Imetelstat-nátrium visszatérő vagy refrakter agydaganatokkal rendelkező fiatalabb betegek kezelésében

BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• MOLEKULÁRIS BIOLÓGIAI TANULMÁNY

  • Daganat: Az ependimoma vagy HGG (például anaplasztikus asztrocitóma, glioblasztóma, glioszarkóma vagy anaplasztikus oligodendroglioma) szövettanilag igazolt Dx-je, amely visszatérő vagy a hagyományos terápiára refrakter.
  • Az alanyoknak rendelkezniük kell a sebészeti reszekció klinikai indikációival, és alkalmasnak kell lenniük arra, hogy imetelstatot kapjanak a tumorreszekció előtt. A sürgős műtétet igénylő alanyok nem vehetnek részt a molekuláris biológiai vizsgálatban.
  • Az alanyoknak friss, gyorsfagyasztott tumormintákat kell szolgáltatniuk (50 mg célszövet; már 20 mg is elegendő) a diagnózis vagy a korábbi kiújulás időpontjától a tumor telomeráz aktivitásának TRAP vizsgálattal történő értékeléséhez.

• FÁZIS TANULMÁNY

  • Daganat: Az alanyoknak visszatérő vagy refrakter betegségük van, szövettani Dx-szel akár a kezdeti megjelenéstől, akár a kiújulás időpontjában. A DIPG-ben szenvedő (D réteg) alanyok esetében a szövettani ellenőrzés követelménye alól eltekintenek. A következő diagnózisok alkalmasak, és külön rétegekben kezelik őket (B-D): (B) visszatérő vagy refrakter, magas fokú glióma (például anaplasztikus astrocytoma, glioblastoma multiforme, gliosarcoma, anaplasztikus oligodendroglioma); (C) visszatérő vagy refrakter ependimoma; (D) visszatérő vagy refrakter DIPG (a képalkotó jellemzők alapján történő diagnózis elfogadható; nincs szükség szövettani megerősítésre)
  • A kezdeti Dx-ből vagy a relapszusból származó diáknak rendelkezésre kell állnia a B-C réteg központi patológiai áttekintéséhez. A tárgylemezeket a 10.1. szakasz szerint kell elküldeni. Ha nem állnak rendelkezésre szövetlemezek, a vizsgálati elnököt értesíteni kell a vizsgálatba való beiratkozás előtt.
  • Minden alanynak kétdimenziósan mérhető agyi és/vagy gerincbetegséggel kell rendelkeznie, amelyet legalább egy olyan elváltozásként kell meghatározni, amely legalább két síkban pontosan mérhető ahhoz, hogy részt vehessen ebben a vizsgálatban. A molekuláris biológiai vizsgálatba bevont alanyok, akiknek a műtéti reszekció után mérhető betegségük van, és megfelelnek a II. fázisú vizsgálat minden egyéb alkalmassági kritériumának, beleszámítanak a II. fázisú vizsgálat elhatárolásába.

• MINDEN A MOLEKULÁRIS BIOLÓGIA ÉS A FÁZIS II

  • A neurológiai rendellenességekkel küzdő alanyoknak a regisztráció előtt legalább 1 hétig stabilnak kell lenniük; egy alapszintű részletes neurológiai vizsgálatnak egyértelműen dokumentálnia kell az alany neurológiai állapotát a vizsgálatba való regisztráció időpontjában
  • Karnofsky >= 50% 16 évesnél idősebbeknél; Lansky >= 50% 16 évesnél fiatalabb gyermekek esetében, dokumentálva a vizsgálati regisztrációt követő 14 napon belül és a vizsgálati gyógyszer adagolásának megkezdését követő 7 napon belül
  • Hemoglobin >= 8 g/dl (vértranszfúziót kaphat)
  • Abszolút neutrofilszám > 1000/ul
  • Thrombocytaszám >= 100 000/ul (transzfúziótól független, ha nincs vérlemezke-transzfúzió, 4 héttel a felvétel előtt)
  • Szérum bilirubin < 2,0 mg/dl (Gilbert-szindrómás betegeknél, a szérum bilirubin < 3,0-szorosa a normál felső határának [ULN])
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz [SGOT]) =< 3x intézményi ULN
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 3x intézményi ULN
  • Alkáli foszfatáz < 2,5 x intézményi ULN
  • Albumin >= 2 g/dl
  • Megfelelő koaguláció: aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) < 1,2 x ULN
  • Kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 70 ml/perc/1,73 m^2 vagy szérum kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:
• 1 és 2 év közötti életkor: maximális szérum kreatinin (mg/ml) 0,6 férfiaknál és 0,6 nőknél
• 2 és 6 év alatti kor: maximális szérum kreatinin (mg/ml) 0,8 férfiaknál és 0,8 nőknél
• 6 és 10 év alatti életkor: maximális szérum kreatinin (mg/ml) 1 férfiaknál és 1 nőknél
• 10 és 13 év alatti életkor: maximális szérum kreatinin (mg/ml) 1,2 férfiaknál és 1,2 nőknél
• 13 és 16 év alatti életkor: maximális szérum kreatinin (mg/ml) 1,5 férfiaknál és 1,4 nőknél
• Életkor >= 16 év: maximális szérum kreatinin (mg/ml) 1,7 férfiaknál és 1,4 nőknél

• A kreatinin küszöbértékeket a GFR becslésére szolgáló Schwartz-képletből származtatták (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) a Centers for Disease and Control (CDC) által közzétett gyermekek hosszára és termetére vonatkozó adatok felhasználásával.

  • A szisztémás antikoagulánsokat szedő alanyokat kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a gyógyszer kisebb, átmeneti változásokat okozhat az aPTT-ben
  • Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak; a fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum- vagy vizelet-terhességi teszttel kell rendelkezniük; (a terhességi tesztet a kezelés megkezdése előtt 48 órán belül meg kell ismételni)
  • A fogamzóképes vagy szülőképes alanyoknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy orvosilag elfogadható fogamzásgátlási formát alkalmazzanak, beleértve az absztinenciát is, miközben kezelik őket ebben a vizsgálatban.
  • Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk az összes korábbi terápia akut toxicitásából, mielőtt ebbe a vizsgálatba lépnének; azon akut kiindulási nemkívánatos események esetében, amelyek a korábbi terápiának tulajdoníthatók, a felépülést toxicitási fokozatként definiálják, amely = < 2, a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.0 használatával, hacsak a Befogadási és Kizárási Kritérium másként nem rendelkezik
  • Az alanyoknak az utolsó adag ismert mieloszuppresszív rákellenes kemoterápiában kell részesülniük legalább három (3) héttel a vizsgálati regisztráció előtt, vagy legalább hat (6) héttel, ha nitrozoureát kaptak.
  • Az alanyoknak legalább 7 nappal a vizsgálat regisztrációja előtt meg kell kapniuk az utolsó adag vizsgálati vagy biológiai szert; abban az esetben, ha egy alany vizsgálati vagy biológiai szert kapott, és >= 2. fokozatú mieloszuppressziót tapasztalt, legalább három (3) hétnek el kell telnie a regisztráció előtt; ha a vizsgált vagy biológiai szer megnyúlt felezési idővel rendelkezik (>= 7 nap), akkor legalább három (3) hétnek el kell telnie a regisztráció előtt
  • Az alanyoknak legalább 3 felezési időszakot kell teljesíteniük a monoklonális antitest utolsó adagjától számítva a regisztráció előtt; Megjegyzés: Az általánosan használt monoklonális antitestek felezési idejeinek listája elérhető a Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) weboldalán a Generic Forms and Templates (Általános formák és sablonok) alatt.
  • Az alanyoknak meg kell kapniuk az utolsó sugárdózist (XRT):
• 2 héttel a vizsgálati regisztráció előtt helyi palliatív XRT-re (kis mennyiségben)
• 3 hónappal a craniospinalis XRT vizsgálatra történő regisztráció előtt

• 6 héttel (héttel) a vizsgálati regisztráció előtt más jelentős csontvelő-besugárzásra

  • Az alanynak >= 3 hónaposnak kell lennie az autológ csontvelő/őssejt-transzplantáció óta a regisztráció előtt
  • Azoknak az alanyoknak, akik kortikoszteroidot, például dexametazont kapnak, a regisztráció előtt legalább 1 hétig stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük.
  • Legalább 7 nap a hematopoietikus növekedést elősegítő szerrel (filgrasztim, szargramosztim és eritropoetin) végzett terápia befejezése óta, és 14 nap hosszú hatású készítmények esetén
  • Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Az alanyok nem kaphatnak más vizsgálószert
• Azok az alanyok, akik nem tudnak visszatérni utóellenőrzésre vagy a terápia toxicitásának értékeléséhez szükséges nyomon követési vizsgálatok elvégzésére
• Az imetelstathoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Ismert koagulopátia vagy vérzéses diathesis
• Azok az alanyok, akiknél a vizsgálatba való felvételt megelőző 14 napon belül elvégzett MRI-n a központi idegrendszeri vérzés képalkotó bizonyítéka van, nem vehetők igénybe; Megjegyzés: A vérzésnek megfelelő kis pontozott területek jelenléte nem zárja ki az alanyokat a részvételből
• Szisztémás antikoaguláns gyógyszerek alkalmazása
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív súlyos fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, a cirrózist vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést