Preventie van vitamine D-tekort na pediatrische CHZ-chirurgie: een fase II-dosisevaluatie Gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin gebruikelijke zorg wordt vergeleken met een hoge dosis preoperatief suppletieregime op basis van het Institute of Medicine Daily Upper Tolerable Intake Level (HICCUPS 2)

1 - INLEIDING 1.1 Samenvatting van het probleem CHZ is een veel voorkomende aandoening met een geschatte prevalentie van 1 op de 100 in de algemene bevolking. Een aanzienlijk deel van deze pediatrische patiënten heeft tijdens hun leven een of meer corrigerende operaties nodig, wat leidt tot 15.000 procedures per jaar in Noord-Amerika. Postoperatief lijden deze patiënten aan aanzienlijke morbiditeiten, waaronder een uitgesproken systemische ontstekingsreactie, coagulopathie, respiratoire insufficiëntie, elektrolytstoornissen, aritmie, myocardiale disfunctie, nierfalen, infectie en endocriene onevenwichtigheden. Interventies die postoperatieve pathofysiologie voorkomen of moduleren, kunnen ziekte voorkomen, herstel versnellen en chronische morbiditeit verminderen bij deze pediatrische populatie met een hoog risico. Vitamine D wordt erkend als een pleiotroop hormoon dat belangrijk is voor het functioneren van meerdere orgaansystemen, waaronder die welke centraal staan ​​in de pathofysiologie van kritieke ziekten. Recent onderzoek door onze groep en anderen heeft niet alleen gedocumenteerd dat 4 op de 5 CHD-patiënten onvoldoende vitamine D-spiegels in het bloed hebben na een operatie, maar ook een verband tussen onmiddellijke postoperatieve hormoonspiegels en het klinisch beloop. Al met al suggereren deze bevindingen en gelijkaardige resultaten bij volwassen kritische zorg- en hartchirurgische populaties dat optimalisatie van de vitamine D-status na CHD-reparatie ontstekingen zou kunnen verminderen, nosocomiale infectie zou kunnen verminderen en de hartfunctie zou kunnen verbeteren. Als goedkope medicatie (~ $ 15/maand) die over het algemeen als veilig wordt beschouwd, heeft vitamine D het potentieel om een ​​ideale interventie te zijn voor het verbeteren van de resultaten na CHZ-herstel. Klinische proeven zullen nodig zijn om te bepalen of verhoging van preoperatieve 25-hydroxyvitamine D (25OHD) en preventie van postoperatieve vitamine D-deficiëntie de gezondheid verbetert van patiënten met CHD die een hartoperatie nodig hebben.

1.2 - Hiaten in de huidige kennis over vitamine D-suppletie bij hart- en vaatziekten

De huidige hoeveelheid kennis suggereert dat optimalisatie van de vitamine D-status voorafgaand aan en na CHD-reparatie de resultaten zou kunnen verbeteren door verminderde ontsteking, minder nosocomiale infecties en verbeterde hartfunctie. Voordat deze bevindingen echter in de klinische praktijk kunnen worden vertaald, moet een aantal onbekende factoren worden aangepakt:

1. Bewijs van voordeel van interventiestudies - Als uniek en ondergewaardeerd probleem zijn er geen interventiestudies geweest die hebben aangetoond dat preventie van postoperatieve vitamine D-deficiëntie de klinische resultaten bij CHD-patiënten verbetert.
2. Gebrek aan studies die de vitamine D-dosering in de CHD-populatie evalueren - Pogingen om een ​​grote gerandomiseerde controlestudie (RCT) uit te voeren, zouden voorbarig zijn, aangezien er nog geen doseringsregime is geïdentificeerd dat postoperatieve vitamine D-deficiëntie voorkomt. Bovendien zijn er geen vitamine D-doseringsstudies of richtlijnen ontwikkeld die specifiek zijn voor de CHD-populatie; momenteel krijgen kinderen met AHA hetzelfde advies over suppletie als gezonde kinderen.
3. De veiligheid van vitamine D-doses boven de gebruikelijke zorg is niet onderzocht bij de CHZ-populatie. Hoewel het verleidelijk is om recente veiligheidsgegevens uit studies met hoge doses vitamine D bij gezonde kinderen te extrapoleren naar de CHZ-populatie, kan dit ongepast zijn. CHD-patiënten hebben unieke metabole eisen, orgaandisfuncties en bekende en onbekende genetische afwijkingen die hen mogelijk meer of minder vatbaar maken voor vitamine D.

Om te beginnen met het aanpakken van deze kennislacunes zullen we een pilot-dosisevaluatiestudie voltooien met als doel een suppletieregime te identificeren dat postoperatieve vitamine D-deficiëntie veilig voorkomt.

2 - DOELSTELLINGEN EN HYPOTHESE 2.1 Hypothese Pre-operatieve suppletie met een dagelijkse hoge dosis vitamine D-regime, gemodelleerd naar de dagelijkse bovengrens van toelaatbare inname (UL) van het Institute of Medicine (IOM), zal vitamine D-tekort na een CHD-operatie aanzienlijk verminderen in vergelijking met gebruikelijke inname.

2.2 Doelstellingen van het onderzoek Primair doel van het onderzoek: Bepaal bij pediatrische patiënten met CHZ of een preoperatief regime van dagelijkse hoge doses vitamine D resulteert in een significante vermindering van postoperatieve vitamine D-deficiëntie, in vergelijking met gebruikelijke zorg

Secundaire leerdoelen:

1. Bepaal of een preoperatief regime van dagelijkse hoge dosis vitamine D, in vergelijking met de gebruikelijke zorg, resulteert in vitamine D-gerelateerde bijwerkingen (hypercalciëmie, hypercalciurie).
2. Bepaal of een preoperatief regime van dagelijkse hoge dosis vitamine D, in vergelijking met gebruikelijke zorg, gevestigde markers van het functioneren van de vitamine D-as verbetert (actieve hormoonspiegels, hartfunctie).
3. Bepaal de barrières en haalbaarheid van een RCT die evalueert of vitamine D-suppletie de klinische resultaten verbetert bij kinderen die een CHZ-operatie nodig hebben.

3 - METHODOLOGIE 3.1 Onderzoeksopzet en grondgedachte - We zullen een pilot-dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde dosisevaluatiestudie uitvoeren om de werkzaamheid en veiligheid van twee vitamine D-doseringsregimes te vergelijken bij de preventie van postoperatieve vitamine D-deficiëntie bij kinderen die een operatie ondergaan voor CHD.

3.2 Voorgestelde te testen supplementdoses (interventies) en motivering - Behandelingsgroepen - De doses voor evaluatie zijn gebaseerd op de twee leeftijdsspecifieke innameniveaus die worden aanbevolen door de IOM. Baby's jonger dan 6 maanden in de groep met de hoge dosis krijgen 600 IE/dag meer dan de door IOM aanbevolen UL, terwijl baby's tussen 6 en 12 maanden 100 IE/dag meer krijgen dan UL.

Gebruikelijke zorggroep krijgt Adequate Inname (AI) voor zuigelingen en Aanbevolen Dagelijkse Hoeveelheid (ADH) voor kinderen vanaf 1 jaar. Deze doses werden door IOM gekozen om 25OHD-waarden in het bloed van meer dan 50 nmol/L te bereiken bij de meerderheid van de gezonde bevolking.

Groep met hoge dosis is gebaseerd op de leeftijdsspecifieke UL. Deze doses werden gekozen om 25OHD te verhogen tot ruim boven 50 nmol/L, terwijl het risico op vitamine D-toxiciteit wordt geminimaliseerd (bijv. hypercalciëmie, hypercalciurie).

3.3 Verwachte pre- en postoperatieve 25OHD-spiegels in de onderzoeksarmen - Gezien de 40% intra-operatieve achteruitgang, zullen preoperatieve spiegels boven 90 nmol/L nodig zijn om postoperatieve spiegels boven 50 nmol/L te houden (de waarde waarbij voldoende substraat beschikbaar is om de actieve metaboliet te synthetiseren). Het vermogen van bepaalde niveaus van vitamine D-inname om deze preoperatieve waarde te bereiken, kan worden afgeleid uit recent afgeronde doseringsonderzoeken op het niveau van gezonde kinderen. Deze studies, waaronder een van mede-onderzoeker (Dr. Hope Weiler, McGill) hebben aangetoond dat de gebruikelijke zorgdosering gedurende 2 tot 3 maanden preoperatieve niveaus van 90 nmol/L zal bereiken in slechts 40-50%. Studies die doses evalueerden die onze hogere dagelijkse inname (1600 IE/dag) benaderden, bereikten daarentegen gemiddelde 25OHD-waarden van 130 tot 150 nmol/L; wat suggereert dat 80% van de CHD-patiënten preoperatieve niveaus van 90 nmol/L of hoger kunnen bereiken.

3.4 Studieopzetdetails 3.4.2 Stratificatie: we verwachten dat twee maanden dagelijkse consumptie nodig kan zijn om de beoogde 25OHD-niveaus te bereiken. Deelnemers zullen worden gestratificeerd naar de vraag of ze naar verwachting ten minste 8 weken studiegeneesmiddel zullen krijgen voorafgaand aan de operatie. Deze stratificatie moet garanderen dat een gelijk aantal CHZ-patiënten die geen 8 weken orale dosering krijgen, zowel in de hoge- als in de lagedosisarm terechtkomen. We zullen verder stratificeren op leeftijd (jonger dan of ouder dan 1 jaar) 3.4.3 Randomisatie en verborgen toewijzing: door computersoftware gegenereerde randomisatie zal worden uitgevoerd. Gezien de verwachte rekrutering (4 tot 5 per maand) en de potentiële impact van het seizoen op 25OHD zal randomisatie worden uitgevoerd in blokken (4 binnen elke strata). Alleen het apotheekpersoneel weet welke patiënten een hoge en een lage dosis krijgen.

3.4.4 Blindering: we zullen patiënten, families, onderzoekers, ziekenhuispersoneel en onderzoekspersoneel blind maken voor de behandelingsarm. De twee interventies zullen niet van elkaar te onderscheiden zijn (flacon, volume, kleur, smaak, consistentie en geur). Alleen de apotheker kent de identiteit van het onderzoeksgeneesmiddel dat aan een specifieke patiënt wordt toegediend. Op vraag van de klinische dienst kan de blindering verbroken worden.

3.4.5 Co-interventies: Het onderzoeksprotocol zal co-interventies niet protocolleren, aangezien de studie in één centrum plaatsvindt en CHEO protocollen of gestandaardiseerde benaderingen heeft voor de veelvoorkomende postoperatieve complicaties en bijwerkingen.

3.5 Onderzoeksprocedures 3.5.1 Werving: Potentieel in aanmerking komende deelnemers aan het onderzoek zullen worden geïdentificeerd in de ambulante klinieken (cardiologie, cardiovasculair) of intramurale afdelingen (inclusief pediatrische intensive care en neonatale intensive care). CHD-patiënten van wie is vastgesteld dat ze geopereerd moeten worden en die voor consultatie zijn of zullen worden doorverwezen naar het cardiovasculaire team, kunnen rechtstreeks door het ziekenhuispersoneel een patiëntenbrochure krijgen of als onderdeel van het standaard informatiepakket (gemaild naar poliklinische patiënten). Aan mantelzorgers (en eventueel kinderen) wordt toestemming gevraagd om door de onderzoeksverpleegkundige/-assistent te worden benaderd over deelname aan het onderzoek.

3.5.2 Distributie van het onderzoeksgeneesmiddel: Europharm heeft ermee ingestemd om het onderzoeksgeneesmiddel in de vereiste concentraties te leveren, bereid in niet te onderscheiden injectieflacons voor verblindingsdoeleinden. De apotheek zal het studiegeneesmiddel toedienen (op basis van randomisatie, de leeftijd van de deelnemer en of de patiënt borst- of flesvoeding krijgt). Baby's met CHZ die zijn toegewezen aan de gebruikelijke zorgarm krijgen een placebo (0 IE/ml) omdat ze de gebruikelijke (aanbevolen) vitamine D-inname krijgen als onderdeel van de flesvoeding.

3.5.3 Frequentie en duur van vervolgafspraken Geplande extra studieafspraken- Er worden geen extra afspraken gepland voor studiedoeleinden. Patiënten kunnen aanvullende afspraken nodig hebben als onderzoekstests klinisch relevante bevindingen opleveren.

Geplande aanvullende studietelefoongesprekken - Onderzoeksonderzoeksmedewerkers bellen zorgverleners en deelnemers (indien van toepassing) elke twee tot vier weken om naleving aan te moedigen en voorlichting te geven.

3.5.4 Frequentie van biologische monsterverzameling en gemeten metabolieten Voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel - Urine - Nadat toestemming is verkregen en de deelnemer aan het onderzoek wacht op de apotheek om het onderzoeksgeneesmiddel te bereiden, zullen we een urinemonster verzamelen voor bepaling van calcium:creatinineverhoudingen. Waar passend bij de ontwikkeling, wordt de deelnemers gevraagd om urine in een container te doen. Bij jongere kinderen worden urinezakken geplaatst.

Bloed - Neonaten en andere studiedeelnemers (voornamelijk opgenomen patiënten) die binnen 2 maanden na diagnose en inschrijving geopereerd moeten worden, zullen bloed laten afnemen voorafgaand aan (of binnen 2 dagen) na aanvang van het studiesupplement voor het bepalen van 25OHD. Deze patiënten krijgen pas weer bloed voor onderzoeksdoeleinden als ze naar de operatiekamer worden gebracht.

Tijdens de periode van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel - Bloed - Voor die studiedeelnemers die het onderzoeksgeneesmiddel langer dan 6 maanden zullen krijgen, zullen we 25OHD en calcium meten op het moment van klinisch geïndiceerd bloedonderzoek tijdens regelmatig geplande cardiologie- of cardiovasculaire chirurgie (CVS) kliniekafspraken Op het moment van standaard preoperatief bloedonderzoek - Alle poliklinische deelnemers zullen bloed laten afnemen op het moment van standaard preoperatief bloedonderzoek ter voorbereiding op de operatie (twee tot drie weken voorafgaand aan de operatie). Het bloed wordt naar het CHEO-laboratorium gestuurd voor meting van 25OHD en geïoniseerd calcium. Na voltooiing worden de resultaten doorgestuurd naar de veiligheidsfunctionaris en de onderzoeksonderzoeker (verzegeld).

Intraoperatieve biologische monsters en metingen - Bloed - Bij alle deelnemers aan het onderzoek wordt 2 ml bloed afgenomen in de operatiekamer na anesthesie en intubatie, maar voorafgaand aan de incisie in de huid en het starten van een cardiopulmonale bypass. Er zal ook bloed naar het CHEO-laboratorium worden gestuurd voor preoperatieve bepaling van geïoniseerd calcium. Het resterende monster wordt verdeeld en bewaard bij -80 graden Celsius (oC).

Urine - Bij alle deelnemers aan de studie wordt urine verzameld na het inbrengen van de urinekatheter. Het monster wordt naar het CHEO-laboratorium gestuurd voor bepaling van de calcium:creatinine-verhouding. De onderzoeksresultaten verschijnen niet op de ziekenhuiskaart van de patiënt, maar worden gelabeld met het onderzoeksidentificatienummer (ID) en ter beoordeling doorgestuurd naar de onderzoeksonderzoeker en de veiligheidsfunctionaris.

Postoperatieve biologische monsters en andere studiemetingen Bloed - Bij alle deelnemers aan de studie wordt 2 ml bloed afgenomen na scheiding van de cardiopulmonale bypass (bij opname op de PICU). Verdere studiedeelnemers zullen 2 ml bloed laten verzamelen op postoperatieve dagen 1, 3, 5 en 10 in de PICU. Er worden monsters genomen van arteriële of centraal veneuze katheters op het moment van klinisch geïndiceerd bloedonderzoek. Als deze katheters zijn verwijderd, zal bloed worden verzameld op het moment van klinisch geïndiceerde venapunctie. Als patiënten naar de afdeling worden ontslagen voordat het onderzoeksmonster op dag 10 is afgenomen, wordt op het moment van ontslag een ontslagmonster afgenomen en wordt er verder geen onderzoeksbloed afgenomen.

Urine - Alle deelnemers aan het onderzoek zullen op de eerste postoperatieve dag urine uit de urinekatheter laten verzamelen. De monsters worden naar het CHEO-laboratorium gestuurd voor bepaling van de calcium- en creatineconcentraties.

Echocardiografie - Een uitgebreid onderzoek zal onmiddellijk na de operatie worden uitgevoerd (standaardzorg) en op de eerste postoperatieve dag door een getrainde technicus of kindercardioloog.

Casus meldingsformulier

1. Vragenlijst - Op de dag van de operatie haalt de onderzoekscoördinator de deelnemersdagboeken en het ongebruikte studiesupplement op. Ook zal er informatie worden verzameld over voorgeschreven medicijnen, voeding en aanvullend supplementengebruik.
2. Operatieve details - De onderzoeksassistent zal gedetailleerde operatieve informatie extraheren, waaronder: hartlaesietype, uitgevoerde operatie, Risk Adjusted Congenital Heart Surgery (RACHS)-score, totale vochtinname en -output, bloedproduct en vloeistoftoediening en -verlies, hypothermie, behoefte aan diepe hypotherme circulatiestilstand (duur), aorta kruisklemtijden, cardiopulmonale bypass (CPB) circuitvolumes, CPB-circuitbestanddelen, CPB-tijd, optreden van intraoperatieve hyper- of hypocalciëmie, toediening van parenteraal calcium, behoefte aan catecholamines na scheiding van CPB, optreden van intra -operatieve aritmieën.
3. PICU-cursus - Klinisch relevante informatie over klinisch beloop en orgaandisfunctie zal worden verzameld, waaronder: overlijden, extracorporale membraanoxygenatie (ECMO), ernst van de PRISM-ziekte, cardiovasculaire disfunctie (behoefte aan vochtbolus, gebruik van inotroop/catecholamine, aritmie), nierdisfunctie (urine output, creatininemetingen, behoefte aan dialyse), hypocalciëmie en calciumtoediening, duur van mechanische beademing en duur van verblijf op de PICU.

3.5.5 Andere metabolieten en metingen op onderzoeksspecimens Resterend onderzoeksbloed zal alleen voor onderzoeksdoeleinden worden gebruikt (meting van antimicrobiële peptiden, cytokines, voedingsmarkers).

4. VEILIGHEIDSMAATREGELEN IN HET ONDERZOEK 4.1 Achtergrond over de veiligheid en toxiciteit van vitamine D Acute vitamine D-toxiciteit wordt gekenmerkt door hypercalciëmie of hypercalciurie, waarbij de klassieke symptomen direct toe te schrijven zijn aan deze afwijkingen. Acute toxiciteit is een zeldzame gebeurtenis die optreedt in de context van een overdosis (onbedoelde of voorgeschreven megadoses in het bereik van 300.000-600.000 IE). Het risico op acute vitamine D-toxiciteit bij deze studie is gering, aangezien er meer dan één injectieflacon met het onderzoeksgeneesmiddel nodig zou zijn om te voldoen aan de doses (~ 150.000 IE) en 25OHD-waarden in het bloed waarvan bekend is dat ze toxiciteit veroorzaken.

Vitamine D-toxiciteit als gevolg van genetische gevoeligheid - Bezorgdheid over de veiligheid van dagelijkse hoge doses vitamine D-suppletie gaat terug tot de jaren 1950, toen een toename van idiopathische infantiele hypercalciëmie (IIH) samenviel met de implementatie van een hogere dagelijkse vitamine D-inname (~ 4000 IE/dag ). Deze kleine epidemie leidde tot een verlaging van de aanbevolen dagelijkse inname van vitamine D tot een niveau dat rachitis en hypocalciëmische aanvallen (400 IE/dag) zou kunnen voorkomen. Men denkt nu dat de meeste gevallen van IIH te wijten zijn aan zeldzame genetische aandoeningen (1:10.000) die de gevoeligheid voor vitamine D verhogen. Hiervan kunnen patiënten met het syndroom van William CHD hebben als onderdeel van de constellatie van symptomen en het voorgestelde project zal uitsluiten deze individuen.

Gebrek aan subacute/chronische toxiciteit bij IOM hoge dosis bij gezonde kinderen - Gezien recente suggesties dat hogere vitamine D-spiegels zouden kunnen beschermen tegen niet-botziekte, is de veiligheid van vitamine D-doses boven de gebruikelijke zorg (400-600 IE/dag) heroverwogen . Om deze vraag te beantwoorden lieten de Amerikaanse en Canadese regeringen de IOM een commissie van deskundigen samenstellen om aanbevelingen te doen op basis van een uitgebreid literatuuroverzicht. In het definitieve IOM-rapport werd een leeftijdsspecifiek dagelijks maximaal toelaatbaar innameniveau gegeven dat bedoeld was om de 25OHD-niveaus veilig te verhogen en tegelijkertijd toxiciteit te vermijden. Onlangs hebben twee geblindeerde RCT's aangetoond dat vitamine D-suppletie op en iets boven de IOM dagelijkse maximaal toelaatbare inname geen hypercalciëmie of hypercalcurie veroorzaakt. Het is belangrijk om te erkennen dat de IOM-aanbevelingen voor gezonde kinderen zijn en mogelijk niet van toepassing zijn op kinderen met CHD 4.2 Veiligheidsmaatregelen en klinisch relevante onderzoeksresultaten Preoperatieve 25OHD en geïoniseerde calciumspiegels -

Om een ​​overdosis vitamine D, hypercalciëmie en bijwerkingen te voorkomen, hebben we een supplementniveau geselecteerd waarvan onlangs is bewezen dat het veilig is voor gezonde kinderen. Verder zullen we, om overmatige vitamine D-spiegels op het moment van de operatie te voorkomen, 25OHD en geïoniseerd calcium meten met het preoperatieve bloedonderzoek (~ 3 weken voorafgaand aan de operatie voor poliklinische patiënten die vele maanden suppletie zullen krijgen). Deze waarden worden bepaald door het CHEO-laboratorium en de resultaten worden doorgestuurd naar de onderzoeksonderzoeker en veiligheidsfunctionaris. Studiedeelnemers met verhoogde bloedcalcium- en/of vitamine D-spiegels zullen worden geïdentificeerd en gecontacteerd door de veiligheidsfunctionaris. Geïoniseerde calciumdrempels zijn vastgesteld. Voor 25OHD, hoewel 500 nmol/L algemeen wordt beschouwd als de definitieve toxiciteitsdrempel, hebben we ervoor gekozen om in te grijpen met 25OHD-niveaus boven 200 nmol/L, aangezien deze waarde suprafysiologisch is en ons onderzoeksdoel overtreft. Het volgende beschrijft de acties die worden ondernomen met abnormale waarden:

1. Voor 25OHD boven 200 nmol/L met bewijs van hypercalciëmie (vitamine D-toxiciteit): stop onmiddellijk met het onderzoeksgeneesmiddel, herhaal de waarden (nuchter) en verwijs naar endocrinologie.

2. Voor 25OHD boven 200 nmol/L zonder hypercalciëmie: het onderzoeksgeneesmiddel wordt met 50% verlaagd (c) Voor 25OHD boven 250 nmol/L, zonder hypercalciëmie: het onderzoeksgeneesmiddel wordt stopgezet (d) Voor hypercalciëmie met 25OHD onder 200 nmol/L: herhaal het bloedonderzoek (vasten) en verwijs naar endocrinologie Pre-chirurgische 25OHD en geïoniseerde calciumspiegels tijdens de periode van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor patiënten die meer dan 6 maanden studiegeneesmiddel krijgen voorafgaand aan de operatie, zullen we bloed 25OHD en geïoniseerd calcium bepalen op het moment van routinematig bloedonderzoek bij CVS en cardiologische afspraken (of ziekenhuisopnames). Postoperatieve bloedcalciumspiegels. Zal op meerdere momenten na een hartoperatie worden bepaald en vertegenwoordigt de zorgstandaard. Zowel hypo- als hypercalciëmie zullen naar behoefte door het klinische team worden behandeld. Studiedeelnemers met aanhoudend verhoogde bloedcalciumspiegels (gedurende meer dan twee dagen, niet verklaard door intraveneuze calciumtoediening) zullen worden doorverwezen naar de endocrinologie.

   Post-behandeling, pre-operatieve verhoogde urine calcium:creatinine ratio's - Aangezien langdurige blootstelling aan hypercalciurie (> 3 maanden) in theorie nefrocalcinose zou kunnen veroorzaken, zullen we voorafgaand aan het ziekenhuisontslag echografie laten uitvoeren bij alle patiënten met onmiddellijk pre-operatieve urine calcium naar creatinine verhoogd verhoudingen. Elke deelnemer aan het onderzoek met nefrocalcinose zal worden doorverwezen naar de CHEO-nefrologiedienst voor verdere beoordeling. Het is belangrijk op te merken dat, met uitzondering van een verlaging van de vitamine D-dosis tot een minimale dagelijkse inname (dit zal standaard bij alle patiënten voorkomen), er op dit moment geen aanvullende behandeling voor nefrocalcinose zou zijn. Dr. Geier heeft aangeboden om deze patiënten gratis te zien.

   Postoperatieve verhoogde urine calcium:creatinine ratio's - Urine calcium/creatinine ratio's worden niet gemeten als onderdeel van standaard medische zorg. Verder is er geen onderzoek beschikbaar om de impact van CHZ en operatieve procedures op de acute postoperatieve calciumuitscheiding of het risico op nefrocalcinose op de lange termijn aan te geven. Aangezien deze patiëntenpopulatie nauwlettend wordt gevolgd en nefrocalcinose zelden wordt gemeld na CHD-chirurgie (slechts één casusreeks van 3 in de literatuur), lijkt het er niet op dat deze patiënten een significant risico lopen op nefrocalcinose. De toevoeging van hogere doses vitamine D zou echter vatbaar kunnen maken voor nefrocalcinose bij gelijktijdig gebruik van acute ziekte, immobilisatie en diuretica. Daarom zal elke patiënt met een verhoogde calcium:creatinine-ratio (verzameld op de eerste postoperatieve dag) worden doorverwezen naar de dienst nefrologie. Nogmaals, Dr. Geier heeft aangeboden om deze patiënten te raadplegen; hij zal de verhouding calcium:creatinine herhalen en tot verder onderzoek besluiten.

   Deelnemers bij wie de studiemedicatie is stopgezet of verminderd, zullen in de studie worden behouden, peri-operatieve biologische monsters moeten worden verzameld zoals beschreven, en zullen worden opgenomen in de analyse met behulp van de intention-to-treat-methodologie.

   4.3 Onderzoeksresultaten met onduidelijke klinische relevantie 4.3.1 Postoperatieve vitamine D Laag risico op verhoogde postoperatieve vitamine D - Zoals beschreven zullen de vitamine D-spiegels 2 tot 3 weken voor de operatie worden gecontroleerd. Voor patiënten met zelfs matige verhogingen van 25OHD (meer dan 200 nmol/L) zal de inname van het studiegeneesmiddel worden aangepast om ervoor te zorgen dat de vitamine D-spiegels bij geen enkel individu op het moment van de operatie hoger zijn dan 250 nmol/L. Gezien deze pre-operatieve veiligheidsmaatregelen en de bekende daling van 40% tijdens de operatie, verwachten we dat geen enkele studiedeelnemer postoperatief een vitamine D-spiegel van meer dan 250 nmol/L zal hebben. Zelfs als een deelnemer een onverwacht hoge 25OHD-waarde zou hebben, zou er geen behandeling worden gestart zonder bewijs van hypercalciëmie (let op: patiënten met aanhoudende postoperatieve hypercalciëmie zouden worden doorverwezen naar de endocrinologie zoals beschreven in rubriek 4.1). Verder zou het behandelplan voor een postoperatieve patiënt met 25OHD van meer dan 200 nmol/L zijn om de studiesupplementen met een hoge dosis stop te zetten. Aangezien alle deelnemers aan het onderzoek stoppen met het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel op het moment van de operatie, krijgt elke patiënt met een verhoogde 25OHD al de juiste behandeling.

   Onduidelijke relevantie van lage postoperatieve vitamine D - Observationele studies suggereren dat lage postoperatieve vitamine D bijdraagt ​​aan een langduriger klinisch beloop. Het is momenteel echter onduidelijk of en hoe 25OHD acuut moet worden verhoogd bij postoperatieve CHD-patiënten, aangezien er geen intraveneuze vorm is en de veiligheid van enkelvoudige enterale megadoses vitamine D (> 100.000 IE) niet is bewezen bij een zieke pediatrische populatie. Met uitzondering van de deelnemers met endocrinologische consulten (voor hypercalciëmie) zullen alle patiënten worden aangemoedigd om door te gaan met standaard vitamine D-suppletie na een operatie (zuigelingen 400 IE, kinderen 600 IE). Deze inname zal 25OHD geleidelijk herstellen boven 50 nmol/L over een periode van 2 tot 3 maanden.

   Gezien de bovenstaande grondgedachte zou het geen voordeel hebben om 25OHD-waarden te bepalen op het moment van actieve patiëntenzorg. Om deze reden zal direct pre- en postoperatief bloed worden verzameld en bewaard bij -80 oC voor batchbepaling van vitamine D-metabolieten.

   4.3.2 Verhoogd urinecalcium:creatinine Achtergrond - Er is een theoretisch verhoogd risico op hypercalciurie leidend tot nefrocalcinose bij suppletie met hoge doses vitamine D. Hoewel het verband tussen vitamine D-suppletie en nefrocalcinose vaak wordt besproken in de literatuur, lijkt het beperkt tot twee zeldzame omstandigheden: een zeldzame genetische aandoening die vitamine D-resistente rachitis wordt genoemd en een cumulatieve vitamine D-inname van meer dan 600.000 (over een paar dagen of maanden).

   Calcium/creatinine-ratio's in de urine vóór de behandeling - Gezien het ontbreken van goed bewijs dat een verband ondersteunt tussen een lage tot matige dagelijkse dosis enterale vitamine D-inname en hypercalciurie en nefrocalcinose, hebben we besloten om patiënten niet uit te sluiten van de studie op basis van hun calcium in de urine vóór de behandeling. tot creatinineverhouding. De waarden van voor de behandeling zullen worden gerapporteerd in de twee behandelingsgroepen en zullen worden gebruikt om te bepalen of CHD-patiënten met hoge initiële waarden meer kans hebben op verhoogde calcium:creatinine-ratio's op het moment van de operatie en/of tekenen van nefrocalcinose. Deze bevinding zou resulteren in uitsluiting van deze patiënten van de daaropvolgende multicenter fase III-studie.

   4.4 Data Safety Monitoring Board (DSMB) Voor deze proef wordt een DSMB ingericht. De studieresultaten zullen worden geanalyseerd nadat de helft van de deelnemers (n=32) alle studieprocedures heeft voltooid, inclusief assay voor 25OHD, geïoniseerd calcium en urine calcium:creatinine-verhoudingen. Met de biochemie en informatie over klinische bijwerkingen zal de DSMB bepalen of het veilig is om de pilotstudie voort te zetten.

   5 - ETHISCHE BEOORDELING EN OVERWEGINGEN Het voorgestelde onderzoek is beoordeeld door de Research Ethics Board van het Children's Hospital in Oost-Ontario. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle ouders en van patiënten (instemming, indien van toepassing). Alle deelname is volledig vrijwillig en ouders/kinderen zullen worden geïnformeerd dat het hen vrij staat om deelname te weigeren of hun toestemming op elk moment in de loop van het onderzoek in te trekken zonder de uitmuntendheid van de zorg die zij ontvangen door het programma voor cardiovasculaire chirurgie bij CHEO in gevaar te brengen. Alle informatie wordt vertrouwelijk behandeld, is alleen toegankelijk voor het onderzoekspersoneel en het behandelend team en wordt niet vrijgegeven aan derden.

   6 - BEPALING VAN DE STEEKPROEFGROOTTE Primaire doelstelling - Op basis van onze observationele studies en bevindingen van recente dosisevaluatiestudies bij gezonde kinderen schatten we dat 40% van de gebruikelijke zorgarm postoperatieve 25OHD-waarden van meer dan 50 nmol/L zal hebben. Op basis van de 25OHD-waarden die zijn bereikt met 1600 IE/dag in recente onderzoeken naar een IOM-hoge dosis bij benadering bij gezonde kinderen, verwachten we dat 80% van de arm met de hoge dosis postoperatieve niveaus van meer dan 50 nmol/L zal hebben. Daarom zijn er in beide behandelingsarmen 28 groepssteekproeven nodig om een ​​power van 80% te bereiken om een ​​verschil tussen de groepsaandelen van 0,40 te detecteren. De gebruikte teststatistiek is de tweezijdige Fisher's exact-test en het significantieniveau van de test was gericht op 0,05. Uitgaande van een uitvalpercentage van 10%, zullen 62 patiënten (totaal) worden aangeworven.

   Opmerkingen over het vermogen voor het evalueren van vitamine D-gerelateerde bijwerkingen - (1) Hypercalciëmie - Onze observationele studie (n=58) identificeerde geen gevallen van preoperatieve of onmiddellijke postoperatieve hypercalciëmie. Met een uitgangspercentage in de gebruikelijke zorgarm tussen 0 en 10% zou onze steekproefomvang voldoende zijn om een ​​statistisch significant verschil tussen groepen aan te tonen als het percentage in de hoge dosisarm hoger was dan 30%. (2) Hypercalciurie - Er is geen informatie beschikbaar over de uitgangswaarden van hypercalciurie voorafgaand aan of na hartchirurgie met de gebruikelijke zorg voor inname van vitamine D. De voorgestelde steekproefomvang zou voldoende zijn om een ​​verschil van 35% in proporties aan te tonen als de baseline pre- of postoperatieve percentages tussen 0 en 20% lagen.

   7 - STATISTISCHE ANALYSE De analyses voor beide onderzoeken zullen worden uitgevoerd met behulp van Statistical Analysis System (SAS)-software (Copyright SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, VS) en een p-waarde van minder dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

   Beschrijvende statistieken - Behandelingsgroepen zullen worden beschreven en vergeleken met behulp van: (i) gemiddelden met standaarddeviaties of medianen met interkwartielbereikwaarden voor continue variabelen of (ii) frequenties met percentages voor categorische variabelen. Statistisch significante verschillen worden bepaald met behulp van Chi-kwadraat- en Fisher's exact-toetsen voor categorische variabelen, en t-toetsen of niet-parametrische toetsen (bijv. Wilcoxon) voor continue variabelen, indien van toepassing.

   Primaire uitkomst - De primaire analytische benadering zal zijn om alle gerandomiseerde patiënten te evalueren in een intention-to-treat-analyse. Verschillen in de primaire uitkomstmaat, proportie met 25OHD < 50 nmol/L, tussen de behandelingsgroepen zullen worden geëvalueerd met behulp van de Fisher's exact test. Logistische regressieanalyse wordt gebruikt als belangrijke variabelen ongelijk verdeeld zijn tussen groepen. *We verwachten minimale ontbrekende gegevens, aangezien meer dan 95% van de deelnemers aan de onlangs voltooide observationele studie een onmiddellijk postoperatief monster had.

   Secundaire uitkomsten - Secundaire analyses zullen tussen groepen worden geëvalueerd op basis van gegevenstype. Uitkomstmaten die continu zijn, worden geëvalueerd met behulp van de t-test, Wilcoxon sign rank-test (indien van toepassing) of via lineaire regressieanalyse als belangrijke variabelen niet gelijkmatig zijn verdeeld over de groepen. Binaire secundaire uitkomstmaten (bijv. hypercalciëmie, hypercalciurie) zullen worden vergeleken tussen de twee behandelingsgroepen met behulp van Fisher's exact of Chi-kwadraat. Voor de analyse van uitkomstmaten die de tijd tot gebeurtenis vertegenwoordigen (bijv. herstel van actieve hormoonspiegels (1,25OH2D) tot normaal bereik, tijd tot extubatie, verblijfsduur op de PICU) zullen we de log-ranktest toepassen. Als randomisatie niet leidt tot een gelijke verdeling van belangrijke variabelen (bijv. gewicht) wordt de analyse uitgebreid naar meervoudige regressiemodellering.

   Subgroepanalyse - De welbekende farmacologie van enterale vitamine D-dosering toont aan dat een regelmatige dagelijkse inname van ten minste 2 maanden nodig is om lichaamsreserves op te bouwen en stabiele bloedspiegels van vitamine D te bereiken. Bijgevolg pasgeborenen of andere baby's die deelnamen aan het onderzoek en die een operatie nodig hebben binnen twee maanden na de geboorte of CHD-diagnose wordt afzonderlijk geanalyseerd. Primaire doelstelling - Net als bij de poliklinische studie is de primaire doelstelling in deze subgroep het rapporteren van de proporties (in de gebruikelijke zorg en hoge dosisgroepen) die postoperatief vitamine D-deficiënt zijn. Aangezien deze deelnemers echter gedurende een zeer korte periode het onderzoeksgeneesmiddel zullen krijgen, verwachten we dat het aandeel met 25OHD-waarden boven 50 nmol/L laag zal blijven in de groep met de hoge dosis. Het doel van ons programma in dit stadium is het identificeren van een doseringsregime dat postoperatieve vitamine D-deficiëntie voorkomt bij 75% van de CHD-patiënten. Gegeven dit doel en een geschatte prevalentie van 15 tot 35% zouden we 12 pasgeborenen per groep nodig hebben om een ​​betrouwbaarheidsinterval te genereren dat 75% uitsluit. Aangezien neonaten 20% van alle CHD-operaties vertegenwoordigen, verwachten we dat het voldoende zal zijn om in totaal 62 proefpersonen in te schrijven.

   Haalbaarheid - De meeste pasgeborenen met CHZ die in de eerste paar weken van hun leven een hartoperatie moeten ondergaan, hebben ernstige cardiale laesies die enterale voeding en medicatietoediening kunnen beperken. Anticiperend op het feit dat de meeste van deze patiënten de 25OHD-waarden niet significant zullen verhogen met dagelijkse enterale inname bij IOM hoge dosis, zal deze studie belangrijke informatie verschaffen over de bereidheid van zorgverleners om enterale studiemedicatie te verstrekken. Deze informatie stelt ons in staat om alternatieve doseringsregimes te overwegen voor toekomstige studies op basis van een enkele of verdeelde dagelijkse dosering van één of meer maanden (bijv. 5-10.000 IE/kg).

   8 - STUDIETEAM EN MANAGEMENT De hoofdonderzoeker (DM) en mede-onderzoeker (KM) zijn verantwoordelijk voor de supervisie van het onderzoek. De onderzoeksverpleegkundige en assistent(en) zijn verantwoordelijk voor de werving van deelnemers en de dagelijkse leiding. De Clinical Research Unit van het CHEO Research Institute die ondersteuning zal bieden op het gebied van administratie en gegevensbeheer. Mede-onderzoeker, Dean Fergusson, zal helpen met methodologie, analyse en interpretatie