재발성 또는 불응성 뇌종양이 있는 젊은 환자를 치료하는 이메텔스타트 나트륨
재발성 고등급 신경아교종, 상의세포종 및 미만성 내재 교교 신경아교종을 가진 소아에서 Imetelstat(GRN163L)의 분자 생물학 및 제2상 연구
연구 개요
상태
개입 / 치료
상세 설명
기본 목표:
* 분자 생물학:
I. 재발성 또는 불응성 HGG 또는 상의세포종이 있는 소아의 종양 및 말초 혈액 단핵 세포(PBMNC)에서 텔로미어 반복 증폭 프로토콜(TRAP)에 의해 텔로머라제 활성을 억제하는 이메텔스타트(GRN163L)의 능력을 시험하기 위함.
II. 재발성 또는 불응성 HGG 또는 뇌실막종을 가진 소아의 혈장, 뇌척수액(CSF) 및 종양 조직에서 이메텔스타트의 약동학을 특성화합니다.
* 2단계:
I. 권장된 제2상 소아과에서 21일 과정의 1일 및 8일에 정맥 내로 투여된 이메텔스타트에 대한 지속적인 객관적 반응률(완전 반응(CR) + 부분 반응(PR), 최소 6주 동안 지속)을 추정하기 위해 재발성 또는 불응성 HGG, 뇌실막종 또는 DIPG가 있는 소아에서 용량, 285mg/m2. 3개의 계층 각각에 대해 객관적 반응률의 독립적인 추정이 이루어지며, 그 중 2개는 조직학적으로 정의됩니다.
2차 목표:
* 2상에만 해당:
I. 정량적 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(qRT-PCR)에 의한 hTERT mRNA 및 TERC RNA 수준의 검출에 의한 텔로머라제 발현의 증거 및 보관 종양 조직(HGG 및 상의세포종 층의 경우)에서 TRAP에 의한 텔로머라제 활성의 증거를 평가하고 연관성을 탐색하기 위함 객관적인 반응 및 무진행 생존(PFS)을 통한 텔로머라제 양성.
II. imetelstat로 치료받은 재발성 또는 불응성 HGG, 뇌실막종 또는 DIPG가 있는 소아의 지층별 PFS 분포를 추정합니다.
* 분자생물학 및 제2상:
I. 재발성 또는 불응성 HGG, 뇌실막종 또는 DIPG가 있는 소아에서 이메텔스타트의 혈장 및 CSF 약동학을 특성화합니다.
II. qRT-PCR에 의한 hTERT mRNA 및 TERC RNA 수준의 검출에 의한 텔로머라아제 발현의 증거를 평가하기 위해, TRAP에 의한 텔로머라아제 활성 및 imetelstat로 치료하기 전 PBMNCs에서 텔로미어 말단 제한 단편(TRF) 분석에 의한 텔로미어 길이 및 텔로머라아제의 증거를 평가하기 위해 TRAP에 의한 억제 및 TRF 분석에 의한 텔로미어 단축은 imetelstat 치료에 연속적으로 나타납니다.
III. 4가지 다른 분석으로 결정된 소아 HGG 또는 뇌실막종에서 텔로미어의 대체 연장(ALT) 메커니즘의 발생률을 비교하기 위해 1) 면역형광(IF) 분석에 의한 ATRX/DAXX 핵 국소화; 2) FISH(Fluorescence in situ hybridization)에 의한 텔로미어 특이적 신호; 3) 서던 블롯에 의한 텔로미어 말단 제한 단편(TRF) 분석; 및 4) C 서클 검정에 의해 그리고 ALT 검출을 위한 이들 방법의 상관관계를 평가하기 위해.
IV. ALT 상태가 재발성 또는 불응성 HGG 또는 imetelstat로 치료한 뇌실막종을 가진 소아에 대한 객관적 반응률과 관련이 있는지 평가합니다.
V. 반응의 초기 확산 지표를 평가하기 위해 imetelstat로 치료하기 전과 후에 재발성 또는 불응성 HGG, 상의세포종 및 DIPG 종양의 MRI 특성 및 확산 변화를 설명합니다.
VI. 재발성 또는 불응성 HGG 또는 뇌실막종을 가진 소아에서 종양의 텔로미어 길이를 측정하고 종양 길이와 imetelstat 치료에 대한 종양 반응의 연관성을 평가합니다.
VII. hTERT 프로모터 돌연변이 및 메틸화, H3F3A, ATRX 및 DAXX 돌연변이를 평가하고 표적 유전자, 엑솜, RNA 시퀀싱 및 표적 게놈 영역의 메틸화 어레이를 사용하여 재발성 뇌종양이 있는 어린이에서 이러한 변형의 영향을 조사합니다.
개요:
분자 생물학 단계: 환자는 수술 전에 imetelstat를 한 번 주입받습니다. 수술은 imetelstat 주입 후 12-24시간 후에 시행됩니다. 환자는 수술 후 14-21일부터 시작하여 2상 환자와 동일한 일정으로 치료를 계속 받게 됩니다.
2상: 환자는 1일과 8일에 2시간에 걸쳐 이메텔스타트 나트륨 IV를 투여받습니다. 치료는 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없는 상태에서 최대 2년 동안 21일마다 반복됩니다.
연구 치료 완료 후 환자는 30일 동안 추적 관찰됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90027-0700
- Childrens Hospital Los Angeles
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Palo Alto, California, 미국, 94304
- Lucile Packard Children's Hospital at Stanford University Medical Center
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, 미국, 20010-2970
- Children's National Medical Center
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60614
- Lurie Children's Hospital- Chicago
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Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- NCI - Pediatric Oncology Branch
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New York
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New York, New York, 미국, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Durham, North Carolina, 미국, 27710
- Duke Comprehensive Cancer Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, 미국, 45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, 미국, 15213
- Children's Hospital of Pittsburgh
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, 미국, 38105-2794
- Saint Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Houston, Texas, 미국, 77030-2399
- Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
분자생물학 연구
- 종양: 조직학적으로 확인된 상의세포종 또는 HGG(예: 역형성 성상세포종, 교모세포종, 신경아교육종 또는 역형성 핍지교종)의 Dx가 재발하거나 기존 요법에 불응합니다.
- 피험자는 외과적 절제에 대한 임상 적응증이 있어야 하며 종양 절제 전에 이메텔스타트를 받을 수 있어야 합니다. 응급 수술이 필요한 피험자는 분자 생물학 연구에 적합하지 않습니다.
- 피험자는 TRAP 분석에 의한 종양 텔로머라제 활성 평가를 위해 진단 시점 또는 이전 재발 시점부터 신선한 급속 냉동 종양 샘플(표적 조직 50mg, 최저 20mg이 적당함)을 제공해야 합니다.
2상 연구
- 종양: 피험자는 초기 증상 또는 재발 시점에서 조직학적 Dx가 있는 재발성 또는 불응성 질환이 있어야 합니다. 조직학적 확인에 대한 요구 사항은 DIPG(계층 D)가 있는 피험자에 대해 면제됩니다. 다음 진단이 적격이며 별도의 계층(B-D)에서 치료될 것입니다: (B) 재발성 또는 불응성 고급 신경아교종(예: 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포종, 신경아교육종, 역형성 핍지교종); (C) 재발성 또는 불응성 상의세포종; (D) 재발성 또는 불응성 DIPG(영상 특성에 의한 진단 허용 가능, 조직학적 확인 필요 없음)
- 초기 Dx 또는 재발의 슬라이드는 Strata B-C에 대한 중앙 병리학 검토에 사용할 수 있어야 합니다. 조직 슬라이드는 섹션 10.1에 따라 보내야 합니다. 조직 슬라이드를 사용할 수 없는 경우 연구 등록 전에 연구 의장에게 알려야 합니다.
- 모든 피험자는 이 연구에 적격하기 위해 적어도 2개의 면에서 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되는 뇌 및/또는 척추에 2차원적으로 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. Molecular Biology 시험에 등록되고 외과적 절제 후 측정 가능한 질병이 있고 II상 연구에 대한 다른 모든 적격성 기준을 충족하는 피험자는 II상 연구의 누적에 포함됩니다.
분자생물학 및 제2상 연구용
- 신경학적 결손이 있는 피험자는 등록 전 최소 1주 동안 안정적인 결손을 가져야 합니다. 베이스라인 상세 신경학적 검사는 연구에 등록할 당시 피험자의 신경학적 상태를 명확하게 문서화해야 합니다.
- Karnofsky >= 16세의 경우 50%; 연구 등록 후 14일 이내 및 연구 약물 투여 시작 후 7일 이내에 기록된 16세 미만 아동의 경우 Lansky >= 50%
- 헤모글로빈 >= 8g/dL(수혈을 받을 수 있음)
- 절대 호중구 수 > 1,000/ul
- 혈소판 수 >= 100,000/ul(등록 전 4주 동안 혈소판 수혈을 하지 않은 것으로 정의된 수혈 독립)
- 혈청 빌리루빈 < 2.0 mg/dL(길버트 증후군 환자, 혈청 빌리루빈 < 3.0 x 정상 상한치[ULN])
- Aspartate aminotransferase(AST)(혈청 glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT]) =< 3 x 기관 ULN
- 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제[SGPT]) = < 3 x 제도적 ULN
- 알칼리성 포스파타제 < 2.5 x 기관 ULN
- 알부민 >= 2g/dL
- 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) < 1.2 x ULN으로 정의되는 적절한 응고
- 크레아티닌 청소율 또는 방사성 동위원소 사구체 여과율(GFR) >= 70ml/min/1.73 m^2 또는 다음과 같은 연령/성별에 따른 혈청 크레아티닌:
- 1세 ~ 2세 미만: 남성의 경우 최대 혈청 크레아티닌(mg/mL) 0.6, 여성의 경우 0.6
- 2세 ~ 6세 미만: 남성의 경우 최대 혈청 크레아티닌(mg/mL) 0.8, 여성의 경우 0.8
- 6세 ~ 10세 미만: 최대 혈청 크레아티닌(mg/mL) 남성의 경우 1, 여성의 경우 1
- 10세 ~ 13세 미만: 남성의 경우 최대 혈청 크레아티닌(mg/mL) 1.2, 여성의 경우 1.2
- 13세~16세 미만: 남성의 경우 최대 혈청 크레아티닌(mg/mL) 1.5, 여성의 경우 1.4
- 연령 >= 16세: 남성의 경우 최대 혈청 크레아티닌(mg/mL) 1.7, 여성의 경우 1.4
역치 크레아티닌 값은 GFR 추정을 위한 Schwartz 공식에서 파생되었습니다(Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) 질병 통제 센터(CDC)에서 발표한 아동의 키 및 신장 데이터 활용
- 약물이 aPTT에서 경미하고 일시적인 변화를 일으킬 수 있으므로 전신 항응고제를 사용하는 피험자는 이 연구에서 제외됩니다.
- 가임 여성 피험자는 임신 중이거나 모유 수유 중이 아니어야 합니다. 가임기 여성 피험자는 혈청 또는 소변 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다. (치료 시작 전 48시간 이내에 임신 검사를 반복해야 함)
- 가임 또는 아이를 낳을 가능성이 있는 피험자는 이 연구에서 치료를 받는 동안 금욕을 포함하여 의학적으로 허용되는 형태의 산아제한을 기꺼이 사용해야 합니다.
- 피험자는 본 연구에 참여하기 전에 모든 이전 요법의 급성 독성에서 회복되어야 합니다. 이전 요법으로 인한 급성 기저 이상 반응의 경우, 포함 및 제외 기준에 달리 명시되지 않는 한 회복은 유해 사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) v.4.0을 사용하여 독성 등급 =< 2로 정의됩니다.
- 피험자는 연구 등록 최소 삼(3)주 전 또는 니트로소우레아인 경우 최소 육(6)주 전에 알려진 골수억제 항암 화학요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.
- 피험자는 연구 등록 7일 이전에 연구용 또는 생물학적 제제의 마지막 용량을 투여받아야 합니다. 피험자가 연구용 또는 생물학적 제제를 투여받았고 >= 2등급 골수억제를 경험한 경우, 등록 전에 최소 3주가 경과해야 합니다. 연구 또는 생물학적 제제의 반감기가 연장된 경우(>= 7일) 등록 전에 최소 3주가 경과해야 합니다.
- 피험자는 등록 전에 단클론 항체의 마지막 투여로부터 최소 3개의 반감기를 완료해야 합니다. 참고: 일반적으로 사용되는 단클론 항체의 반감기 목록은 PBTC(Pediatric Brain Tumor Consortium) 웹사이트의 Generic Forms and Templates에서 확인할 수 있습니다.
- 피험자는 마지막 방사선량(XRT)을 받아야 합니다.
- 국소 완화 XRT(소량) 연구 등록 2주 전
- 두개척수 XRT 연구 등록 3개월 전
기타 실질적인 골수 방사선 조사를 위한 연구 등록 전 6주(wks)
- 피험자는 등록 전 자가 골수/줄기세포 이식 후 3개월 이상이어야 합니다.
- 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드를 투여받는 피험자는 등록 전 최소 1주 동안 안정적이거나 용량을 줄여야 합니다.
- 조혈 성장제(필그라스팀, 사르그라모스팀, 에리트로포이에틴) 치료 완료 후 최소 7일, 지속형 제제의 경우 14일
- 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력
제외 기준:
- 피험자는 다른 조사 요원을 받지 않아야 합니다.
- 후속 방문을 위해 돌아올 수 없거나 요법에 대한 독성을 평가하는 데 필요한 후속 연구를 얻을 수 없는 피험자
- imetelstat와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
- 알려진 응고병증 또는 출혈 체질
- 연구 등록 전 14일 이내에 얻은 기준선 MRI에서 CNS 출혈의 영상 증거가 있는 피험자는 자격이 없습니다. 참고: 출혈과 일치하는 작은 점상 영역의 존재는 참여에서 피험자를 제외하지 않습니다.
- 전신 항응고제 사용
- 진행 중이거나 활성 중증 감염, 증후성 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 간경변 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 치료(imetelstat 나트륨)
분자 생물학 단계: 환자는 수술 전에 imetelstat를 한 번 주입받습니다. 수술은 imetelstat 주입 후 12-24시간 후에 시행됩니다. 환자는 수술 후 14-21일부터 시작하여 2상 환자와 동일한 일정으로 치료를 계속 받게 됩니다. 2상: 환자는 1일과 8일에 2시간에 걸쳐 이메텔스타트 나트륨 IV를 투여받습니다. 치료는 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없는 상태에서 최대 2년 동안 21일마다 반복됩니다. |
주어진 IV
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최소 50% 감소를 보이는 텔로머라제 양성 기록 종양 환자 수
기간: 최대 30일
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이 결과 측정은 분자 생물학 연구 전용입니다.
평가는 텔로머라제 활성이 50% 이상 감소한 사례를 식별하기 위해 수행되었습니다.
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최대 30일
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2단계: 계층별 객관적 반응(CR+PR) 비율
기간: 6 개월
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표적 병변에 대한 반응 평가 기준에 따른 고형 종양 기준(RECIST v1.0) 및 MRI로 평가: 완전 반응(CR), 모든 표적 병변의 소실; 부분 반응(PR), 표적 병변의 가장 긴 직경의 합에서 >=50% 감소; 전체 반응(OR) = 최소 6주 동안 지속된 CR + PR. 각 계층에 대해 개별적으로 정확한 신뢰 구간 추정치가 실제 알 수 없는 객관적 응답률에 대해 제공됩니다. 누적 발생률 함수에 의해 추정됩니다. |
6 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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텔로머라아제 억제 참가자 수
기간: 최대 30일
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이 결과 측정은 분자생물학 연구 부문에만 적용됩니다.
텔로머라제 억제는 PBMC에서 평가되었고 '예-억제됨' 대 '억제 없음'으로 요약되었습니다.
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최대 30일
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계층별 무진행 생존(PFS)(2상)
기간: 치료에 실패한 피험자의 경우 최초 치료일로부터 질병 진행, 2차 악성종양 또는 사망의 가장 이른 날짜까지 최대 2년; 실패 위험이 있는 피험자의 마지막 접촉 날짜까지, 최대 3년까지 평가
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적어도 1회 용량의 이메텔스타트를 투여받은 모든 적격 대상체에 대한 생존 및 PFS 분포의 Kaplan-Meier 추정치는 별도로 제공될 것이다.
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치료에 실패한 피험자의 경우 최초 치료일로부터 질병 진행, 2차 악성종양 또는 사망의 가장 이른 날짜까지 최대 2년; 실패 위험이 있는 피험자의 마지막 접촉 날짜까지, 최대 3년까지 평가
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기록 종양 조직에서 qRT-PCR에 의한 hTERT mRNA 및 TERC RNA 수준의 검출 및 기록 종양 조직에서 TRAP에 의한 텔로머라아제 활성에 의한 텔로머라아제 발현 데이터를 갖는 환자 수 및 텔로머라아제 양성과 객관적 반응 및 PFS의 연관성 탐색
기간: 최대 30일. 이 목적을 위해 평가할 수 있는 환자 수가 적기 때문에 PFS 분석이 불가능하므로 표적 마커가 있는 환자 수만 제공할 수 있습니다.
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이 2차 목표는 HGG 및 상의세포종 환자를 등록하는 Stratum-B 및 C만을 위한 것입니다.
qRT-PCR에 의한 hTERT mRNA 및 TERC RNA 수준의 검출에 의한 텔로머라아제 발현의 증거 및 보관 종양 조직에서 TRAP에 의한 텔로머라아제 활성의 증거를 기술할 것이다; 텔로머라아제 양성과 객관적 반응 및 무진행생존(PFS)의 연관성은 연구가 조기 종료되고 객관적 반응이 없었기 때문에 수행할 수 없습니다.
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최대 30일. 이 목적을 위해 평가할 수 있는 환자 수가 적기 때문에 PFS 분석이 불가능하므로 표적 마커가 있는 환자 수만 제공할 수 있습니다.
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Imetelstat로 치료하기 전과 후 종양의 정량적 MRI 매개변수(분자 생물학 및 II상 연구)
기간: 최대 30일
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이 결과 측정은 분자 생물학 및 II상 연구 모두를 위한 것입니다.
연구가 조기 종료되었기 때문에 이 목표의 결과를 제시할 수 없습니다.
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최대 30일
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Maryam Fouladi, Pediatric Brain Tumor Consortium
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- PBTC-036
- U01CA081457 (미국 NIH 보조금/계약)
- NCI-2013-00482 (레지스트리 식별자: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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IPD 계획 설명
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