Imetelstat Sodium dans le traitement des patients plus jeunes atteints de tumeurs cérébrales récurrentes ou réfractaires
Une étude de biologie moléculaire et de phase II sur l'imetelstat (GRN163L) chez des enfants atteints de gliome de haut grade récurrent, d'épendymome et de gliome pontin intrinsèque diffus
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
OBJECTIFS PRINCIPAUX:
* Biologie moléculaire:
I. Tester la capacité de l'imetelstat (GRN163L) à inhiber l'activité de la télomérase par le protocole d'amplification répétée des télomères (TRAP) dans les cellules mononucléaires tumorales et du sang périphérique (PBMNC) d'enfants atteints de HGG ou d'épendymome récurrent ou réfractaire.
II. Caractériser la pharmacocinétique de l'imetelstat dans le plasma, le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le tissu tumoral d'enfants atteints de HGG ou d'épendymome récurrent ou réfractaire.
* Phase II:
I. Estimer les taux de réponse objective soutenue (réponse complète (RC) plus réponse partielle (RP), soutenue pendant au moins 6 semaines) à l'imetelstat administré par voie intraveineuse les jours 1 et 8 d'un traitement de 21 jours au traitement pédiatrique de phase II recommandé. dose, 285mg/m2, chez les enfants avec HGG, épendymome ou DIPG récurrent ou réfractaire. Des estimations indépendantes des taux de réponse objective seront faites pour chacune des trois strates, dont deux sont définies histologiquement.
OBJECTIFS SECONDAIRES :
* Phase II uniquement :
I. Évaluer les preuves de l'expression de la télomérase par la détection des niveaux d'ARNm hTERT et d'ARN TERC par transcription inverse quantitative de la réaction en chaîne par polymérase (qRT-PCR) et de l'activité de la télomérase par TRAP dans les tissus tumoraux d'archives (pour les strates HGG et épendymome) et explorer l'association de la positivité de la télomérase avec une réponse objective et une survie sans progression (PFS).
II. Estimer les distributions de SSP spécifiques à la strate des enfants atteints de HGG, d'épendymome ou de DIPG récurrents ou réfractaires traités par l'imetelstat.
* Biologie Moléculaire et Phase II :
I. Caractériser la pharmacocinétique de l'imetelstat dans le plasma et le LCR chez les enfants atteints de HGG, d'épendymome ou de DIPG récurrent ou réfractaire.
II. Évaluer les preuves de l'expression de la télomérase par la détection des niveaux d'ARNm hTERT et d'ARN TERC par qRT-PCR, l'activité de la télomérase par TRAP et la longueur des télomères par analyse du fragment de restriction terminal des télomères (TRF) dans les PBMNC avant le traitement avec l'imetelstat et évaluer les preuves de la télomérase inhibition par TRAP et raccourcissement des télomères par analyse TRF en série sur le traitement avec l'imetelstat.
III. Pour comparer l'incidence du mécanisme d'allongement alternatif des télomères (ALT) dans le HGG pédiatrique ou l'épendymome, tel que déterminé par quatre tests différents 1) localisation nucléaire ATRX/DAXX par test d'immunofluorescence (IF) ; 2) signal spécifique aux télomères par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ; 3) analyse du fragment de restriction terminal télomérique (TRF) par Southern blot ; et 4) par dosage du cercle C et pour évaluer la corrélation de ces méthodes pour la détection de l'ALT.
IV. Évaluer si le statut ALT est associé à des taux de réponse objective chez les enfants atteints de HGG récurrent ou réfractaire, ou d'épendymome traités par imetelstat.
V. Décrire les caractéristiques de l'IRM et les changements de diffusion des tumeurs HGG, épendymome et DIPG récurrentes ou réfractaires avant et après le traitement par imetelstat pour évaluer un indicateur de diffusion précoce de la réponse.
VI. Mesurer la longueur des télomères des tumeurs chez les enfants atteints de HGG récurrente ou réfractaire, ou d'épendymome et évaluer l'association de la longueur de la tumeur avec la réponse tumorale au traitement par l'imetelstat.
VII. Évaluer les mutations et la méthylation du promoteur hTERT, les mutations H3F3A, ATRX et DAXX, et examiner les effets de ces modifications chez les enfants atteints de tumeurs cérébrales récurrentes à l'aide de gènes ciblés, d'exomes, de séquençage d'ARN et de matrices de méthylation de régions génomiques ciblées.
CONTOUR:
Phase de biologie moléculaire : Les patients recevront une perfusion d'imetelstat avant la chirurgie. La chirurgie aura lieu 12 à 24 heures après la perfusion d'imetelstat. Les patients continueront à recevoir le traitement selon le même calendrier que les patients de phase II à partir de 14 à 21 jours après la chirurgie.
Phase II : Les patients reçoivent de l'imetelstat sodique IV pendant 2 heures les jours 1 et 8. Le traitement est répété tous les 21 jours pendant 2 ans maximum en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis pendant 30 jours.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
California
-
Los Angeles, California, États-Unis, 90027-0700
- Childrens Hospital Los Angeles
-
Palo Alto, California, États-Unis, 94304
- Lucile Packard Children's Hospital at Stanford University Medical Center
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010-2970
- Children's National Medical Center
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, États-Unis, 60614
- Lurie Children's Hospital- Chicago
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- NCI - Pediatric Oncology Branch
-
-
New York
-
New York, New York, États-Unis, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke Comprehensive Cancer Center
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15213
- Children's Hospital of Pittsburgh
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105-2794
- Saint Jude Children's Research Hospital
-
-
Texas
-
Houston, Texas, États-Unis, 77030-2399
- Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
ÉTUDE DE BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
- Tumeur : Dx histologiquement confirmé d'un épendymome ou d'un HGG (tel qu'un astrocytome anaplasique, un glioblastome, un gliosarcome ou un oligodendrogliome anaplasique) récurrent ou réfractaire au traitement conventionnel.
- Les sujets doivent avoir des indications cliniques pour une résection chirurgicale et être disposés à recevoir de l'imetelstat avant la résection de la tumeur. Les sujets nécessitant une intervention chirurgicale urgente ne sont pas éligibles pour l'étude de biologie moléculaire.
- Les sujets doivent fournir des échantillons de tumeurs fraîches congelées (tissu cible de 50 mg ; aussi peu que 20 mg suffisent) à partir du moment du diagnostic ou de la récidive précédente pour l'évaluation de l'activité de la télomérase tumorale par le test TRAP.
ÉTUDE DE PHASE II
- Tumeur : les sujets doivent avoir une maladie récurrente ou réfractaire avec un Dx histologique depuis la présentation initiale ou au moment de la récidive. L'exigence de vérification histologique est supprimée pour les sujets atteints de DIPG (strate D). Les diagnostics suivants sont éligibles et seront traités dans des strates distinctes (B-D) : (B) gliome de haut grade récurrent ou réfractaire (tel que l'astrocytome anaplasique, le glioblastome multiforme, le gliosarcome, l'oligodendrogliome anaplasique) ; (C) épendymome récurrent ou réfractaire ; (D) DIPG récurrent ou réfractaire (diagnostic par caractéristiques d'imagerie acceptable ; aucune confirmation histologique requise)
- Les diapositives du Dx initial ou de la rechute doivent être disponibles pour l'examen central de la pathologie pour Strata B-C. Les lames de tissus doivent être envoyées conformément à la section 10.1. Si les lames de tissus ne sont pas disponibles, le responsable de l'étude doit en être informé avant l'inscription à l'étude.
- Tous les sujets doivent avoir une maladie bidimensionnelle mesurable dans le cerveau et/ou la colonne vertébrale, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins deux plans afin d'être éligible pour cette étude. Les sujets qui sont inscrits à l'essai de biologie moléculaire et qui ont une maladie mesurable après la résection chirurgicale et qui répondent à tous les autres critères d'éligibilité pour l'étude de phase II seront pris en compte dans l'accumulation de l'étude de phase II.
POUR LES ÉTUDES DE BIOLOGIE MOLÉCULAIRE ET DE PHASE II
- Les sujets présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription ; un examen neurologique détaillé de base doit clairement documenter l'état neurologique du sujet au moment de l'inscription à l'étude
- Karnofsky >= 50 % pour > 16 ans ; Lansky >= 50 % pour les enfants < 16 ans documentés dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude et dans les 7 jours suivant le début de l'administration du médicament à l'étude
- Hémoglobine >= 8 g/dL (peut recevoir des transfusions sanguines)
- Nombre absolu de neutrophiles > 1 000/ul
- Numération plaquettaire> = 100 000 / ul (transfusion indépendante définie comme aucune transfusion de plaquettes avec une période de 4 semaines avant l'inscription)
- Bilirubine sérique < 2,0 mg/dL (patients atteints du syndrome de Gilbert, bilirubine sérique < 3,0 x limite supérieure de la normale [LSN])
- Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) = < 3 x LSN institutionnelle
- Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
- Phosphatase alcaline < 2,5 x LSN institutionnelle
- Albumine >= 2 g/dL
- Coagulation adéquate définie comme temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) < 1,2 x LSN
- Clairance de la créatinine ou taux de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ou une créatinine sérique basée sur l'âge/sexe comme suit :
- Âge 1 à < 2 ans : créatinine sérique maximale (mg/mL) 0,6 pour les hommes et 0,6 pour les femmes
- Âge 2 à < 6 ans : créatinine sérique maximale (mg/mL) 0,8 pour les hommes et 0,8 pour les femmes
- Âge 6 à < 10 ans : créatinine sérique maximale (mg/mL) 1 pour les hommes et 1 pour les femmes
- Âge 10 à < 13 ans : créatinine sérique maximale (mg/mL) 1,2 pour les hommes et 1,2 pour les femmes
- Âge 13 à < 16 ans : créatinine sérique maximale (mg/mL) 1,5 pour les hommes et 1,4 pour les femmes
- Âge >= 16 ans : créatinine sérique maximale (mg/mL) 1,7 pour les hommes et 1,4 pour les femmes
Les valeurs seuils de créatinine ont été dérivées de la formule de Schwartz pour estimer le DFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilisant les données sur la taille et la taille des enfants publiées par les Centers for Disease and Control (CDC)
- Les sujets sous anticoagulants systémiques sont exclus de cette étude car le médicament peut provoquer des modifications mineures et transitoires de l'aPTT
- Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ou allaiter ; les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif ; (le test de grossesse doit être répété dans les 48 heures précédant le début du traitement)
- Les sujets en âge de procréer ou d'avoir des enfants doivent être disposés à utiliser une forme médicalement acceptable de contrôle des naissances, qui comprend l'abstinence, pendant leur traitement dans le cadre de cette étude.
- Les sujets doivent avoir récupéré des toxicités aiguës de tous les traitements antérieurs avant d'entrer dans cette étude ; pour les événements indésirables aigus de base attribuables à un traitement antérieur, la récupération est définie comme un degré de toxicité = < 2, en utilisant les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v.4.0, sauf indication contraire dans les critères d'inclusion et d'exclusion
- - Les sujets doivent avoir reçu leur dernière dose de chimiothérapie anticancéreuse myélosuppressive connue au moins trois (3) semaines avant l'inscription à l'étude ou au moins six (6) semaines si nitrosourée
- Les sujets doivent avoir reçu leur dernière dose d'agent expérimental ou biologique >= 7 jours avant l'inscription à l'étude ; dans le cas où un sujet a reçu un agent expérimental ou biologique et a subi une myélosuppression >= grade 2, alors au moins trois (3) semaines doivent s'être écoulées avant l'inscription ; si l'agent expérimental ou biologique a une demi-vie prolongée (>= 7 jours), alors au moins trois (3) semaines doivent s'être écoulées avant l'enregistrement
- Les sujets doivent avoir terminé au moins 3 périodes de demi-vie à partir de la dernière dose d'anticorps monoclonal avant l'enregistrement ; Remarque : Une liste des demi-vies des anticorps monoclonaux couramment utilisés est disponible sur le site Web du Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) sous Generic Forms and Templates.
- Les sujets doivent avoir reçu leur dernière dose de rayonnement (XRT) :
- 2 semaines avant l'inscription à l'étude pour la XRT palliative locale (petit volume)
- 3 mois avant l'inscription à l'étude pour la XRT craniospinale
6 semaines (semaines) avant l'inscription à l'étude pour une autre irradiation substantielle de la moelle osseuse
- Le sujet doit être> = 3 mois depuis la greffe autologue de moelle osseuse / cellules souches avant l'enregistrement
- Les sujets qui reçoivent un corticostéroïde, tel que la dexaméthasone, doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'enregistrement
- Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec un agent de croissance hématopoïétique (filgrastim, sargramostim et érythropoïétine) et 14 jours pour les formulations à action prolongée
- Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- Les sujets ne doivent pas recevoir d'autres agents expérimentaux
- Sujets incapables de revenir pour des visites de suivi ou d'obtenir des études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'imetelstat
- Coagulopathie connue ou diathèse hémorragique
- Les sujets présentant des preuves d'imagerie d'hémorragie du SNC sur l'IRM de référence obtenue dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude ne sont pas éligibles ; Remarque : La présence de petites zones ponctuées compatibles avec une hémorragie n'exclura pas les sujets de la participation
- Utilisation de médicaments anticoagulants systémiques
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection grave en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une cirrhose ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Traitement (imételstat sodique)
Phase de biologie moléculaire : Les patients recevront une perfusion d'imetelstat avant la chirurgie. La chirurgie aura lieu 12 à 24 heures après la perfusion d'imetelstat. Les patients continueront à recevoir le traitement selon le même calendrier que les patients de phase II à partir de 14 à 21 jours après la chirurgie. Phase II : Les patients reçoivent de l'imetelstat sodique IV pendant 2 heures les jours 1 et 8. Le traitement est répété tous les 21 jours pendant 2 ans maximum en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. |
Étant donné IV
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Nombre de patients atteints de tumeurs archivées positives à la télomérase qui présentent une réduction d'au moins 50 %
Délai: Jusqu'à 30 jours
|
Cette mesure de résultat concerne uniquement l'étude de biologie moléculaire.
L'évaluation a été effectuée pour identifier les cas présentant une réduction d'au moins 50 % de l'activité de la télomérase.
|
Jusqu'à 30 jours
|
|
Phase II : taux de réponse objective spécifique à la strate (RC+RP)
Délai: 6 mois
|
Critères d'évaluation par réponse dans les critères de tumeurs solides (RECIST v1.0) pour les lésions cibles et évalués par IRM : réponse complète (RC), disparition de toutes les lésions cibles ; Réponse partielle (RP), diminution >=50 % de la somme du diamètre le plus long des lésions cibles ; Réponse globale (OR) = RC + RP maintenue pendant au moins 6 semaines. Pour chaque strate séparément, des estimations exactes de l'intervalle de confiance seront fournies pour les vrais taux inconnus de réponse objective. Estimation par les fonctions d'incidence cumulées. |
6 mois
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Nombre de participants avec inhibition de la télomérase
Délai: Jusqu'à 30 jours
|
Cette mesure de résultat s'applique uniquement au groupe d'étude de biologie moléculaire.
L'inhibition de la télomérase a été évaluée dans les PBMC et résumée comme « oui-inhibée » par rapport à « aucune inhibition »
|
Jusqu'à 30 jours
|
|
Survie sans progression (PFS) spécifique à la strate (phase II)
Délai: Jusqu'à 2 ans, à compter de la date du traitement initial jusqu'à la première date de progression de la maladie, de deuxième tumeur maligne ou de décès pour les sujets en échec ; et jusqu'à la date du dernier contact pour les sujets qui restent à risque d'échec, évalué jusqu'à 3 ans
|
Les estimations de Kaplan-Meier des distributions de survie et de SSP pour tous les sujets éligibles ayant reçu au moins une dose d'imetelstat seront fournies séparément.
|
Jusqu'à 2 ans, à compter de la date du traitement initial jusqu'à la première date de progression de la maladie, de deuxième tumeur maligne ou de décès pour les sujets en échec ; et jusqu'à la date du dernier contact pour les sujets qui restent à risque d'échec, évalué jusqu'à 3 ans
|
|
Nombre de patients avec des données d'expression de la télomérase par détection des niveaux d'ARNm hTERT et d'ARN TERC par qRT-PCR et activité de la télomérase par TRAP dans le tissu tumoral d'archivage et pour explorer l'association de la positivité de la télomérase avec la réponse objective et la SSP
Délai: Jusqu'à 30 jours. En raison du petit nombre de patients évaluables pour cet objectif, nous ne pouvons fournir que le nombre de patients avec les marqueurs ciblés car aucune analyse avec PFS n'est possible.
|
Cet objectif secondaire concerne uniquement les strates B et C, qui recrutent des patients atteints de HGG et d'épendymome.
Nous décrirons la preuve de l'expression de la télomérase par la détection des niveaux d'ARNm hTERT et d'ARN TERC par qRT-PCR et l'activité de la télomérase par TRAP dans le tissu tumoral d'archives ; L'association de la positivité de la télomérase avec la réponse objective et la PFS ne pourra pas être réalisée car l'étude s'est terminée tôt et il n'y a pas eu de réponse objective.
|
Jusqu'à 30 jours. En raison du petit nombre de patients évaluables pour cet objectif, nous ne pouvons fournir que le nombre de patients avec les marqueurs ciblés car aucune analyse avec PFS n'est possible.
|
|
Paramètres IRM quantitatifs des tumeurs avant et après traitement par Imetelstat (études de biologie moléculaire et de phase II)
Délai: Jusqu'à 30 jours
|
Cette mesure de résultat concernait à la fois les études de biologie moléculaire et de phase II.
Nous ne pourrons pas présenter les résultats de cet objectif car l'étude a été arrêtée prématurément.
|
Jusqu'à 30 jours
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Maryam Fouladi, Pediatric Brain Tumor Consortium
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Gliome
- Tumeurs, neuroépithéliales
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs cérébrales
- Tumeurs du système nerveux central
- Tumeurs du système nerveux
- Tumeurs sous-tentorielles
- Glioblastome
- Épendymome
- Astrocytome
- Gliosarcome
- Oligodendrogliome
- Tumeurs du tronc cérébral
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Imételstat
- Diphosphate de motesanib
Autres numéros d'identification d'étude
- PBTC-036
- U01CA081457 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- NCI-2013-00482 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
Essais cliniques sur imételstat sodique
-
Geron CorporationComplétéCancer du poumon non à petites cellulesÉtats-Unis, Canada, Allemagne
-
Institut d'Anesthesiologie des Alpes MaritimesUniversité de Nice Sophia Antipolis; Medical University of GrenobleComplété
-
University of DelawareComplétéPression artérielle | Réactivité cérébrovasculaireÉtats-Unis
-
University of DelawareComplété
-
Radboud University Medical CenterInconnueDiabète de type 1 | Ignorance de l'hypoglycémiePays-Bas
-
Austin HealthComplétéSyndrome de réponse inflammatoire systémique | Insuffisance rénale | OligurieAustralie
-
Medical University of GrazComplétéCrise cardiaqueL'Autriche
-
Osaka General Medical CenterComplétéProcédure coronarienne urgenteJapon
-
Lars Wiuff AndersenUniversity of AarhusRecrutement