IMPROV (Förbättra den radikala boten mot Vivax-malaria)

Plasmodium vivax malaria är en viktig orsak till sjuklighet och nu erkänd som en viktig bidragande orsak till dödlighet i endemiska områden. Till skillnad från P. falciparum malaria bildar P. vivax-infektioner vilande leverstadier (hypnozoiter) som orsakar återfall av infektionen veckor till månader efter den första attacken i upp till cirka 2 år. Återfallsfrekvensen i Sydostasien överstiger vanligtvis 50 %, vilket ofta gör återfall till den främsta orsaken till vivaxsjukan. Upprepade återfall är särskilt skadligt för hälsan och utvecklingen för barn i vivax endemiska områden. Den första linjens behandling av vivax-malaria är en kombination av klorokin (som ger schizontocid aktivitet i blodet) och primakin (som ger leverhypnozoitocid aktivitet). Men klorokinresistens ökar i många vivax endemiska områden och följsamheten till 14 dagars primakinkurer är mycket dålig. Detta är ett stort hot mot nuvarande initiativ för kontroll och eliminering av malaria. Primaquine, en 8 aminokinolin, är för närvarande det enda licensierade läkemedlet med aktivitet mot hypnozoiter. En viktig begränsning för den globala användningen av primakin är dess potential att orsaka hemolys hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist (G6PDd), som vanligtvis förekommer hos 2-15 % (och upp till 40 %) av patienterna i endemiska zoner. Individer som har mindre än 10 % av normal enzymaktivitet löper risk för livshotande hemolys medan de med mildare varianter kan ha försumbara effekter. I praktiken leder bristen på tillgänglig robust diagnostik för G6PDd, oro över läkemedelstoxicitet och den felaktigt uppfattade godartade naturen hos P. vivax-infektion till att vårdgivare sällan förskriver primakin även när det rekommenderas i policyn.

Den huvudsakliga bestämningsfaktorn för primakins effekt är den totala dosen av primakin som administreras, snarare än doseringsschemat. Tidigare försök har visat att den standardiserade lågdosregimen av primakin (3,5 mg/kg totalt) misslyckas med att förhindra återfall på många olika endemiska platser. Av denna anledning rekommenderar WHO:s antimalariariktlinjer från 2010 nu en hög dosregim på 7 mg/kg (motsvarande en vuxendos på 30 mg per dag), även om många länder fortfarande rekommenderar lägre doser av rädsla för att orsaka allvarligare skada på icke-screenade G6PDd-patienter.

Kortare kurer med högre dagliga doser av primakin har potential att förbättra vidhäftningen och därmed effektiviteten utan att kompromissa med effekten. Primaquine har också relativt svag men kliniskt relevant aktivitet i asexuell skede mot P. vivax, så större dagliga doser kan avsevärt öka klorokins aktivitet i blodstadiet vid låga nivåer av resistens. I Thailand tolererades direkt observerat primakin (1 mg/kg/dag) administrerat under 7 dagar väl och minskade skov dag 28 till 4%. Detta är uppmuntrande men inte definitivt eftersom många återfall uppstår efter en månad. Längre uppföljning behövs för att urskilja om återfall förhindrades eller skjuts upp. Om effektiviteten, tolerabiliteten och säkerheten för korta, högdos-primakin-kurer kan säkerställas i alla endemiska miljöer, tillsammans med tillförlitlig G6PDd-diagnostik, då skulle denna nya primakin-kur vara ett stort framsteg mot malaria behandling som förbättrar följsamheten till och därmed effektiviteten av anti-relapsterapi.

Det radikala botemedlet av P. vivax hos patienter med känd G6PDd är utmanande. Nuvarande WHO-riktlinjer rekommenderar en veckodos på 0,75 mg/kg i 8 veckor, vilket mildrar primakininducerad hemolys med bibehållen effekt. Veckodoseringsschemat härleddes från studier i USA på ett litet antal friska vuxna med den mildt primakinkänsliga afrikanska A-G6PDd-varianten. Eftersom värdens sårbarhet för hemolys varierar mellan de över 100 olika G6PDd-varianterna, är det tillgängliga beviset otillräckligt för att garantera den universella säkerheten för en dos på 0,75 mg/kg, antingen som en engångsdos, som förespråkas för att minska överföringen av falciparum malaria, eller en veckovis dos för radikalt botemedel mot vivaxmalaria.

På grund av den långa varaktigheten av vanliga primakinbehandlingsregimer är kurser svåra att övervaka, följs dåligt och saknar effektivitet. Denna föreslagna multicenter randomiserade kliniska prövning kommer att ge bevis över en mängd olika endemiska miljöer om säkerheten och effekten av högdos-kortkur primakin hos G6PD normala patienter. I en parallell enarmsstudie kommer utredarna också att samla säkerhetsdata om användningen av primakin varje vecka hos patienter med G6PDd. Denna studie syftar till att generera bevis som direkt kommer att informera global folkhälsopolitik för det radikala botemedlet av P. vivax. En bättre förståelse för riskerna och fördelarna med primakin är avgörande för att övertyga beslutsfattare och läkare om vikten av det radikala botemedlet mot vivax-malaria som kommer att minska parasitreservoaren och minska överföringen.

RESULTAT:

Incidensen av symtomatisk återkommande P. vivax-malaria var 0,18 (95 % KI, 0,15 till 0,21) episoder PPY efter PQ7, 0,16 (95 % CI, 0,13 till 0,18) PPY efter PQ14 och 0,96 (95 % CI) 8, 8, 8 PPY i kontrollarmen

Incidensen av både symtomatisk och asymtomatisk återkommande vivaxmalaria efter 1 år var 0,23 (95 %CI, 0,19 till 0,27) episoder PPY efter PQ7 och 0,19 (95 % KI: 0,16 till 0,23) episoder PPY efter PQ14 (p=0200).

I analysen av tiden till första händelsen var den kumulativa risken för symtomatisk P. vivax vid 1 år 14,28 % (95 %CI, 11,75 till 17,29) efter PQ7 och 12,72 % (95 %CI, 10,19 till 15,82) efter PQ14 (p= 0,197), båda signifikant lägre än 48,73% (95%CI, 43,40 till 54,36) i kontrollarmen (HR=0,18 [95% Cl, 0,13 till 0,26; p<0,001] och HR=0,14 [95%CI, 0,09 till 0,22; p<0,001] respektive)

Det fanns 27 SAE: 18 (1,9%) i PQ7-armen, 5 (0,5%) i PQ14-armen och 4 (0,9%) i kontrollarmen. Tio av dessa SAE inträffade inom 42 dagar och ansågs studieläkemedelsrelaterade: 1,0 % (9/935, PQ7), 0,1 % (1/937, PQ14) (p=0,001) och ingen (0/464) i kontrollarmen .