Иметелстат натрия в лечении молодых пациентов с рецидивирующими или рефрактерными опухолями головного мозга

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

  • Опухоль: гистологически подтвержденный Dx эпендимомы или HGG (например, анапластическая астроцитома, глиобластома, глиосаркома или анапластическая олигодендроглиома), рецидивирующий или рефрактерный к традиционной терапии.
  • Субъекты должны иметь клинические показания к хирургической резекции и быть готовыми к приему иметелстата до резекции опухоли. Субъекты, которым требуется неотложная операция, не имеют права участвовать в исследовании молекулярной биологии.
  • Субъекты должны предоставить свежие быстрозамороженные образцы опухоли (целевая ткань 50 мг; достаточно всего 20 мг) с момента постановки диагноза или предыдущего рецидива для оценки активности теломеразы опухоли с помощью анализа TRAP.

• ЭТАП II ИССЛЕДОВАНИЯ

  • Опухоль: Субъекты должны иметь рецидивирующее или рефрактерное заболевание с гистологическим Dx либо при первоначальном проявлении, либо во время рецидива. Требование гистологической верификации отменяется для субъектов с DIPG (страта D). Следующие диагнозы подходят и будут лечиться в отдельных слоях (B-D): (B) рецидивирующая или рефрактерная глиома высокой степени злокачественности (например, анапластическая астроцитома, мультиформная глиобластома, глиосаркома, анапластическая олигодендроглиома); (C) рецидивирующая или рефрактерная эпендимома; (D) рецидивирующая или рефрактерная DIPG (диагноз по визуализирующим характеристикам приемлем; гистологическое подтверждение не требуется)
  • Слайды либо из начальной Dx, либо из рецидива должны быть доступны для централизованного обзора патологии для слоев B-C. Предметные стекла тканей должны быть отправлены в соответствии с Разделом 10.1. Если предметные стекла недоступны, исследовательский кабинет должен быть уведомлен до включения в исследование.
  • Все субъекты должны иметь двумерно измеримое заболевание головного мозга и/или позвоночника, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить как минимум в двух плоскостях, чтобы иметь право на участие в этом исследовании. Субъекты, включенные в исследование «Молекулярная биология» и имеющие измеримое заболевание после хирургической резекции и отвечающие всем другим критериям приемлемости для участия в исследовании фазы II, будут учитываться при включении в исследование фазы II.

• И ДЛЯ МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ, И ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЙ ФАЗЫ II

  • Субъекты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до регистрации; базовое подробное неврологическое обследование должно четко документировать неврологический статус субъекта на момент регистрации в исследовании.
  • Karnofsky >= 50% в возрасте > 16 лет; Lansky >= 50% для детей младше 16 лет, подтвержденных в течение 14 дней после регистрации в исследовании и в течение 7 дней после начала приема исследуемого препарата
  • Гемоглобин >= 8 г/дл (возможны переливания крови)
  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мкл
  • Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл (независимо от переливания определяется как отсутствие переливания тромбоцитов за 4 недели до включения в исследование)
  • Билирубин сыворотки < 2,0 мг/дл (пациенты с синдромом Жильбера, билирубин сыворотки < 3,0 x верхняя граница нормы [ВГН])
  • Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) = < 3 x ВГН учреждения
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 3 x установленная ВГН
  • Щелочная фосфатаза < 2,5 x ВГН учреждения
  • Альбумин >= 2 г/дл
  • Адекватная коагуляция определяется как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1,2 x ВГН
  • Клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 или креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:
• Возраст от 1 года до < 2 лет: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/мл) 0,6 для мужчин и 0,6 для женщин.
• Возраст от 2 до < 6 лет: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/мл) 0,8 для мужчин и 0,8 для женщин.
• Возраст от 6 до < 10 лет: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/мл) 1 для мужчин и 1 для женщин.
• Возраст от 10 до < 13 лет: максимальный креатинин сыворотки (мг/мл) 1,2 для мужчин и 1,2 для женщин.
• Возраст от 13 до < 16 лет: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/мл) 1,5 для мужчин и 1,4 для женщин.
• Возраст >= 16 лет: максимальный креатинин сыворотки (мг/мл) 1,7 для мужчин и 1,4 для женщин.

• Пороговые значения креатинина были получены из формулы Шварца для оценки СКФ (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) с использованием данных о росте и росте детей, опубликованных Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC).

  • Субъекты, принимающие системные антикоагулянты, исключены из этого исследования, поскольку препарат может вызывать незначительные преходящие изменения АЧТВ.
  • Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременными или кормящими грудью; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче; (тест на беременность необходимо повторить в течение 48 часов до начала терапии)
  • Субъекты деторождения или потенциала отцовства должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, во время лечения в этом исследовании.
  • Субъекты должны были оправиться от острой токсичности всей предшествующей терапии перед включением в это исследование; для тех острых исходных нежелательных явлений, связанных с предшествующей терапией, выздоровление определяется как степень токсичности =< 2 с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0, если иное не указано в критериях включения и исключения.
  • Субъекты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой химиотерапии не менее чем за три (3) недели до регистрации в исследовании или не менее чем за шесть (6) недель, если нитромочевина
  • Субъекты должны были получить свою последнюю дозу исследуемого или биологического агента >= 7 дней до регистрации в исследовании; в случае, если субъект получил исследуемый или биологический агент и испытал миелосупрессию >= степени 2, то до регистрации должно пройти не менее трех (3) недель; если исследуемый или биологический агент имеет длительный период полураспада (>= 7 дней), то до регистрации должно пройти не менее трех (3) недель
  • Субъекты должны пройти не менее 3 периодов полувыведения с момента последней дозы моноклонального антитела до регистрации; Примечание. Список периодов полувыведения часто используемых моноклональных антител доступен на веб-сайте Консорциума по опухолям головного мозга у детей (PBTC) в разделе Общие формы и шаблоны.
  • Субъекты должны были получить последнюю дозу радиации (XRT):
• За 2 недели до регистрации в исследовании для местной паллиативной XRT (небольшой объем)
• За 3 месяца до регистрации в исследовании для краниоспинальной XRT

• 6 недель (нед.) до регистрации в исследовании для другого существенного облучения костного мозга

  • Субъекту должно быть >= 3 месяцев после аутологичной трансплантации костного мозга/стволовых клеток до регистрации.
  • Субъекты, получающие кортикостероиды, такие как дексаметазон, должны принимать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до регистрации.
  • Не менее 7 дней после завершения терапии гемопоэтическим средством роста (филграстим, сарграмостим и эритропоэтин) и 14 дней для препаратов пролонгированного действия
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Субъекты не должны получать какие-либо другие исследовательские агенты.
• Субъекты, которые не могут вернуться для повторных посещений или получить последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с иметелстатом.
• Известная коагулопатия или геморрагический диатез
• Субъекты с визуальными признаками кровоизлияния в ЦНС на базовой МРТ, полученной в течение 14 дней до включения в исследование, не имеют права; Примечание. Наличие небольших точечных участков, соответствующих кровоизлиянию, не исключает участия субъектов.
• Применение системных антикоагулянтов
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную серьезную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, цирроз или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.