再発または難治性脳腫瘍を有する若年患者の治療におけるイメテルスタットナトリウム
再発性高悪性度神経膠腫、上衣腫およびびまん性内因性橋神経膠腫の小児における Imetelstat (GRN163L) の分子生物学および第 II 相研究
調査の概要
詳細な説明
主な目的:
* 分子生物学：
I.再発性または難治性のHGGまたは上衣腫の子供の腫瘍および末梢血単核細胞（PBMNC）におけるテロメアリピート増幅プロトコル（TRAP）によるテロメラーゼ活性を阻害するimetelstat（GRN163L）の能力をテストする。
Ⅱ． 再発または難治性の HGG または上衣腫の小児の血漿、脳脊髄液 (CSF)、および腫瘍組織における imetelstat の薬物動態を特徴付ける。
* フェーズ II:
I.推奨される第II相小児科での21日間のコースの1日目と8日目に静脈内投与されたimetelstatに対する持続的な客観的奏効率（完全奏効（CR）と部分奏効（PR）、少なくとも6週間持続）を推定する再発性または難治性のHGG、上衣腫、またはDIPGの小児では、用量285mg/m2。 客観的応答率の独立した推定は、3 つの層のそれぞれについて行われ、そのうちの 2 つは組織学的に定義されています。
副次的な目的:
* フェーズ II のみ:
I. 定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応 (qRT-PCR) による hTERT mRNA および TERC RNA レベルの検出によるテロメラーゼ発現の証拠と、アーカイブ腫瘍組織 (HGG および上衣層の場合) における TRAP によるテロメラーゼ活性の検出によるテロメラーゼ発現の証拠を評価し、関連性を調査すること客観的反応と無増悪生存期間（PFS）を伴うテロメラーゼ陽性の。
Ⅱ． imetelstat で治療された再発性または難治性の HGG、上衣腫、または DIPG の小児の層特異的 PFS 分布を推定すること。
* 分子生物学およびフェーズ II:
I. 再発性または難治性の HGG、上衣腫または DIPG の小児におけるimetelstat の血漿および CSF 薬物動態を特徴付ける。
Ⅱ． qRT-PCR による hTERT mRNA および TERC RNA レベルの検出によるテロメラーゼ発現の証拠、TRAP によるテロメラーゼ活性、および imetelstat による処理前の PBMNC におけるテロメア末端制限フラグメント (TRF) 分析によるテロメア長の検出によるテロメラーゼ発現の証拠の評価、およびテロメラーゼの証拠の評価TRAP による阻害と TRF 分析によるテロメア短縮を、imetelstat による治療で連続的に。
III. 小児 HGG におけるテロメアの代替延長 (ALT) メカニズムの発生率、または 4 つの異なるアッセイで測定された上衣腫を比較するには、1) 免疫蛍光 (IF) アッセイによる ATRX/DAXX 核局在化。 2) 蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) によるテロメア特異的シグナル。 3) サザンブロットによるテロメア末端制限フラグメント (TRF) 分析。および 4) C サークル アッセイによって、ALT 検出のためのこれらの方法の相関関係を評価します。
IV. 再発または難治性のHGG、またはimetelstatで治療された上衣腫の小児の客観的奏効率とALTの状態が関連しているかどうかを評価すること。
V. 反応の早期拡散指標を評価するために、imetelstat による治療前後の MRI 特性および再発性または難治性の HGG、上衣腫、および DIPG 腫瘍の拡散変化を説明すること。
Ⅵ． 再発または難治性のHGG、または上衣腫の小児における腫瘍のテロメア長を測定し、腫瘍の長さとimetelstat治療に対する腫瘍反応との関連性を評価すること。
VII. hTERT プロモーター変異とメチル化、H3F3A、ATRX、および DAXX 変異を評価し、標的遺伝子、エクソーム、RNA シーケンス、および標的ゲノム領域のメチル化アレイを使用して、再発性脳腫瘍の小児におけるこれらの修飾の影響を調べます。
概要：
分子生物学段階: 患者は手術前にimetelstatの1回の注入を受けます。 手術は、imetelstat の注入後 12 ～ 24 時間で行われます。 患者は、手術後 14 ～ 21 日から第 II 相患者と同じスケジュールで治療を受け続けます。
第 II 相: 患者は、1 日目と 8 日目に 2 時間にわたってイメテルスタット ナトリウム IV を投与されます。治療は、疾患の進行や許容できない毒性がない場合、最大 2 年間、21 日ごとに繰り返されます。
研究治療の完了後、患者は 30 日間追跡されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90027-0700
- Childrens Hospital Los Angeles
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Palo Alto、California、アメリカ、94304
- Lucile Packard Children's Hospital at Stanford University Medical Center
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、アメリカ、20010-2970
- Children's National Medical Center
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60614
- Lurie Children's Hospital- Chicago
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- NCI - Pediatric Oncology Branch
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New York
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New York、New York、アメリカ、10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Durham、North Carolina、アメリカ、27710
- Duke Comprehensive Cancer Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15213
- Children's Hospital of Pittsburgh
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、アメリカ、38105-2794
- Saint Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030-2399
- Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
分子生物学研究
- 腫瘍：組織学的に確認された上衣腫またはHGG（退形成性星細胞腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、退形成性オリゴデンドログリオーマなど）のDxで、再発性または従来の治療法に難治性。
- 被験者は、外科的切除の臨床適応があり、腫瘍切除の前にimetelstatを受けやすい必要があります。 緊急手術が必要な被験者は、分子生物学研究の対象外です。
- 被験者は、TRAPアッセイによる腫瘍テロメラーゼ活性の評価のために、診断時または以前の再発時からの新鮮な急速冷凍腫瘍サンプル（50 mgの組織をターゲット; 20 mg程度で十分）を提供する必要があります。
第Ⅱ相試験
- 腫瘍: 被験者は、再発性または難治性の疾患を有し、最初の症状または再発時に組織学的 Dx を有する必要があります。 組織学的検証の要件は、DIPG (D 層) の被験者には適用されません。 次の診断は適格であり、別の階層 (B-D) で治療されます。 (C) 再発性または難治性上衣腫; (D) 再発性または難治性の DIPG (画像の特徴による診断は許容可能; 組織学的確認は不要)
- 最初の Dx または再発のいずれかからのスライドは、Strata B-C の中央病理学レビューに利用できる必要があります。 組織スライドは、セクション 10.1 に従って送付する必要があります。 組織スライドが利用できない場合は、研究登録前に研究委員長に通知する必要があります。
- すべての被験者は、この研究に適格であるために、少なくとも2つの平面で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義される、脳および/または脊椎に二次元的に測定可能な疾患を持っている必要があります。 分子生物学試験に登録され、外科的切除後に測定可能な疾患があり、第II相研究の他のすべての適格基準を満たす被験者は、第II相研究の発生にカウントされます。
分子生物学とフェーズ II 研究の両方に
- -神経学的欠損のある被験者は、登録前に最低1週間安定している欠損を持っている必要があります。 -ベースラインの詳細な神経学的検査では、研究への登録時の被験者の神経学的状態を明確に記録する必要があります
- 16歳以上でカルノフスキー>= 50%; Lansky >= 50% 16 歳未満の子供で、研究登録から 14 日以内および治験薬投与開始から 7 日以内に記録されたもの
- ヘモグロビン >= 8 g/dL (輸血を受ける可能性があります)
- 絶対好中球数 > 1,000/ul
- -血小板数> = 100,000 / ul（輸血に依存せず、登録前の4週間の血小板輸血なしと定義）
- 血清ビリルビン < 2.0 mg/dL (ギルバート症候群の患者、血清ビリルビン < 3.0 x 正常上限 [ULN])
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) =< 3 x 制度上の ULN
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <3 x 制度上のULN
- -アルカリホスファターゼ < 2.5 x 制度上の ULN
- アルブミン >= 2 g/dL
- -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）<1.2 x ULNとして定義される適切な凝固
- -クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体糸球体濾過率（GFR）> = 70 ml /分/ 1.73 m^2 または年齢/性別に基づく血清クレアチニンは次のとおりです。
- 1歳から2歳未満：最大血清クレアチニン（mg/mL）男性で0.6、女性で0.6
- 2 歳から 6 歳未満：最大血清クレアチニン（mg/mL）男性で 0.8、女性で 0.8
- 6 歳から 10 歳未満：最大血清クレアチニン (mg/mL) 男性で 1、女性で 1
- 10 歳から 13 歳未満：最大血清クレアチニン (mg/mL) 男性で 1.2、女性で 1.2
- 13 歳から 16 歳未満：最大血清クレアチニン (mg/mL) 男性で 1.5、女性で 1.4
- 年齢 >= 16 歳: 最大血清クレアチニン (mg/mL) 男性で 1.7、女性で 1.4
閾値クレアチニン値は、GFR を推定するための Schwartz 式から導き出されました (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) Centers for Disease and Control (CDC) によって公開された子供の身長と身長のデータを利用
- 全身性抗凝固薬を使用している被験者は、この研究から除外されます
- 出産の可能性のある女性被験者は、妊娠中または授乳中であってはなりません。出産の可能性のある女性被験者は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 （妊娠検査は、治療開始前の48時間以内に再度行う必要があります）
- -出産または父親になる可能性のある被験者は、この研究で治療を受けている間、禁欲を含む医学的に許容される形の避妊を使用する意思がある必要があります
- 被験者は、この研究に参加する前に、以前のすべての治療の急性毒性から回復している必要があります。以前の治療に起因するこれらの急性ベースラインの有害事象について、回復は毒性グレード =< 2 として定義され、包含および除外基準で別段の指定がない限り、有害事象の共通用語基準 (CTCAE) v.4.0 を使用します。
- -被験者は、研究登録の少なくとも3週間前、またはニトロソ尿素の場合は少なくとも6週間前に、既知の骨髄抑制性抗がん化学療法の最後の投与を受けている必要があります
- 被験者は、研究登録の7日以上前に、治験薬または生物学的薬剤の最後の投与を受けている必要があります。被験者が治験薬または生物学的薬剤を投与され、グレード 2 以上の骨髄抑制を経験した場合、登録前に少なくとも 3 週間経過している必要があります。 -治験薬または生物学的薬剤の半減期が長い場合（> = 7日）、登録前に少なくとも3週間経過している必要があります
- 被験者は、登録前のモノクローナル抗体の最後の投与から少なくとも3つの半減期を完了している必要があります。注: 一般的に使用されるモノクローナル抗体の半減期のリストは、小児脳腫瘍コンソーシアム (PBTC) の Web サイトの Generic Forms and Templates で入手できます。
- 被験者は最後の放射線量 (XRT) を受けている必要があります。
- 局所緩和XRT（少量）の研究登録の2週間前
- 頭蓋脊髄XRTの研究登録の3か月前
-他の実質的な骨髄照射のための研究登録の6週間（wks）前
- -被験者は、登録前の自家骨髄/幹細胞移植から3か月以上である必要があります
- -デキサメタゾンなどのコルチコステロイドを投与されている被験者は、登録前に少なくとも1週間は安定または減少している必要があります
- 造血剤（フィルグラスチム、サルグラモスチム、エリスロポエチン）による治療終了から7日以上、持続型製剤では14日以上
- -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
除外基準:
- 被験者は他の治験薬を受けていてはなりません
- -フォローアップ訪問に戻ることができない、または治療に対する毒性を評価するために必要なフォローアップ研究を取得できない被験者
- -imetelstatと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の履歴
- -既知の凝固障害または出血素因
- -研究登録前の14日以内に取得されたベースラインMRIでCNS出血の画像証拠がある被験者は適格ではありません。注: 出血と一致する小さな点状領域の存在は、被験者を参加から除外しません。
- 全身抗凝固薬の使用
- -進行中または活動性の重篤な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、肝硬変、または精神疾患/研究要件への準拠を制限する社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：治療（イメテルスタットナトリウム）
分子生物学段階: 患者は手術前にimetelstatの1回の注入を受けます。 手術は、imetelstat の注入後 12 ～ 24 時間で行われます。 患者は、手術後 14 ～ 21 日から第 II 相患者と同じスケジュールで治療を受け続けます。 第 II 相: 患者は、1 日目と 8 日目に 2 時間にわたってイメテルスタット ナトリウム IV を投与されます。治療は、疾患の進行や許容できない毒性がない場合、最大 2 年間、21 日ごとに繰り返されます。 |
与えられた IV
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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少なくとも 50% の減少を示すテロメラーゼ陽性の保存腫瘍患者の数
時間枠：30日まで
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このアウトカム指標は、分子生物学研究専用です。
この評価は、テロメラーゼ活性が少なくとも 50% 低下した症例を特定するために行われました。
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30日まで
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フェーズ II: 層別客観的奏効 (CR+PR) 率
時間枠：6ヵ月
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固形腫瘍における反応評価基準（RECIST v1.0）による標的病変のMRIによる評価：完全反応（CR）、すべての標的病変の消失。部分奏効 (PR)、標的病変の最長直径の合計が 50% 以上減少;全体的な反応 (OR) = CR + PR が少なくとも 6 週間持続。 各階層ごとに、正確な信頼区間の推定値が、客観的応答の真の未知の率に対して個別に提供されます。 累積発生率関数による推定。 |
6ヵ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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テロメラーゼ阻害のある参加者の数
時間枠：30日まで
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このアウトカム指標は、分子生物学研究部門にのみ適用されます。
テロメラーゼ阻害はPBMCで評価され、「阻害あり」対「阻害なし」として要約されました
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30日まで
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層特異的無増悪生存期間 (PFS) (フェーズ II)
時間枠：最初の治療の日から、病気の進行、二次悪性腫瘍、または失敗した被験者の死亡の最も早い日まで、最大2年間。および失敗のリスクが残っている被験者の最後の連絡日まで、最大3年間評価
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Imetelstatの少なくとも1回の投与を受けたすべての適格な被験者の生存およびPFSの分布のKaplan-Meier推定値は、個別に提供されます。
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最初の治療の日から、病気の進行、二次悪性腫瘍、または失敗した被験者の死亡の最も早い日まで、最大2年間。および失敗のリスクが残っている被験者の最後の連絡日まで、最大3年間評価
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QRT-PCR による hTERT mRNA および TERC RNA レベルの検出によるテロメラーゼ発現データを持つ患者の数、および保存腫瘍組織における TRAP によるテロメラーゼ活性、および客観的応答および PFS とテロメラーゼ陽性の関連性を調査するため
時間枠：30日まで。この目的のために評価できる患者数が少ないため、PFS での分析が不可能なため、標的マーカーを持つ患者数のみを提供できます。
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この二次的な目的は、HGG および上衣腫の患者を登録する Stratum-B および C のみを対象としています。
qRT-PCRによるhTERT mRNAおよびTERC RNAレベルの検出によるテロメラーゼ発現の証拠と、アーカイブ腫瘍組織におけるTRAPによるテロメラーゼ活性について説明します。研究が早期に終了し、客観的な反応がなかったため、テロメラーゼ陽性と客観的な反応および PFS との関連付けは実施できません。
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30日まで。この目的のために評価できる患者数が少ないため、PFS での分析が不可能なため、標的マーカーを持つ患者数のみを提供できます。
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イメテルスタットによる治療前後の腫瘍の定量的 MRI パラメータ (分子生物学および第 II 相研究)
時間枠：30日まで
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このアウトカム指標は、分子生物学と第 II 相研究の両方を対象としていました。
調査が早期に終了したため、この目的の結果を提示することはできません。
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30日まで
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Maryam Fouladi、Pediatric Brain Tumor Consortium
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PBTC-036
- U01CA081457 (米国 NIH グラント/契約)
- NCI-2013-00482 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
個々の参加者データ (IPD) の計画
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IPD プランの説明
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。