Imetelstat-Natrium bei der Behandlung jüngerer Patienten mit rezidivierenden oder refraktären Hirntumoren

EINSCHLUSSKRITERIEN:

• MOLEKULARBIOLOGISCHE STUDIE

  • Tumor: Histologisch bestätigtes Dx eines Ependymoms oder HGG (wie anaplastisches Astrozytom, Glioblastom, Gliosarkom oder anaplastisches Oligodendrogliom), das rezidivierend oder refraktär gegenüber konventioneller Therapie ist.
  • Die Probanden müssen klinische Indikationen für eine chirurgische Resektion haben und für die Behandlung mit Imetelstat vor der Tumorresektion zugänglich sein. Probanden, die eine notfallmäßige Operation benötigen, sind nicht für die Molekularbiologie-Studie geeignet.
  • Die Probanden müssen frische, schockgefrorene Tumorproben (Zielgewebe 50 mg; so wenig wie 20 mg sind ausreichend) ab dem Zeitpunkt der Diagnose oder eines früheren Rezidivs für die Beurteilung der Tumortelomerase-Aktivität durch den TRAP-Assay bereitstellen.

• PHASE-II-STUDIE

  • Tumor: Die Probanden müssen eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung mit einem histologischen Dx entweder bei der Erstpräsentation oder zum Zeitpunkt des Rezidivs haben. Bei Patienten mit DIPG (Stratum D) entfällt die Anforderung einer histologischen Überprüfung. Die folgenden Diagnosen sind förderfähig und werden in getrennten Schichten (B-D) behandelt: (B) rezidivierendes oder refraktäres hochgradiges Gliom (wie anaplastisches Astrozytom, Glioblastoma multiforme, Gliosarkom, anaplastisches Oligodendrogliom); (C) rezidivierendes oder refraktäres Ependymom; (D) rezidivierende oder refraktäre DIPG (Diagnose durch bildgebende Merkmale akzeptabel; keine histologische Bestätigung erforderlich)
  • Objektträger von entweder anfänglichem Dx oder Rückfall müssen für die zentrale pathologische Überprüfung für Strata B-C verfügbar sein. Gewebeschnitte müssen gemäß Abschnitt 10.1 gesendet werden. Wenn keine Gewebeschnitte verfügbar sind, muss der Studienleiter vor der Einschreibung in die Studie benachrichtigt werden.
  • Alle Probanden müssen eine zweidimensional messbare Erkrankung im Gehirn und/oder der Wirbelsäule haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens zwei Ebenen genau gemessen werden kann, um für diese Studie in Frage zu kommen. Probanden, die an der Molecular Biology-Studie teilnehmen und die nach der chirurgischen Resektion eine messbare Erkrankung aufweisen und alle anderen Eignungskriterien für die Phase-II-Studie erfüllen, werden für die Rückstellung der Phase-II-Studie gezählt.

• FÜR MOLEKULARBIOLOGIE UND PHASE II STUDIEN

  • Patienten mit neurologischen Defiziten sollten Defizite haben, die mindestens 1 Woche vor der Registrierung stabil sind; Eine detaillierte neurologische Ausgangsuntersuchung sollte den neurologischen Status des Probanden zum Zeitpunkt der Registrierung für die Studie eindeutig dokumentieren
  • Karnofsky >= 50 % für > 16 Jahre; Lansky >= 50 % für Kinder < 16 Jahre, dokumentiert innerhalb von 14 Tagen nach Studienregistrierung und innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments
  • Hämoglobin >= 8 g/dl (kann Bluttransfusionen erhalten)
  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.000/ul
  • Thrombozytenzahl >= 100.000/ul (transfusionsunabhängig definiert als keine Thrombozytentransfusionen mit einem Zeitraum von 4 Wochen vor der Aufnahme)
  • Serumbilirubin < 2,0 mg/dl (Patienten mit Gilbert-Syndrom, Serumbilirubin < 3,0 x Obergrenze des Normalwerts [ULN])
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) = < 3 x institutioneller ULN
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
  • Alkalische Phosphatase < 2,5 x institutioneller ULN
  • Albumin >= 2 g/dl
  • Ausreichende Gerinnung definiert als aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,2 x ULN
  • Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:
• Alter 1 bis < 2 Jahre: maximales Serumkreatinin (mg/ml) 0,6 für Männer und 0,6 für Frauen
• Alter 2 bis < 6 Jahre: maximales Serumkreatinin (mg/ml) 0,8 für Männer und 0,8 für Frauen
• Alter 6 bis < 10 Jahre: maximales Serumkreatinin (mg/ml) 1 für Männer und 1 für Frauen
• Alter 10 bis < 13 Jahre: maximales Serumkreatinin (mg/ml) 1,2 für Männer und 1,2 für Frauen
• Alter 13 bis < 16 Jahre: maximales Serumkreatinin (mg/ml) 1,5 für Männer und 1,4 für Frauen
• Alter >= 16 Jahre: maximales Serumkreatinin (mg/ml) 1,7 für Männer und 1,4 für Frauen

• Die Kreatinin-Schwellenwerte wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR abgeleitet (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) unter Verwendung von Daten zu Länge und Statur von Kindern, die von den Centers for Disease and Control (CDC) veröffentlicht wurden.

  • Patienten, die systemische Antikoagulanzien erhalten, sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das Medikament geringfügige, vorübergehende Veränderungen der aPTT verursachen kann
  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen; weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben; (Schwangerschaftstest muss innerhalb von 48 Stunden vor Therapiebeginn wiederholt werden)
  • Probanden mit gebärfähigem oder zeugungsfähigem Potenzial müssen bereit sein, während der Behandlung in dieser Studie eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung, einschließlich Abstinenz, anzuwenden
  • Die Probanden müssen sich von den akuten Toxizitäten aller vorherigen Therapien erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen; für diese akuten unerwünschten Ereignisse zu Studienbeginn, die auf eine vorherige Therapie zurückzuführen sind, wird die Genesung als Toxizitätsgrad = < 2 unter Verwendung der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.0 definiert, sofern in den Ein- und Ausschlusskriterien nichts anderes angegeben ist
  • Die Probanden müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Chemotherapie gegen Krebs mindestens drei (3) Wochen vor der Studienregistrierung oder mindestens sechs (6) Wochen bei Nitrosoharnstoff erhalten haben
  • Die Probanden müssen ihre letzte Dosis des Prüf- oder Biologikums >= 7 Tage vor der Studienregistrierung erhalten haben; für den Fall, dass ein Proband ein Prüfpräparat oder ein biologisches Mittel erhalten hat und eine Myelosuppression >= Grad 2 erlitten hat, müssen mindestens drei (3) Wochen vor der Registrierung vergangen sein; Wenn das Prüfpräparat oder das biologische Mittel eine verlängerte Halbwertszeit (>= 7 Tage) hat, müssen mindestens drei (3) Wochen vor der Registrierung vergangen sein
  • Die Probanden müssen mindestens 3 Halbwertszeiten ab der letzten Dosis des monoklonalen Antikörpers vor der Registrierung durchlaufen haben; Hinweis: Eine Liste der Halbwertszeiten häufig verwendeter monoklonaler Antikörper ist auf der Website des Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) unter Generic Forms and Templates verfügbar
  • Die Probanden müssen ihre letzte Strahlendosis (XRT) erhalten haben:
• 2 Wochen vor Studienanmeldung für lokale palliative XRT (kleines Volumen)
• 3 Monate vor Studienregistrierung für kraniospinale XRT

• 6 Wochen (Wochen) vor Studienregistrierung für eine andere wesentliche Knochenmarkbestrahlung

  • Das Subjekt muss >= 3 Monate seit der autologen Knochenmark-/Stammzelltransplantation vor der Registrierung sein
  • Patienten, die ein Kortikosteroid wie Dexamethason erhalten, müssen vor der Registrierung mindestens 1 Woche lang eine stabile oder abnehmende Dosis einnehmen
  • Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem hämatopoetischen Wachstumsmittel (Filgrastim, Sargramostim und Erythropoietin) und 14 Tage bei Formulierungen mit Langzeitwirkung
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Probanden dürfen keine anderen Prüfsubstanzen erhalten
• Probanden, die nicht in der Lage sind, zu Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder Nachsorgestudien zu erhalten, die zur Beurteilung der Toxizität der Therapie erforderlich sind
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Imetelstat zurückzuführen sind
• Bekannte Koagulopathie oder Blutungsdiathese
• Studienteilnehmer mit bildgebenden Nachweisen einer ZNS-Blutung im Basis-MRT, die innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss erhalten wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt; Hinweis: Das Vorhandensein kleiner punktierter Bereiche, die mit einer Blutung einhergehen, schließt Probanden nicht von der Teilnahme aus
• Verwendung von systemischen gerinnungshemmenden Medikamenten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive schwere Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Zirrhose oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden