复发。 出于这个原因，2010 年 WHO 抗疟指南现在推荐 7 mg/kg 的高剂量方案（相当于成人每天 30 mg 的剂量），尽管许多国家仍然推荐较低的剂量，以免对未经筛查的 G6PDd 患者造成更严重的伤害。

伯氨喹每日较高剂量的较短疗程有可能提高依从性，从而在不影响疗效的情况下提高疗效。 伯氨喹还具有相对较弱但临床相关的抗间日疟原虫的无性阶段活性，因此较大的日剂量可能会在低阻力水平下显着增强氯喹的血液阶段活性。 在泰国，直接观察到伯氨喹（1mg/kg/天）给药超过 7 天耐受性良好，第 28 天的复发率降低至 4%。 这是令人鼓舞的，但不是确定的，因为许多人在一个月后出现复发。 需要更长时间的随访来区分是否预防或推迟了复发。 如果短疗程、高剂量伯氨喹方案的疗效、耐受性和安全性能够在流行环境范围内得到保证，以及可靠的即时 G6PDd 诊断，那么这种新的伯氨喹方案将是疟疾治疗的重大进步治疗提高依从性，从而提高抗复发治疗的有效性。

已知 G6PDd 患者的间日疟原虫根治具有挑战性。 目前的 WHO 指南建议每周剂量为 0.75 mg/kg，持续 8 周，这可以减轻伯氨喹引起的溶血，同时保持疗效。 每周给药方案源自在美国对少数患有轻度伯氨喹敏感的非洲 A-G6PDd 变体的健康成年人进行的研究。 由于宿主对溶血的脆弱性在 100 多种不同的 G6PDd 变体之间有所不同，现有证据不足以确保 0.75mg/kg 剂量的普遍安全性，无论是作为单剂量，如所提倡的减少恶性疟疾的传播，还是每周一次用于根治间日疟疾的剂量。

由于标准伯氨喹治疗方案的持续时间长，课程难以监督，依从性差且缺乏有效性。 这项拟议的多中心随机临床试验将为各种地方病环境提供证据，证明高剂量短疗程伯氨喹在 G6PD 正常患者中的安全性和有效性。 在一项平行的单臂研究中，研究人员还将收集 G6PDd 患者每周使用伯氨喹的安全数据。 本研究旨在生成证据，直接为全球公共卫生政策提供信息，以根治间日疟原虫。 更好地了解伯氨喹的风险和益处对于说服政策制定者和临床医生了解根治间日疟疾的重要性将减少寄生虫库并减少传播至关重要。

结果：

有症状的复发性间日疟原虫疟疾的发病率为 PQ7 后 0.18（95% CI，0.15 至 0.21）次 PPY、PQ14 后 0.16（95% CI，0.13 至 0.18）次 PPY 和 0.96（95% CI，0.83 至 1.08）控制臂中的 PPY

有症状和无症状的复发性间日疟疾在 1 年时的发病率为 PQ7 后 0.23（95%CI，0.19 至 0.27）次 PPY 和 PQ14 后 0.19（95%CI：0.16 至 0.23）次 PPY（p=0.208）

在首次事件分析的时间中，PQ7 后 1 年时有症状间日疟的累积风险为 14.28%（95%CI，11.75 至 17.29），PQ14 后为 12.72%（95%CI，10.19 至 15.82）（p= 0.197)，均显着低于对照组 (HR=0.18) 的 48.73%（95%CI，43.40 至 54.36） [95%CI，0.13 至 0.26； p<0.001] 和 HR=0.14 [95%CI，0.09 至 0.22； p<0.001]，分别）

有 27 个 SAE：PQ7 臂中有 18 个（1.9%），PQ14 臂中有 5 个（0.5%），对照组中有 4 个（0.9%）。 这些 SAE 中有 10 例发生在 42 天内，并被认为与研究药物相关：1.0% (9/935, PQ7)、0.1% (1/937, PQ14) (p=0.001) 并且在对照组中没有 (0/464) .