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Imetelstat Sodium nel trattamento di pazienti più giovani con tumori cerebrali ricorrenti o refrattari

20 giugno 2018 aggiornato da: Pediatric Brain Tumor Consortium

Una biologia molecolare e uno studio di fase II su Imetelstat (GRN163L) nei bambini con glioma ricorrente di alto grado, ependimoma e glioma pontino intrinseco diffuso

Questo studio di biologia molecolare e di fase II studia l'efficacia di imetelstat sodico nel trattamento di pazienti più giovani con tumori cerebrali ricorrenti o refrattari. Imetelstat sodico può arrestare la crescita delle cellule tumorali bloccando alcuni degli enzimi necessari per la crescita cellulare.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

OBIETTIVI PRIMARI:

* Biologia molecolare:

I. Per testare la capacità di imetelstat (GRN163L) di inibire l'attività della telomerasi mediante Telomere Repeat Amplification Protocol (TRAP) nelle cellule mononucleari tumorali e del sangue periferico (PBMNC) di bambini con HGG ricorrente o refrattario o ependimoma.

II. Caratterizzare la farmacocinetica di imetelstat nel plasma, nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel tessuto tumorale di bambini con HGG o ependimoma ricorrente o refrattario.

* Fase II:

I. Per stimare i tassi di risposta obiettiva sostenuta (risposta completa (CR) più risposta parziale (PR), sostenuta per almeno 6 settimane) a imetelstat somministrato per via endovenosa nei giorni 1 e 8 di un ciclo di 21 giorni presso la fase II pediatrica raccomandata dose, 285 mg/m2, nei bambini con HGG ricorrente o refrattario, ependimoma o DIPG. Saranno effettuate stime indipendenti dei tassi di risposta obiettiva per ciascuno dei tre strati, due dei quali sono definiti istologicamente.

OBIETTIVI SECONDARI:

* Solo Fase II:

I. Valutare l'evidenza dell'espressione della telomerasi rilevando i livelli di hTERT mRNA e TERC RNA mediante reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa quantitativa (qRT-PCR) e attività della telomerasi mediante TRAP nel tessuto tumorale d'archivio (per HGG e strati di ependimoma) ed esplorare l'associazione di positività alla telomerasi con risposta obiettiva e sopravvivenza libera da progressione (PFS).

II. Per stimare le distribuzioni PFS strato-specifiche dei bambini con HGG ricorrente o refrattario, ependimoma o DIPG trattati con imetelstat.

* Biologia Molecolare e Fase II:

I. Caratterizzare la farmacocinetica plasmatica e CSF di imetelstat nei bambini con HGG ricorrente o refrattario, ependimoma o DIPG.

II. Valutare l'evidenza dell'espressione della telomerasi rilevando i livelli di hTERT mRNA e TERC RNA mediante qRT-PCR, l'attività della telomerasi mediante TRAP e la lunghezza dei telomeri mediante l'analisi del frammento di restrizione terminale del telomero (TRF) nei PBMNC prima del trattamento con imetelstat e valutare l'evidenza della telomerasi inibizione da TRAP e accorciamento dei telomeri mediante analisi TRF in serie durante il trattamento con imetelstat.

III. Per confrontare l'incidenza del meccanismo di allungamento alternativo dei telomeri (ALT) nell'HGG pediatrico, o ependimoma, come determinato da quattro diversi test 1) localizzazione nucleare ATRX/DAXX mediante test di immunofluorescenza (IF); 2) segnale specifico del telomero mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH); 3) analisi del frammento di restrizione terminale telomerico (TRF) mediante Southern blot; e 4) mediante analisi del cerchio C e per valutare la correlazione di questi metodi per il rilevamento di ALT.

IV. Per valutare se lo stato di ALT è associato a tassi di risposta obiettiva per i bambini con HGG ricorrente o refrattario o ependimoma trattati con imetelstat.

V. Descrivere le caratteristiche della risonanza magnetica e i cambiamenti di diffusione di HGG ricorrenti o refrattari, ependimoma e tumori DIPG prima e dopo il trattamento con imetelstat per valutare un indicatore di diffusione precoce della risposta.

VI. Misurare la lunghezza dei telomeri dei tumori nei bambini con HGG ricorrente o refrattario o ependimoma e valutare l'associazione della lunghezza del tumore con la risposta del tumore al trattamento con imetelstat.

VII. Per valutare le mutazioni del promotore hTERT e la metilazione, le mutazioni H3F3A, ATRX e DAXX ed esaminare gli effetti di queste modifiche nei bambini con tumori cerebrali ricorrenti utilizzando il gene mirato, l'esoma, il sequenziamento dell'RNA e gli array di metilazione delle regioni genomiche mirate.

CONTORNO:

Fase di biologia molecolare: i pazienti riceveranno un'infusione di imetelstat prima dell'intervento chirurgico. L'intervento chirurgico avverrà 12-24 ore dopo l'infusione di imetelstat. I pazienti continueranno a ricevere la terapia con lo stesso programma dei pazienti di Fase II a partire da 14-21 giorni dopo l'intervento.

Fase II: i pazienti ricevono imetelstat sodico EV per 2 ore nei giorni 1 e 8. Il trattamento si ripete ogni 21 giorni fino a 2 anni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti per 30 giorni.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

43

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90027-0700
        • Childrens Hospital Los Angeles
      • Palo Alto, California, Stati Uniti, 94304
        • Lucile Packard Children's Hospital at Stanford University Medical Center
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Stati Uniti, 20010-2970
        • Children's National Medical Center
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60614
        • Lurie Children's Hospital- Chicago
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
        • NCI - Pediatric Oncology Branch
    • New York
      • New York, New York, Stati Uniti, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27710
        • Duke Comprehensive Cancer Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229-3039
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Stati Uniti, 15213
        • Children's Hospital of Pittsburgh
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Stati Uniti, 38105-2794
        • Saint Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030-2399
        • Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 1 anno a 21 anni (Bambino, Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

CRITERIO DI INCLUSIONE:

  • STUDIO DI BIOLOGIA MOLECOLARE

    • Tumore: Dx istologicamente confermato di ependimoma o HGG (come astrocitoma anaplastico, glioblastoma, gliosarcoma o oligodendroglioma anaplastico) ricorrente o refrattario alla terapia convenzionale.
    • I soggetti devono avere indicazioni cliniche per la resezione chirurgica ed essere disponibili a ricevere imetelstat prima della resezione del tumore. I soggetti che richiedono un intervento chirurgico urgente non sono idonei per lo studio di biologia molecolare.
    • I soggetti devono fornire campioni tumorali freschi congelati (target 50 mg di tessuto; è sufficiente un minimo di 20 mg) dal momento della diagnosi o precedente recidiva per la valutazione dell'attività della telomerasi tumorale mediante il saggio TRAP.

  • STUDIO DI FASE II

    • Tumore: i soggetti devono avere una malattia ricorrente o refrattaria con un Dx istologico dalla presentazione iniziale o al momento della recidiva. L'obbligo della verifica istologica è esonerato per i soggetti con DIPG (strato D). Le seguenti diagnosi sono ammissibili e saranno trattate in strati separati (B-D): (B) glioma di alto grado ricorrente o refrattario (come astrocitoma anaplastico, glioblastoma multiforme, gliosarcoma, oligodendroglioma anaplastico); (C) ependimoma ricorrente o refrattario; (D) DIPG ricorrente o refrattario (diagnosi in base alle caratteristiche di imaging accettabile; non è richiesta alcuna conferma istologica)
    • I vetrini del Dx iniziale o della ricaduta devono essere disponibili per la revisione della patologia centrale per gli strati B-C. I vetrini di tessuto devono essere inviati come da Sezione 10.1. Se i vetrini di tessuto non sono disponibili, la sedia dello studio deve essere informata prima dell'iscrizione allo studio.
    • Tutti i soggetti devono avere una malattia misurabile bidimensionalmente nel cervello e/o nella colonna vertebrale, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata su almeno due piani per poter essere ammessi a questo studio. I soggetti che sono arruolati nello studio di Biologia Molecolare e che hanno una malattia misurabile dopo la resezione chirurgica e soddisfano tutti gli altri criteri di ammissibilità per lo studio di Fase II verranno conteggiati per l'accredito dello studio di Fase II.

  • SIA PER LA BIOLOGIA MOLECOLARE CHE PER GLI STUDI DI FASE II

    • I soggetti con deficit neurologici dovrebbero avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima della registrazione; un esame neurologico dettagliato di base dovrebbe documentare chiaramente lo stato neurologico del soggetto al momento della registrazione allo studio
    • Karnofsky >= 50% per > 16 anni; Lansky >= 50% per bambini < 16 anni di età documentati entro 14 giorni dalla registrazione allo studio ed entro 7 giorni dall'inizio della somministrazione del farmaco in studio
    • Emoglobina >= 8 g/dL (può ricevere trasfusioni di sangue)
    • Conta assoluta dei neutrofili > 1.000/ul
    • Conta piastrinica >= 100.000/ul (trasfusione indipendente definita come nessuna trasfusione piastrinica con un periodo di 4 settimane prima dell'arruolamento)
    • Bilirubina sierica < 2,0 mg/dL (pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina sierica < 3,0 x limite superiore della norma [ULN])
    • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) =< 3 x ULN istituzionale
    • Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale
    • Fosfatasi alcalina < 2,5 x ULN istituzionale
    • Albumina >= 2 g/dL
    • Coagulazione adeguata definita come tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 1,2 x ULN
    • Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:
  • Età da 1 a < 2 anni: creatinina sierica massima (mg/mL) 0,6 per i maschi e 0,6 per le femmine
  • Età da 2 a < 6 anni: creatinina sierica massima (mg/mL) 0,8 per i maschi e 0,8 per le femmine
  • Età da 6 a < 10 anni: creatinina sierica massima (mg/mL) 1 per i maschi e 1 per le femmine
  • Età da 10 a < 13 anni: creatinina sierica massima (mg/mL) 1,2 per i maschi e 1,2 per le femmine
  • Età da 13 a < 16 anni: creatinina sierica massima (mg/mL) 1,5 per i maschi e 1,4 per le femmine
  • Età >= 16 anni: creatinina sierica massima (mg/mL) 1,7 per i maschi e 1,4 per le femmine

  • I valori soglia della creatinina sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per la stima del GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza dei bambini pubblicati dai Centers for Disease and Control (CDC)

    • I soggetti che assumono anticoagulanti sistemici sono esclusi da questo studio in quanto il farmaco può causare cambiamenti transitori minori nell'aPTT
    • I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza o in allattamento; i soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo; (il test di gravidanza deve essere ripetuto entro 48 ore prima dell'inizio della terapia)
    • I soggetti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico, che include l'astinenza, durante il trattamento in questo studio
    • I soggetti devono essersi ripresi dalle tossicità acute di tutte le terapie precedenti prima di entrare in questo studio; per quegli eventi avversi acuti al basale attribuibili alla terapia precedente, il recupero è definito come un grado di tossicità =< 2, utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v.4.0, se non diversamente specificato nei Criteri di inclusione ed esclusione
    • I soggetti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno tre (3) settimane prima della registrazione allo studio o almeno sei (6) settimane se nitrosourea
    • I soggetti devono aver ricevuto l'ultima dose di agente sperimentale o biologico >= 7 giorni prima della registrazione allo studio; nel caso in cui un soggetto abbia ricevuto un agente sperimentale o biologico e abbia sperimentato una mielosoppressione di grado >= 2, devono essere trascorse almeno tre (3) settimane prima della registrazione; se l'agente sperimentale o biologico ha un'emivita prolungata (>= 7 giorni), devono essere trascorse almeno tre (3) settimane prima della registrazione
    • I soggetti devono aver completato almeno 3 periodi di emivita dall'ultima dose di anticorpo monoclonale prima della registrazione; Nota: un elenco delle emivite degli anticorpi monoclonali comunemente usati è disponibile sul sito web del Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) in Generic Forms and Templates
    • I soggetti devono aver ricevuto l'ultima dose di radiazioni (XRT):
  • 2 settimane prima della registrazione allo studio per XRT palliativo locale (piccolo volume)
  • 3 mesi prima della registrazione allo studio per XRT craniospinale

  • 6 settimane (settimane) prima della registrazione allo studio per altra irradiazione sostanziale del midollo osseo

    • Il soggetto deve avere >= 3 mesi dal trapianto autologo di midollo osseo/cellule staminali prima della registrazione
    • I soggetti che stanno ricevendo un corticosteroide, come il desametasone, devono assumere un dosaggio stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima della registrazione
    • Almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente di crescita ematopoietico (filgrastim, sargramostim ed eritropoietina) e 14 giorni per le formulazioni a lunga durata d'azione
    • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

CRITERI DI ESCLUSIONE:

  • I soggetti non devono ricevere altri agenti sperimentali
  • Soggetti con impossibilità di tornare per visite di follow-up o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia
  • Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a imetelstat
  • Coagulopatia nota o diatesi emorragica
  • I soggetti con evidenza di imaging di emorragia del sistema nervoso centrale alla risonanza magnetica basale ottenuta entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio non sono ammissibili; Nota: la presenza di piccole aree punteggiate coerenti con l'emorragia non escluderà i soggetti dalla partecipazione
  • Uso di farmaci anticoagulanti sistemici
  • Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione grave in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, cirrosi o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento (imetelstat sodico)

Fase di biologia molecolare: i pazienti riceveranno un'infusione di imetelstat prima dell'intervento chirurgico. L'intervento chirurgico avverrà 12-24 ore dopo l'infusione di imetelstat. I pazienti continueranno a ricevere la terapia con lo stesso programma dei pazienti di Fase II a partire da 14-21 giorni dopo l'intervento.

Fase II: i pazienti ricevono imetelstat sodico EV per 2 ore nei giorni 1 e 8. Il trattamento si ripete ogni 21 giorni fino a 2 anni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Droga: imetelstat sodico
Dato IV
Altri nomi:
  • GRN163L
  • inibitore della telomerasi GRN163L

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di pazienti con tumori archivistici positivi alla telomerasi che dimostrano una riduzione di almeno il 50%
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni
Questa misura dell'esito è solo per lo studio di biologia molecolare. La valutazione è stata effettuata per identificare i casi con almeno il 50% di riduzione dell'attività della telomerasi.
Fino a 30 giorni
Fase II: Tasso di risposta obiettiva specifica per strato (CR+PR).
Lasso di tempo: 6 mesi

Criteri di valutazione per risposta nei criteri per i tumori solidi (RECIST v1.0) per le lesioni bersaglio e valutati mediante risonanza magnetica: risposta completa (CR), scomparsa di tutte le lesioni bersaglio; Risposta parziale (PR), riduzione >=50% della somma del diametro più lungo delle lesioni target; Risposta complessiva (OR) = CR + PR sostenuti per almeno 6 settimane.

Per ogni strato separatamente saranno fornite stime esatte dell'intervallo di confidenza per i tassi veri e sconosciuti di risposta obiettiva. Stima mediante funzioni di incidenza cumulativa.
6 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con inibizione della telomerasi
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni
Questa misura dell'esito è applicabile solo per il braccio dello studio di biologia molecolare. L'inibizione della telomerasi è stata valutata nelle PBMC e riassunta come "sì-inibita" vs. "nessuna inibizione"
Fino a 30 giorni
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) specifica per strato (Fase II)
Lasso di tempo: Fino a 2 anni, dalla data del trattamento iniziale alla prima data di progressione della malattia, secondo tumore maligno o decesso per i soggetti che falliscono; e alla data dell'ultimo contatto per i soggetti che rimangono a rischio di fallimento, valutata fino a 3 anni
Le stime Kaplan-Meier delle distribuzioni di sopravvivenza e PFS per tutti i soggetti idonei che hanno ricevuto almeno una dose di imetelstat saranno fornite separatamente.
Fino a 2 anni, dalla data del trattamento iniziale alla prima data di progressione della malattia, secondo tumore maligno o decesso per i soggetti che falliscono; e alla data dell'ultimo contatto per i soggetti che rimangono a rischio di fallimento, valutata fino a 3 anni
Numero di pazienti con dati sull'espressione della telomerasi mediante rilevamento dei livelli di hTERT mRNA e TERC RNA mediante qRT-PCR e attività della telomerasi mediante TRAP nel tessuto tumorale archiviato ed esplorare l'associazione tra positività della telomerasi e risposta obiettiva e PFS
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni. A causa del numero limitato di pazienti valutabili per questo obiettivo, possiamo fornire solo il numero di pazienti con i marcatori mirati poiché non è possibile alcuna analisi con PFS.
Questo obiettivo secondario è solo per Stratum-B e C, che arruolano pazienti con HGG ed ependimoma. Descriveremo l'evidenza dell'espressione della telomerasi rilevando i livelli di hTERT mRNA e TERC RNA mediante qRT-PCR e l'attività della telomerasi mediante TRAP nel tessuto tumorale d'archivio; L'associazione della positività alla telomerasi con la risposta obiettiva e la PFS non potrà essere condotta poiché lo studio è stato interrotto in anticipo e non vi è stata alcuna risposta obiettiva.
Fino a 30 giorni. A causa del numero limitato di pazienti valutabili per questo obiettivo, possiamo fornire solo il numero di pazienti con i marcatori mirati poiché non è possibile alcuna analisi con PFS.
Parametri MRI quantitativi dei tumori prima e dopo il trattamento con Imetelstat (biologia molecolare e studi di fase II)
Lasso di tempo: Fino a 30 giorni
Questa misura di esito riguardava sia la biologia molecolare che gli studi di fase II. Non saremo in grado di presentare i risultati di questo obiettivo poiché lo studio è stato terminato in anticipo.
Fino a 30 giorni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Pediatric Brain Tumor Consortium

Collaboratori

National Cancer Institute (NCI)

Investigatori

  • Investigatore principale: Maryam Fouladi, Pediatric Brain Tumor Consortium

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 marzo 2013

Completamento primario (Effettivo)

1 aprile 2016

Completamento dello studio (Effettivo)

1 aprile 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

17 aprile 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

17 aprile 2013

Primo Inserito (Stima)

22 aprile 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

20 luglio 2018

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

20 giugno 2018

Ultimo verificato

1 giugno 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • PBTC-036
  • U01CA081457 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
  • NCI-2013-00482 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Descrizione del piano IPD

Altri ricercatori PBTC possono sviluppare una proposta concettuale e sottoporla al comitato scientifico PBTC per una decisione sulla condivisione dei dati e in che misura condividerli.

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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