小児 CHD 手術後のビタミン D 欠乏症の予防：第 II 相用量評価ランダム化比較試験 医学研究所の 1 日あたりの耐容摂取上限レベルに基づいて、通常のケアと高用量の術前補給レジメンを比較 (HICCUPS 2)

1 - はじめに 1.1 問題の概要 CHD は一般的な病気であり、一般人口の 100 人に 1 人が罹患していると推定されています。 これらの小児患者のかなりの割合が生涯にわたって 1 回以上の矯正手術を必要とし、北米では年間 15,000 件の矯正手術が行われています。 術後、これらの患者は、顕著な全身性炎症反応、凝固障害、呼吸不全、電解質異常、不整脈、心筋機能不全、腎不全、感染症、内分泌異常などの重篤な症状に悩まされます。 術後の病態生理を予防または調整する介入は、この高リスク小児集団の病気を予防し、回復を早め、慢性罹患率を減少させる可能性があります。 ビタミン D は、重篤な病気の病態生理学の中核をなす臓器系を含む、複数の臓器系の機能にとって重要な多面発現ホルモンとして認識されています。 私たちのグループなどによる最近の研究では、CHD患者の5人中4人が手術後の血中ビタミンD濃度が不十分であるだけでなく、術直後のホルモン濃度と臨床経過との関連性も実証している。 まとめると、これらの発見と成人救命救急患者および心臓手術患者集団における同様の結果は、CHD修復後のビタミンD状態の最適化により炎症を軽減し、院内感染を軽減し、心臓機能を改善できる可能性があることを示唆している。 一般に安全とみなされている安価な薬（月額約 15 ドル）であるビタミン D は、CHD 修復後の転帰を改善するための理想的な介入となる可能性があります。 術前の25-ヒドロキシビタミンD（25OHD）の上昇と術後のビタミンD欠乏症の予防が、心臓手術を必要とするCHD患者の健康を改善するかどうかを判断するには臨床試験が必要となる。

1.2 - CHDにおけるビタミンD補給に関する現在の知識のギャップ

現在の一連の知識は、CHD修復の前後でビタミンD状態を最適化すると、炎症の軽減、院内感染の減少、心機能の改善を通じて転帰を改善できる可能性があることを示唆しています。 ただし、これらの発見を臨床実践に移す前に、いくつかの未知の点に対処する必要があります。

1. 介入研究による利益の証拠 - 独特で過小評価されている問題として、術後のビタミン D 欠乏症の予防が CHD 患者の臨床転帰を改善することを証明した介入研究はありません。
2. CHD集団におけるビタミンD投与を評価する研究の欠如 - 術後のビタミンD欠乏症を防ぐ投与計画がまだ特定されていないため、大規模なランダム化対照試験（RCT）を実施する試みは時期尚早だろう。 さらに、CHD 集団に特化して開発されたビタミン D 投与量の研究やガイドラインは存在しません。現在、CHD の子供たちは健康な子供たちと同じサプリメント摂取に関するアドバイスを受けています。
3. 通常のケアを超えるビタミン D 投与量の安全性は、CHD 集団では研究されていません - 健康な子供を対象とした高用量ビタミン D 研究から得られた最近の安全性データを CHD 集団に推定することは誘惑に駆られますが、これは不適切である可能性があります。 CHD患者は、特有の代謝要求、臓器の機能不全、既知および未知の遺伝子異常を抱えており、多かれ少なかれビタミンDの影響を受けやすくなる可能性があります。

これらの知識のギャップに対処し始めるために、術後のビタミン D 欠乏症を安全に予防する補給レジメンを特定することを目的としたパイロット用量評価試験を完了します。

2 - 目的と仮説 2.1 仮説 医学研究所 (IOM) の 1 日あたりの耐容摂取上限量 (UL) にモデル化された毎日の高用量ビタミン D レジメンによる術前補給は、比較した場合、CHD 手術後のビタミン D 欠乏症を大幅に軽減するでしょう。通常の摂取量で。

2.2 研究の目的 主な研究の目的: CHD の小児患者において、毎日の高用量ビタミン D の術前レジメンが、通常のケアと比較した場合に、術後のビタミン D 欠乏症の有意な減少をもたらすかどうかを判断する

二次的な研究目的:

1. 通常のケアと比較して、毎日高用量のビタミン D を投与する術前レジメンがビタミン D 関連の有害事象 (高カルシウム血症、高カルシウム尿症) を引き起こすかどうかを確認します。
2. 毎日の高用量ビタミン D の術前レジメンが、通常のケアと比較して、ビタミン D 軸機能の確立されたマーカー (活性ホルモンレベル、心臓機能) を改善するかどうかを判断します。
3. ビタミンD補給がCHD手術を必要とする小児の臨床転帰を改善するかどうかを評価するRCTの障壁と実現可能性を判断する。

3 - 方法 3.1 研究デザインと理論的根拠 - CHD の手術を受ける小児の術後ビタミン D 欠乏症の予防における 2 つのビタミン D 投与計画の有効性と安全性を比較するパイロット二重盲検ランダム化対照用量評価試験を実施します。

3.2 テスト対象となるサプリメントの提案用量（介入）と理論的根拠 - 治療群 - 評価用の用量は、IOM が推奨する 2 つの年齢別の摂取レベルにモデル化されています。 高用量グループの生後6か月未満の乳児には、IOMが推奨するULよりも600 IU/日多く投与され、6か月から12か月までの乳児にはULよりも100 IU/日多く投与されます。

通常のケアグループは、乳児には適切な摂取量 (AI) を、1 歳以上の子供には推奨食事手当 (RDA) を受け取ります。 これらの用量は、健康な人口の大部分において血中25OHDレベルが50 nmol/Lを超えるようにIOMによって選択されました。

高用量グループは年齢別の UL に基づいています。 これらの用量は、ビタミン D 毒性（例: 高カルシウム血症、高カルシウム尿症）。

3.3 研究群で予想される術前および術後の 25OHD レベル - 術中低下が 40% であることを考慮すると、術後レベルを 50 nmol/L 以上に維持するには、90 nmol/L 以上の術前レベルが必要となります（値活性代謝産物を合成するのに十分な基質が利用可能である）。 特定のビタミン D 摂取レベルがこの術前値を達成できるかどうかは、健康な子供レベルで最近完了した投与研究から推測できます。 これらの研究には、共同研究者（Dr. Hope Weiler、McGill) は、通常のケア用量を 2 ～ 3 か月間投与しても、術前レベル 90 nmol/L に達するのは 40 ～ 50% のみであることを示しました。 対照的に、より高い1日摂取量（1600 IU/日）に近い用量を評価した研究では、平均25OHDレベル130～150 nmol/Lが達成されました。これは、CHD 患者の 80% が術前レベル 90 nmol/L 以上を達成できることを示唆しています。

3.4 調査設計の詳細 3.4.2 層別化: 目標の 25OHD レベルを達成するには、毎日 2 か月の摂取が必要になる可能性があると予想しています。 参加者は、手術前に少なくとも8週間の治験薬の投与が予定されているかどうかで層別化されます。 この層別化により、8週間の経口投与を受けない同数のCHD患者が最終的に高用量群と低用量群の両方に投与されることが保証されるはずである。 年齢（1 歳未満または 1 歳以上）によってさらに階層化します。 3.4.3 ランダム化と割り当ての隠蔽: コンピューター ソフトウェアによって生成されたランダム化が実行されます。 予想される採用（月あたり 4 ～ 5 人）と 25OHD に対するシーズンの潜在的な影響を考慮して、ランダム化はブロック（各層内で 4 人）で実行されます。 どの患者が高用量と低用量を投与されているかを知ることができるのは薬局スタッフだけです。

3.4.4 盲検化：患者、家族、研究者、病院スタッフ、治療部門の研究員の盲検化を行います。 2 つの介入は区別できません (バイアル、容量、色、味、粘稠度、および匂い)。 特定の患者に投与される治験薬の正体を知るのは薬剤師だけです。 臨床サービスの要請に応じて、盲検化を解除することができます。

3.4.5 共同介入：この研究は単一施設であり、CHEO には一般的な術後合併症および有害事象に対するプロトコルまたは標準化されたアプローチがあるため、研究計画書では共同介入をプロトコル化することはありません。

3.5 研究手順 3.5.1 募集: 潜在的に適格な研究参加者は、外来診療所 (循環器科、循環器科) または入院病棟 (小児集中治療室および新生児集中治療室を含む) で特定されます。 手術が必要であると特定され、相談のために心臓血管チームに紹介された、またはこれから紹介される CHD 患者には、病院スタッフから直接、または標準情報パッケージ (外来患者に郵送) の一部として患者パンフレットが提供される場合があります。 介護者（および必要に応じて子供）は、研究看護師/助手による研究への参加について連絡を受ける許可を求められます。

3.5.2 研究薬の配布：ユーロファームは、盲検化の目的で、必要な濃度の研究薬を区別できないバイアルに調製して提供することに同意しました。 薬局は治験薬を投与します（無作為化、参加者の年齢、患者が母乳栄養か粉ミルク栄養かに基づいて）。 通常のケア群に割り当てられたCHDの乳児には、ミルクの一部として通常の(推奨される)ビタミンD摂取を受けるため、プラセボ(0 IU/mL)が与えられます。

3.5.3 フォローアップ予約の頻度と期間 計画されている追加の研究予約 - 研究目的で追加の予約は計画されません。 研究検査により臨床的に関連する所見が特定された場合、患者は追加の予約を必要とする場合があります。

追加の研究電話の計画 - 研究研究スタッフは、コンプライアンスを奨励し、教育を提供するために、2～4週間ごとに介護者と参加者（該当する場合）に電話をかけます。

3.5.4 生物学的サンプルの収集と代謝物の測定頻度 治験薬の開始前 - 尿 - 同意が得られ、治験参加者が薬局で治験薬を準備するのを待った後、カルシウム：クレアチニン比を決定するために尿サンプルを収集します。 発育上適切な場合、参加者は容器に尿を提供するように求められます。 年少のお子様には尿バッグが設置されます。

血液 - 診断および登録から 2 か月以内に手術が必要な新生児およびその他の研究参加者 (主に入院患者) は、25OHD を判定するためにスタディサプリメントの開始前 (または 2 日以内) に採血されます。 これらの患者は、手術室に運ばれるまで、研究目的で再度採血されることはありません。

治験薬投与期間中 - 血液 - 6か月以上治験薬を投与される治験参加者については、定期的に予定されている心臓病科または心臓血管外科（CVS）診療所での臨床的に必要な血液検査の際に25OHDおよびカルシウムを測定します。標準的な術前血液検査の時点 - すべての外来参加者は、手術に備えて標準的な術前血液検査の時点 (手術の 2 ～ 3 週間前) に血液を採取されます。 血液は 25OHD とイオン化カルシウムの測定のために CHEO 検査室に送られます。 完了すると、結果は安全責任者と研究調査員に転送されます（封印されます）。

術中の生体サンプルと測定 - 血液 - すべての研究参加者は、麻酔と挿管後、皮膚切開と心肺バイパスの開始前に、手術室で 2 mL の血液を採取します。 血液はまた、術前のイオン化カルシウム測定のために CHEO 検査室に送られます。 残りのサンプルは小分けされ、摂氏 -80 度 (oC) で保存されます。

尿 - すべての研究参加者は、尿道カテーテルの挿入後に尿を採取されます。 サンプルはカルシウム：クレアチニン比を測定するために CHEO 研究室に送られます。 研究結果は患者の病院のカルテには表示されませんが、研究識別 (ID) 番号がラベル付けされ、検討のために研究研究者および安全責任者に転送されます。

術後の生体サンプルおよびその他の研究測定 血液 - すべての研究参加者は、心肺バイパスからの分離後（PICU への入院時）、2 mL の血液を採取します。 さらなる研究の参加者は、PICUで術後1、3、5、10日目に2 mLの血液を採取します。 臨床的に必要な血液検査の際に、動脈カテーテルまたは中心静脈カテーテルからサンプルが収集されます。 これらのカテーテルが除去されている場合、臨床的に指示されている静脈穿刺の際に血液が採取されます。 10日目の研究サンプルが収集される前に患者が病棟に退院した場合、退院時に退院サンプルが収集され、それ以上の研究血液は収集されません。

尿 - すべての研究参加者は、術後最初の日に尿道カテーテルから尿を採取されます。 サンプルはカルシウムとクレアチンの濃度を測定するために CHEO 研究所に送られます。

心エコー検査 - 包括的な検査は、訓練を受けた技師または小児心臓専門医によって、術後すぐ (標準治療) および術後最初の日に実行されます。

症例報告フォーム

1. アンケート - 手術当日、研究コーディネーターが参加者の乳製品と未使用の研究サプリメントを回収します。 処方薬、栄養、追加のサプリメントの使用に関する情報も収集されます。
2. 手術の詳細 - 研究助手は、心臓病変のタイプ、実施された手術、リスク調整先天性心臓手術 (RACHS) スコア、総水分摂取量と総排出量、血液製剤と流体の投与と喪失、低体温、深呼吸の必要性など、詳細な手術情報を抽出します。低体温循環停止（持続時間）、大動脈クロスクランプ時間、心肺バイパス（CPB）回路容量、CPB回路構成要素、CPB時間、術中高カルシウム血症または低カルシウム血症の発生、非経口カルシウム投与、CPBから分離した後のカテコールアミンの必要性、内気バイパスの発生-手術時の不整脈。
3. PICU コース - 死亡、体外膜型人工肺 (ECMO)、PRISM 疾患の重症度、心血管機能不全 (輸液の必要性、強力剤/カテコールアミンの使用、不整脈)、腎機能不全 (尿) など、臨床経過および臓器機能不全に関する臨床関連情報が収集されます。産出量、クレアチニン測定値、透析の必要性）、低カルシウム血症とカルシウム投与、人工呼吸器の期間、PICU 滞在期間。

3.5.5 研究検体のその他の代謝物と測定 残りの研究血液は研究目的（抗菌ペプチド、サイトカイン、栄養マーカーの測定）のみに使用されます。

4 - 研究の安全対策 4.1 ビタミン D の安全性と毒性に関する背景 急性ビタミン D 毒性は、高カルシウム血症または高カルシウム尿症を特徴とし、これらの異常に直接起因する古典的な症状を伴います。 急性毒性は、過剰摂取（偶発的または 300,000 ～ 600,000 IU の範囲の処方された大量摂取）の状況で発生するまれな事象です。 この研究では、毒性を引き起こすことが知られている用量（約150,000 IU）と血中25OHDレベルを満たすために複数バイアルの治験薬を摂取する必要があるため、この研究における急性ビタミンD毒性のリスクは低い。

遺伝的感受性によるビタミン D 毒性 - 毎日の高用量ビタミン D 補給の安全性に関する懸念は、特発性乳児高カルシウム血症 (IIH) の増加と、より高い毎日のビタミン D 摂取量 (約 4000 IU/日) の実施が同時に行われた 1950 年代に遡ります。 ）。 この小規模な流行により、ビタミン D の 1 日あたりの推奨摂取量が、くる病や低カルシウム血症発作を予防できるレベル (1 日あたり 400 IU) に減少しました。 現在、IIH のほとんどの症例は、ビタミン D に対する感受性を高める稀な遺伝病 (1:10000) が原因であると考えられています。このうち、ウィリアム症候群の患者は一連の症状の一部として CHD を患っている可能性があり、提案されたプロジェクトではこれらの疾患は除外されます。この人たち。

健康な小児における高用量の IOM による亜急性/慢性毒性の欠如 - より高いビタミン D レベルが骨以外の疾患から保護する可能性があるという最近の示唆を考慮して、通常のケア (400 ～ 600 IU/日) を超えるビタミン D 用量の安全性が再検討されています。 。 この問題に対処するために、アメリカとカナダの政府は、文献の包括的なレビューに基づいた勧告を提供するために、IOMに専門家委員会を招集させました。 IOM の最終報告書では、毒性を回避しながら 25OHD レベルを安全に上昇させることを目的とした、年齢別の 1 日あたりの耐容摂取量の上限が示されました。 最近、2件の盲検RCTにより、IOMの1日の上限耐容摂取量およびそれをわずかに上回るビタミンD補給は高カルシウム血症または高カルシウム尿症を引き起こさないことが示された。 IOM の推奨事項は健康な小児を対象としたものであり、CHD の小児には適用できない可能性があることを認識することが重要です。 4.2 安全対策と臨床関連の研究結果 術前の 25OHD およびイオン化カルシウム レベル -

ビタミンDの過剰摂取、高カルシウム血症、副作用を避けるため、健康な子供に対して安全であることが最近証明されたサプリメントレベルを選択し、高用量サプリメントの投与期間は6か月、最長12か月を目標とします。 さらに、手術時の過剰なビタミン D レベルを避けるために、手術前の血液検査で 25OHD とイオン化カルシウムを測定します (数カ月のサプリメントを受ける外来患者の場合は手術の約 3 週間前)。 これらの値は CHEO 検査室を通じて決定され、結果は研究責任者および安全責任者に送信されます。 血中カルシウムおよび/またはビタミンDレベルが上昇した研究参加者は、安全責任者によって特定され、連絡されます。 イオン化カルシウムの閾値は確立されています。 25OHD の場合、一般に 500 nmol/L が最終的な毒性閾値と考えられていますが、この値は超生理学的であり、研究目標を超えているため、200 nmol/L を超える 25OHD レベルで介入することを選択しました。 異常な値に対して実行されるアクションの詳細を以下に示します。

1. 高カルシウム血症（ビタミンD毒性）の証拠を伴う200 nmol/Lを超える25OHDの場合：治験薬を直ちに中止し、値を繰り返し（絶食）、内分泌科を参照してください。

2. 高カルシウム血症を伴わない 200 nmol/L を超える 25OHD の場合: 治験薬は 50% 減量されます (c) 高カルシウム血症を伴わない 250 nmol/L を超える 25OHD の場合: 治験薬は中止されます (d) 200 nmol/L 未満の高カルシウム血症を伴う 25OHD の場合:血液検査（絶食）を繰り返し、内分泌学的な手術前の25OHDおよび治験薬投与期間中のイオン化カルシウムレベルを参照してください。 手術前に6か月以上治験薬を投与される患者については、CVSおよび循環器科の診察（または入院）での定期的な血液検査の際に、血中25OHDおよびイオン化カルシウムを測定します。また、術後の血中カルシウムレベルも測定します。 心臓手術後に複数回測定され、標準治療となります。 低カルシウム血症と高カルシウム血症は両方とも、必要に応じて臨床チームによって管理されます。 持続的に血中カルシウム濃度が上昇した研究参加者（静脈内カルシウム投与では説明できないが、2日以上続く）は内分泌科に紹介される。

   治療後、術前に尿中カルシウム対クレアチニン比が上昇 - 高カルシウム尿症への長期曝露（> 3 か月）は理論的には腎石灰沈着症を引き起こす可能性があるため、術前直後の尿中カルシウム対クレアチニン比が上昇していたすべての患者に対して退院前に超音波検査を実施します。比率。 腎石灰沈着症のある研究参加者は、さらなる評価のために CHEO 腎臓学サービスに紹介されます。 ビタミンDの投与量を1日の最小摂取量に減らすこと（デフォルトですべての患者に行われる）を除いて、現時点では腎石灰沈着症に対する追加の治療法はないことに注意することが重要です。 ガイヤー博士は、これらの患者を無料で診察すると申し出ました。

   術後の尿中カルシウム対クレアチニン比の上昇 - 尿中カルシウム対クレアチニン比は、標準医療の一部として測定されません。 さらに、CHD および手術手順が術後の急性カルシウム排泄または長期腎石灰沈着リスクに及ぼす影響を示す研究は利用できません。 しかし、この患者集団は綿密に追跡調査されており、CHD手術後に腎石灰沈着症が報告されることはほとんどないため（文献では3件中1件のみ）、これらの患者が腎石灰沈着症の重大なリスクにさらされているようには見えません。 しかし、高用量のビタミンDを追加すると、急性疾患、固定化、利尿剤の使用が同時に起こると、腎石灰沈着症を引き起こしやすくなる可能性があります。 したがって、カルシウム：クレアチニン比が上昇した患者（術後最初の日に採取）は腎臓内科に紹介されます。 繰り返しますが、ガイヤー博士はこれらの患者について相談することを申し出ました。彼はカルシウムとクレアチニンの比率を繰り返し調べ、さらなる調査を行う予定です。

   研究薬が中止または減少した参加者は研究に継続され、概要に従って周術期の生体サンプルが収集され、治療意図を用いた方法論を使用した分析に含まれます。

   4.3 臨床的関連性が不明瞭な研究結果 4.3.1 術後のビタミン D 術後のビタミン D 上昇のリスクが低い - 前述のように、ビタミン D レベルは手術の 2 ～ 3 週間前にチェックされます。 25OHD（200 nmol/Lを超える）が中程度に上昇している患者については、手術時にどの個体でもビタミンDレベルが250 nmol/Lを超えないように、治験薬の摂取量が変更されます。 これらの術前の安全対策と既知の術中の 40% 低下を考慮すると、術後のビタミン D レベルが 250 nmol/L を超える研究参加者はいないと予想されます。 たとえ参加者の 25OHD 値が予想外に高かったとしても、高カルシウム血症の証拠がなければ治療は開始されません (注 - 術後高カルシウム血症が持続する患者は、セクション 4.1 で概説されているように内分泌科に紹介されます)。 さらに、25OHD が 200 nmol/L を超える術後患者の管理計画は、高用量のスタディ サプリメントの投与を中止することになります。 すべての研究参加者は手術時に治験薬を中止するため、25OHD が上昇した患者はすでに適切な管理を受けていることになります。

   術後のビタミン D 低下との関連性は不明瞭 - 観察研究では、術後のビタミン D 低下が臨床経過の長期化に寄与していることが示唆されています。 しかし、術後 CHD 患者において 25OHD を急激に増加させるかどうか、またその方法は現時点では不明である。これは、静脈内投与の形態がなく、ビタミン D の単回経腸大量投与（>100,000 IU）の安全性が疾患のある小児集団において証明されていないためである。 （高カルシウム血症のため）内分泌内科の受診を開始した参加者を除き、すべての患者は手術後も標準的なビタミンD補給を続けることが奨励される（乳児400IU、小児600IU）。 この摂取により、2 ～ 3 か月かけて徐々に 25OHD が 50 nmol/L 以上に回復します。

   上記の理論的根拠を考慮すると、積極的な患者ケアの時点で 25OHD 値を決定することに利点はありません。 このため、ビタミン D 代謝産物のバッチ測定のために、術前および術直後の血液が収集され、-80 ℃で保存されます。

   4.3.2 尿中カルシウム:クレアチニンの上昇 背景 - 高用量のビタミン D 補給により、理論的には腎石灰沈着症を引き起こす高カルシウム尿症のリスクが増加します。 文献では頻繁に議論されているが、ビタミンD補給と腎石灰沈着症との関連性は、ビタミンD耐性くる病と呼ばれる稀な遺伝性疾患と、（数日または数か月にわたる）60万を超えるビタミンDの累積摂取量という2つのまれな状況に限定されているようだ。

   治療前の尿中カルシウム/クレアチニン比 - 低～中用量の毎日の経腸ビタミンD摂取と高カルシウム尿および腎石灰沈着症との関連性を裏付ける十分な証拠がないことを考慮し、治療前の尿中カルシウムに基づいて患者を研究から除外しないことを決定した。クレアチニン比。 治療前の値は 2 つの治療グループで報告され、初期値が高い CHD 患者が手術時にカルシウム：クレアチニン比が上昇している可能性が高いかどうか、および/または腎石灰沈着症の証拠があるかどうかを判断するために使用されます。 この発見により、これらの患者はその後の多施設共同第III相研究から除外されることになる。

   4.4 データ安全監視ボード (DSMB) このトライアル用に DSMB がセットアップされます。 研究結果は、参加者の半数（n=32）が25OHD、イオン化カルシウム、尿カルシウム：クレアチニン比のアッセイを含むすべての研究手順を完了した後に分析されます。 生化学と臨床有害事象に関する情報をもとに、DSMB はパイロット研究を継続することが安全かどうかを判断します。

   5 - 倫理審査と考慮事項 提案された試験は、東オンタリオ小児病院の研究倫理委員会によって審査されています。 インフォームド・コンセントはすべての親および患者から得られます（該当する場合は同意）。 すべての参加は完全に任意であり、保護者/子供には、CHEO の心臓血管外科プログラムによって受けられる優れたケアを危険にさらすことなく、研究期間中いつでも参加を拒否したり、同意を撤回したりする自由があることが通知されます。 すべての情報は機密として保管され、研究担当者と治療チームのみがアクセスでき、第三者に公開されることはありません。

   6 - サンプルサイズの決定 主な目的 - 私たちの観察研究と健康な子供を対象とした最近の線量評価研究の結果に基づいて、通常のケア群の 40% が術後の 25OHD レベルが 50 nmol/L を超えると推定しています。 健康な小児におけるおおよその IOM 高用量に関する最近の研究で 1600 IU/日で達成された 25OHD レベルに基づいて、高用量群の 80% の術後レベルが 50 nmol/L を超えると予想されます。 したがって、グループ比率間の差 0.40 を検出するために 80% の検出力を達成するには、両治療群のグループ サンプル サイズ 28 が必要になります。 使用した検定統計量は両側フィッシャーの直接確率検定であり、検定の有意水準は 0.05 を目標としました。 ドロップアウト率が 10% であると仮定すると、62 人の患者 (合計) が採用されます。

   ビタミン D 関連の有害転帰の評価力に関するコメント - (1) 高カルシウム血症 - 私たちの観察研究 (n=58) では、術前または術直後の高カルシウム血症の症例は確認されませんでした。 通常治療群のベースライン率が 0 ～ 10% である場合、高用量群の率​​が 30% を超えた場合、サンプル サイズはグループ間の統計的有意差を示すのに十分です。 (2) 高カルシウム尿症 - 通常のビタミン D 摂取を伴う心臓手術前後の高カルシウム尿症のベースライン率に関する情報は入手できません。 提案されたサンプル サイズは、ベースラインの術前または術後率が 0 ～ 20% の場合、割合の 35% の違いを実証するのに十分です。

   7 - 統計分析 両方の研究の分析は、統計分析システム (SAS) ソフトウェア (Copyright SAS Institute Inc.、米国ノースカロライナ州ケアリー) を使用して実行され、0.05 未満の p 値は統計的に有意であるとみなされます。

   記述統計 - 治療グループは、(i) 連続変数の四分位範囲値を使用した標準偏差または中央値を使用した平均、または (ii) カテゴリ変数のパーセンテージを使用した度数を使用して説明および比較されます。 統計的有意差は、カテゴリ変数のカイ二乗検定とフィッシャーの正確検定、および t 検定またはノンパラメトリック検定 (例: Wilcoxon)、必要に応じて連続変数の場合。

   主な結果 - 主な分析アプローチは、治療意図分析において無作為化されたすべての患者を評価することです。 治療群間の主要評価項目の差異、25OHD < 50 nmol/L の割合は、フィッシャーの直接確率検定を使用して評価されます。 重要な変数がグループ間で不均等に分布している場合は、ロジスティック回帰分析が使用されます。 *最近完了した観察研究の参加者の 95% 以上が手術直後のサンプルを取得していたため、欠落データは最小限であると予想されます。

   二次結果 - 二次分析は、データの種類に基づいてグループ間で評価されます。 連続的な結果測定は、t 検定、ウィルコクソン符号順位検定 (該当する場合) を使用するか、重要な変数がグループ間で均等に分散されていない場合は線形回帰分析を通じて評価されます。 二値の副次的結果の尺度 (例: 高カルシウム血症、高カルシウム尿症）は、フィッシャーの正確値またはカイ二乗を使用して 2 つの治療グループ間で比較されます。 イベントまでの時間を表す結果尺度の分析用 (例: 活性ホルモン（1,25OH2D）レベルの正常範囲への回復、抜管までの時間、PICUの滞在期間）、ログランクテストを適用します。 ランダム化によって重要な変数が均等に分散されない場合（例: 重み) 分析は重回帰モデリングに拡張されます。

   サブグループ分析 - 経腸ビタミン D 投与のよく知られた薬理学では、体内のビタミン D 貯蔵量を増やし、定常状態の血中ビタミン D レベルに達するには、少なくとも 2 か月の定期的な毎日の摂取が必要であることが示されています。その結果、手術が必要な新生児またはその他の乳児が研究に登録されます。生後 2 か月以内の場合、または CHD 診断の場合は別途分析されます。 主な目的 - 外来患者の研究と同様に、このサブグループの主な目的は、術後にビタミン D が欠乏している割合 (通常のケアおよび高用量グループにおける) を報告することです。 しかし、これらの参加者が非常に短期間治験薬を投与されることを考慮すると、高用量群では25OHDレベルが50 nmol/Lを超える割合は低いままであると予想されます。 現段階での私たちのプログラムの目標は、CHD 患者の 75% における術後のビタミン D 欠乏症を防ぐ投与計画を特定することです。 この目標と、推定有病率が 15 ～ 35% であることを考慮すると、75% を除外する信頼区間を生成するには、1 グループあたり 12 人の新生児が必要になります。 新生児はすべての CHD 手術の 20% を占めるため、合計 62 人の被験者を登録すれば十分であると予想されます。

   実現可能性 - 生後数週間以内に心臓手術が必要な CHD の新生児のほとんどは、経腸栄養や投薬が制限される可能性のある重篤な心臓病変を抱えています。 これらの患者のほとんどは、IOM 高用量での毎日の経腸摂取では 25OHD レベルが大幅に上昇しないと予想されるため、この研究は経腸治験薬を提供する医療提供者の意欲に関する重要な情報を提供することになります。 この情報により、1 か月以上の毎日の投与量を表す単一または分割に基づいて、将来の研究のための代替投与計画を検討することができます (例: 5-10,000 IU/kg)。

   8 - 研究チームと管理 研究責任者 (DM) と研究分担者 (KM) が研究の監督を担当します。 研究看護師と助手は、参加者の募集と日常管理を担当します。 CHEO Research Institute の臨床研究ユニットは、管理およびデータ管理のサポートを提供します。 共同研究者のファーガソン学部長が方法論、分析、解釈を支援します。