D-vitamiinin puutteen ehkäisy lasten sepelvaltimotautileikkauksen jälkeen: vaiheen II annoksen arviointi, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa verrataan tavanomaista hoitoa suuren annoksen leikkausta edeltävään täydennysohjelmaan perustuen Institute of Medicinein päivittäiseen siedettävään ylempiin tasoihin (HICCUPS 2)

1 - JOHDANTO 1.1 Yhteenveto ongelmasta Sepelvaltimotauti on yleinen sairaus, jonka arvioitu esiintyvyys on 1 tapaus 100:sta väestössä. Merkittävä osa näistä lapsipotilaista tarvitsee yhden tai useamman korjaavan leikkauksen elinikänsä aikana, mikä johtaa 15 000 toimenpiteeseen vuodessa Pohjois-Amerikassa. Leikkauksen jälkeen nämä potilaat kärsivät merkittävistä sairasteluista, joihin voi sisältyä voimakas systeeminen tulehdusvaste, koagulopatia, hengitysvajaus, elektrolyyttihäiriöt, rytmihäiriöt, sydänlihaksen toimintahäiriöt, munuaisten vajaatoiminta, infektiot ja endokriiniset epätasapainot. Interventiot, jotka estävät tai muokkaavat leikkauksen jälkeistä patofysiologiaa, voivat ehkäistä sairauksia, nopeuttaa toipumista ja vähentää kroonista sairastuvuutta tässä suuren riskin lapsiväestössä. D-vitamiini on tunnustettu pleiotrooppiseksi hormoniksi, joka on tärkeä useiden elinjärjestelmien toiminnalle, mukaan lukien kriittisen sairauden patofysiologian kannalta keskeiset elinjärjestelmät. Ryhmämme ja muiden äskettäiset tutkimukset ovat dokumentoineet paitsi sen, että neljällä viidestä sepelvaltimotautipotilaasta on riittämätön veren D-vitamiinitaso leikkauksen jälkeen, myös yhteys välittömien leikkauksen jälkeisten hormonitasojen ja kliinisen kulun välillä. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot ja vastaavat tulokset aikuisten tehohoidossa ja sydänkirurgiassa viittaavat siihen, että D-vitamiinin tilan optimointi CHD:n korjauksen jälkeen voisi vähentää tulehdusta, vähentää sairaalainfektiota ja parantaa sydämen toimintaa. Halvana lääkkeenä (noin 15 dollaria kuukaudessa), jota pidetään yleisesti turvallisena, D-vitamiini voi olla ihanteellinen keino parantaa tuloksia sepelvaltimotaudin korjaamisen jälkeen. Kliinisiä tutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, parantaako ennen leikkausta 25-hydroksi-D-vitamiinin (25OHD) pitoisuuden nousu ja postoperatiivisen D-vitamiinin puutoksen ehkäisy sydänleikkauksen tarpeessa olevien sepel- ja verisuonitautipotilaiden terveyttä.

1.2 - Puutteita nykyisessä tietämyksessä D-vitamiinilisän saamisesta sepelvaltimotautiin

Nykyinen tietämys viittaa siihen, että D-vitamiinin tilan optimointi ennen sepelvaltimotautien korjausta ja sen jälkeen voisi parantaa tuloksia vähentämällä tulehdusta, vähentämällä sairaalainfektioita ja parantamalla sydämen toimintaa. Ennen kuin nämä havainnot voidaan muuntaa kliiniseen käytäntöön, on kuitenkin käsiteltävä useita tuntemattomia seikkoja:

1. Todisteita interventiotutkimusten hyödystä - Ainutlaatuisena ja aliarvostettuna ongelmana ei ole tehty interventiotutkimuksia, jotka osoittaisivat, että leikkauksen jälkeisen D-vitamiinin puutteen ehkäiseminen parantaa CHD-potilaiden kliinisiä tuloksia.
2. D-vitamiinin annostusta CHD-populaatiossa arvioivien tutkimusten puute – Yritykset suorittaa laaja satunnaistettu kontrollitutkimus (RCT) olisivat ennenaikaisia, koska leikkauksen jälkeistä D-vitamiinin puutetta ehkäisevää annostusohjelmaa ei ole vielä tunnistettu. Lisäksi D-vitamiinin annostelututkimuksia tai ohjeita ei ole kehitetty erityisesti CHD-populaatiolle; tällä hetkellä sepelvaltimotautia sairastavat lapset saavat samat lisäravinteet kuin terveet lapset.
3. Tavanomaista hoitoa suurempien D-vitamiiniannosten turvallisuutta ei ole tutkittu sepelvaltimotautipopulaatiossa. Vaikka on houkuttelevaa ekstrapoloida viimeaikaisia ​​turvallisuustietoja suuriannoksisista D-vitamiinitutkimuksista terveillä lapsilla sepelvaltimotautipopulaatioon, tämä saattaa olla sopimatonta. Sepelvaltimotautipotilailla on ainutlaatuisia aineenvaihdunnan vaatimuksia, elinten toimintahäiriöitä ja tunnettuja ja tuntemattomia geneettisiä poikkeavuuksia, jotka saattavat tehdä heistä enemmän tai vähemmän herkkiä D-vitamiinille.

Näiden tietopuutteiden korjaamisen aloittamiseksi saatamme päätökseen pilottiannoksen arviointikokeen, jonka tavoitteena on tunnistaa lisäravinto, joka estää turvallisesti leikkauksen jälkeisen D-vitamiinin puutteen.

2 - TAVOITTEET JA HYPOTEESI 2.1 Hypoteesi Leikkausta edeltävä täydennys päivittäinen suuren annoksen D-vitamiinihoito-ohjelmalla, joka on mallina Institute of Medicine (IOM) päivittäisen siedetyn päivittäisen saannin (UL) mukaan, vähentää merkittävästi D-vitamiinin puutetta sepelvaltimotautileikkauksen jälkeen verrattuna. tavallisella annoksella.

2.2 Tutkimuksen tavoitteet Tutkimuksen ensisijainen tavoite: Selvitä sepelvaltimotautia sairastavilla lapsipotilailla, vähentääkö leikkausta edeltävä päivittäinen suuren annoksen D-vitamiinin puutos merkittävästi tavanomaiseen hoitoon verrattuna

Toissijaisen opiskelun tavoitteet:

1. Selvitä, johtaako leikkausta edeltävä päivittäinen suuren annoksen D-vitamiinihoito verrattuna tavanomaiseen hoitoon D-vitamiiniin liittyviä haittavaikutuksia (hyperkalsemia, hyperkalsiuria).
2. Selvitä, parantaako leikkausta edeltävä päivittäinen suuren annoksen D-vitamiinihoito verrattuna tavanomaiseen hoitoon D-vitamiiniakselin toiminnan vakiintuneita merkkiaineita (aktiiviset hormonitasot, sydämen toiminta).
3. Selvitä RCT:n esteet ja toteutettavuus arvioiden, parantaako D-vitamiinilisä kliinisiä tuloksia lapsilla, jotka tarvitsevat CHD-leikkausta.

3 - MENETELMÄT 3.1 Tutkimuksen suunnittelu ja perustelut - Suoritamme kaksoissokkoutetun satunnaistetun kontrolloidun annosarviointitutkimuksen, jossa verrataan kahden D-vitamiinin annosteluohjelman tehokkuutta ja turvallisuutta D-vitamiinin puutoksen ehkäisyssä leikkauksen jälkeen lapsilla, joille tehdään sepelvaltimotautileikkaus.

3.2 Testattavat lisäannokset (toimenpiteet) ja perustelut - Hoitoryhmät - Arvioitavat annokset on mallinnettu IOM:n suosittelemien kahden ikäkohtaisen saantitason mukaan. Alle 6 kuukauden ikäiset suuren annoksen ryhmässä saavat 600 IU/päivä enemmän kuin IOM:n suosittelema UL, kun taas 6–12 kuukauden ikäiset lapset saavat 100 IU/päivä enemmän kuin UL.

Tavanomainen hoitoryhmä saa vauvoille riittävän saannin (AI) ja yli 1-vuotiaille lapsille suositellun ruokavalion (RDA). IOM valitsi nämä annokset saavuttaakseen veren 25OHD-tasot yli 50 nmol/l suurimmalla osalla terveistä väestöstä.

Suuriannosryhmä perustuu ikäkohtaiseen UL:iin. Nämä annokset valittiin nostamaan 25OHD:n reilusti yli 50 nmol/l samalla minimoimaan D-vitamiinitoksisuuden riskin (esim. hyperkalsemia, hyperkalsiuria).

3.3 Odotetut pre- ja postoperatiiviset 25OHD-tasot tutkimusryhmissä - Koska leikkauksen aikana tapahtui 40 %:n lasku, yli 90 nmol/l ennen leikkausta edeltäviä tasoja tarvitaan pitämään leikkauksen jälkeiset tasot yli 50 nmol/l (arvo jossa on saatavilla riittävästi substraattia aktiivisen metaboliitin syntetisoimiseksi). Tiettyjen D-vitamiinin saantitasojen kyky saavuttaa tämä leikkausta edeltävä arvo voidaan päätellä äskettäin valmistuneista terveiden lasten annostustutkimuksista. Nämä tutkimukset, mukaan lukien yksi tutkijan (Dr. Hope Weiler, McGill) ovat osoittaneet, että tavanomaisella 2-3 kuukauden hoitoannostelulla saavutetaan ennen leikkausta 90 nmol/l vain 40-50 %. Sitä vastoin tutkimukset, joissa arvioitiin annoksia, jotka olivat lähellä korkeampaa päivittäistä saantiamme (1600 IU/vrk), saavuttivat keskimääräiset 25OHD-tasot 130-150 nmol/l; viittaa siihen, että 80 % sepelvaltimotautipotilaista voisi saavuttaa ennen leikkausta 90 nmol/l tai enemmän.

3.4 Tutkimuksen suunnittelun yksityiskohdat 3.4.2 Ositus: Odotamme, että 25OHD-tavoitetason saavuttaminen voi edellyttää kahden kuukauden päivittäistä kulutusta. Osallistujat jaetaan sen mukaan, odotetaanko heidän saavan tutkimuslääkettä vähintään 8 viikkoa ennen leikkausta. Tämän jakamisen pitäisi taata, että yhtä suuri määrä sepelvaltimotautipotilaita, jotka eivät saa 8 viikon suun kautta annettavaa annosta, päätyy sekä suuren että pienen annoksen ryhmään. Jaotamme edelleen iän mukaan (alle tai yli 1-vuotiaat) 3.4.3 Satunnaistaminen ja allokoinnin piilottaminen: Tietokoneohjelmistolla luotu satunnaistaminen suoritetaan. Kun otetaan huomioon odotettu rekrytointi (4–5 kuukaudessa) ja kauden mahdollinen vaikutus 25OHD:hen, satunnaistaminen suoritetaan lohkoissa (4 kussakin ositteessa). Vain apteekin henkilökunta tietää, mitkä potilaat saavat suuren ja pienen annoksen.

3.4.4 Sokeutus: Sokeamme potilaita, perheitä, tutkijoita, sairaalahenkilöstöä ja tutkimushenkilöstöä hoitoon. Näitä kahta toimenpidettä ei voi erottaa toisistaan ​​(pullo, tilavuus, väri, maku, koostumus ja haju). Vain apteekkihenkilökunta tietää tietylle potilaalle annetun tutkimuslääkkeen henkilöllisyyden. Sokeutus voidaan katkaista kliinisen palvelun pyynnöstä.

3.4.5 Yhteisinterventiot: Tutkimusprotokolla ei protokolloi yhteisinterventioita, koska tutkimus on yksikeskus ja CHEOlla on protokollia tai standardoituja lähestymistapoja tavallisiin leikkauksen jälkeisiin komplikaatioihin ja haittatapahtumiin.

3.5 Tutkimusmenettelyt 3.5.1 Rekrytointi: Mahdollisesti kelvolliset tutkimukseen osallistujat tunnistetaan ambulatorisilla klinikoilla (kardiologia, sydän- ja verisuonijärjestelmä) tai sairaalaosastoilla (mukaan lukien lasten tehohoito ja vastasyntyneiden tehohoito). Sepelvaltimotautipotilaille, joiden on todettu tarvitsevan leikkausta ja jotka on lähetetty sydän- ja verisuoniryhmän konsultaatioon, voidaan toimittaa potilasesitte suoraan sairaalan henkilökunnalta tai osana vakiotietopakettia (postipotilaille). Omaishoitajilta (ja tarvittaessa lapsilta) pyydetään lupa ottaa yhteyttä tutkimussairaanhoitajan/assistentin tutkimukseen osallistumisesta.

3.5.2 Tutkimuslääkejakelu: Europharm on suostunut toimittamaan tutkimuslääkettä vaadituissa pitoisuuksissa, jotka on valmistettu erottamattomissa pulloissa sokeuttamistarkoituksessa. Apteekki antaa tutkimuslääkettä (satunnaistuksen, osallistujan iän ja sen perusteella, onko potilas rintaruokittu vai korvikkeella). Vauvoille, joilla on sepelvaltimotautia ja jotka kuuluvat tavanomaiseen hoitoryhmään, annetaan lumelääkettä (0 IU/ml), koska he saavat tavanomaista (suositeltua) D-vitamiinin saantia osana äidinmaidonkorviketta.

3.5.3 Seurantakäyntien tiheys ja kesto Suunnitellut lisäopiskeluajat - Opiskelutarkoituksiin ei ole suunniteltu lisäaikoja. Potilaat saattavat tarvita lisäaikoja, jos tutkimustesteissä havaitaan kliinisesti merkityksellisiä löydöksiä.

Suunnitellut lisätutkimuksen puhelut – Tutkimushenkilöstö soittaa hoitajille ja osallistujille (tarvittaessa) kahden tai neljän viikon välein kannustaakseen noudattamista ja tarjotakseen koulutusta.

3.5.4 Biologisten näytteenottotiheys ja mitatut aineenvaihduntatuotteet Ennen tutkimuslääkkeen aloittamista - Virtsa - Kun suostumus on saatu ja tutkimukseen osallistuja odottaa apteekista tutkimuslääkkeen valmistusta, kerätään virtsanäyte kalsium:kreatiniini-suhteiden määrittämistä varten. Jos kehityksen kannalta on tarkoituksenmukaista, osallistujia pyydetään antamaan virtsaa säiliöön. Pienemmille lapsille laitetaan virtsapussit.

Veri - Vastasyntyneiltä ja muilta tutkimukseen osallistuvilta (pääasiassa sairaalapotilailta), jotka tarvitsevat leikkausta 2 kuukauden sisällä diagnoosista ja ilmoittautumisesta, kerätään verta ennen (tai 2 päivän sisällä) tutkimuksen aloittamisesta 25OHD:n määrittämiseksi. Näiltä potilailta ei enää oteta verta tutkimustarkoituksiin ennen kuin heidät viedään leikkaussaliin.

Tutkimuslääkkeen antamisen aikana - Veri - Niille tutkimukseen osallistuneille, jotka saavat tutkimuslääkettä yli 6 kuukautta, mittaamme 25OHD:n ja kalsiumin kliinisesti indikoidun verityön yhteydessä säännöllisten kardiologian tai sydän- ja verisuonikirurgian (CVS) klinikalla. Normaalin leikkausta edeltävän verikokeen aikana – Kaikilta avohoidossa olevilta osallistujilta kerätään veri tavallisen leikkausta edeltävän verikokeen aikana leikkaukseen valmisteltaessa (kaksi tai kolme viikkoa ennen leikkausta). Veri lähetetään CHEO-laboratorioon 25OHD:n ja ionisoidun kalsiumin mittausta varten. Valmistuttuaan tulokset toimitetaan turvallisuusvastaavalle ja tutkimuksen tutkijalle (sinetöity).

Leikkauksensisäiset biologiset näytteet ja mittaukset - Veri - Kaikille tutkimukseen osallistujille kerätään 2 ml verta leikkaussalissa anestesian ja intuboinnin jälkeen, mutta ennen ihon viiltoa ja kardiopulmonaalisen ohituksen aloittamista. Veri lähetetään myös CHEO-laboratorioon ennen leikkausta ionisoidun kalsiumin määritystä varten. Jäljelle jäävä näyte jaetaan eriin ja säilytetään -80 celsiusasteessa (oC).

Virtsa - Kaikilta tutkimuksen osallistujilta kerätään virtsa virtsakatetrin asettamisen jälkeen. Näyte lähetetään CHEO:n laboratorioon kalsium:kreatiniini-suhteen määritystä varten. Tutkimustulokset eivät näy potilassairaalakaaviossa, vaan ne merkitään tutkimuksen tunnistenumerolla (ID) ja välitetään tutkimuksen tutkijalle ja turvallisuusvastaavalle tarkistettavaksi.

Leikkauksen jälkeiset biologiset näytteet ja muut tutkimusmittaukset Veri - Kaikilta tutkimukseen osallistuneilta kerätään 2 ml verta sen jälkeen, kun ne on erotettu kardiopulmonaalisesta ohitusleikkauksesta (PICU:hun saapumisen yhteydessä). Muille tutkimukseen osallistuneille otetaan 2 ml verta leikkauksen jälkeisinä päivinä 1, 3, 5 ja 10 PICU:ssa. Näytteet otetaan valtimo- tai keskuslaskimokatetrista kliinisesti indikoidun verityön aikana. Jos nämä katetrit on poistettu, verta otetaan kliinisesti aiheellisen laskimopunktion yhteydessä. Jos potilaat kotiutetaan osastolle ennen 10. päivän tutkimusnäytteen ottoa, kotiutusnäyte otetaan kotiutuksen yhteydessä, eikä enempää tutkimusverta oteta.

Virtsa - Kaikille tutkimuksen osallistujille virtsa otetaan virtsakatetrista ensimmäisenä leikkauksen jälkeisenä päivänä. Näytteet lähetetään CHEO:n laboratorioon kalsium- ja kreatiinipitoisuuksien määrittämistä varten.

Ekokardiografia - Koulutettu teknikko tai lasten kardiologi suorittaa kattavan tutkimuksen välittömästi leikkauksen jälkeen (hoidon standardi) ja ensimmäisenä leikkauksen jälkeisenä päivänä.

Tapausraporttilomake

1. Kysely - Leikkauspäivänä tutkimuskoordinaattori noutaa osallistujan meijerit ja käyttämättömät opintolisän. Tietoja kerätään myös määrätyistä lääkkeistä, ravinnosta ja lisäravinteiden käytöstä.
2. Leikkauksen yksityiskohdat – Tutkimusassistentti poimii yksityiskohtaiset operatiiviset tiedot, mukaan lukien: sydänleesion tyyppi, suoritettu leikkaus, Risk Adjusted Congenital Heart Surgery (RACHS) -pistemäärä, nesteen kokonaissaanti ja -tuotanto, verituotteiden ja nesteen antaminen ja menetys, hypotermia, syvän leikkauksen tarve hypoterminen verenkiertopysähdys (kesto), aortan poikkileikkausajat, kardiopulmonaalisen ohituskierron (CPB) tilavuudet, CPB-piirin ainesosat, CPB-aika, intraoperatiivisen hyper- tai hypokalsemian esiintyminen, parenteraalisen kalsiumin anto, katekoliamiinien tarve CPB:stä irrottamisen jälkeen, intraperitonaalinen -operatiiviset rytmihäiriöt.
3. PICU-kurssi - Kliinisesti merkityksellistä tietoa kliinisestä kulusta ja elinten toimintahäiriöistä kerätään, mukaan lukien: kuolema, kehonulkoinen kalvohapetus (ECMO), PRISM-sairauden vakavuus, kardiovaskulaarinen toimintahäiriö (nestebolustarpeet, inotroopin/katekoliamiinin käyttö, rytmihäiriöt), munuaisten toimintahäiriöt (virtsa) tuotos, kreatiniinimittaukset, dialyysin tarve), hypokalsemia- ja kalsiuminanto, mekaanisen ventilaation kesto ja PICU-oleskelun kesto.

3.5.5 Muut aineenvaihduntatuotteet ja mittaukset tutkimusnäytteistä Jäljellä oleva tutkimusveri käytetään vain tutkimustarkoituksiin (antimikrobisten peptidien, sytokiinien, ravintomerkkiaineiden mittaamiseen).

4 - TUTKIMUKSEN TURVALLISUUSOHJEET 4.1 D-vitamiinin turvallisuuden ja toksisuuden taustaa Akuutille D-vitamiinimyrkyllisyydelle on ominaista hyperkalsemia tai hyperkalsiuria, ja klassiset oireet johtuvat suoraan näistä poikkeavuuksista. Akuutti myrkyllisyys on harvinainen tapahtuma, joka ilmenee yliannostuksen yhteydessä (vahingossa tai määrätyt megadoosit välillä 300 000–600 000 IU). Akuutin D-vitamiinitoksisuuden riski tässä tutkimuksessa on vähäinen, koska se vaatisi useamman kuin yhden injektiopullon nauttimista tutkimuslääkettä, jotta saavutetaan toksisuutta aiheuttavat annokset (~150 000 IU) ja veren 25OHD-tasot.

Geneettisestä herkkyydestä johtuva D-vitamiinimyrkyllisyys - Huoli päivittäisen suuriannoksisen D-vitamiinilisän turvallisuudesta juontaa juurensa 1950-luvulle, jolloin idiopaattisen infantiilin hyperkalsemian (IIH) lisääntyminen osui samaan aikaan, kun D-vitamiinin päivittäistä saantia (~4000 IU/vrk) noudatettiin. ). Tämä pieni epidemia johti suositellun päivittäisen D-vitamiinin saannin laskuun tasolle, joka voisi estää riisitautia ja hypokalsemiakohtauksia (400 IU/päivä). Nykyään uskotaan, että useimmat IIH-tapaukset johtuvat harvinaisista geneettisistä sairauksista (1:10 000), jotka lisäävät herkkyyttä D-vitamiinille. Näistä potilailla, joilla on Williamin oireyhtymä, voi olla sepelvaltimotauti osana oireiden kokonaisuutta, ja ehdotettu hanke sulkee pois näitä yksilöitä.

Subakuutin/kroonisen toksisuuden puute IOM:n suurella annoksella terveillä lapsilla - Ottaen huomioon viimeaikaiset ehdotukset, joiden mukaan korkeammat D-vitamiinitasot voisivat suojata muita kuin luusairauksia vastaan, D-vitamiiniannosten turvallisuutta tavanomaista hoitoa (400–600 IU/vrk) suurempia annoksia on harkittu uudelleen. . Tämän kysymyksen ratkaisemiseksi Yhdysvaltain ja Kanadan hallitukset pyysivät IOM:a kokoamaan asiantuntijakomitean antamaan suosituksia, jotka perustuvat kattavaan kirjallisuuskatsaukseen. IOM:n lopullisessa raportissa annettiin ikäkohtainen päivittäinen ylempi siedettävä saannin taso, jonka tarkoituksena oli nostaa turvallisesti 25OHD-tasoa samalla kun vältetään myrkyllisyys. Äskettäin kaksi sokkoutettua RCT-tutkimusta ovat osoittaneet, että D-vitamiinilisä IOM:n päivittäisen siedettävän ylärajan tasolla ja hieman sen yläpuolella ei aiheuta hyperkalsemiaa tai hyperkalkuriaa. On tärkeää tunnustaa, että IOM:n suositukset koskevat terveitä lapsia eivätkä välttämättä koske lapsia, joilla on sepelvaltimotauti. 4.2 Turvatoimenpiteet ja kliinisesti merkitykselliset tutkimustulokset Leikkausta edeltävä 25OHD ja ionisoitu kalsium -

D-vitamiinin yliannostuksen, hyperkalsemian ja sivuvaikutusten välttämiseksi olemme valinneet lisäravinteen tason, joka on äskettäin todettu turvalliseksi terveille lapsille ja kohdistaa suuren annoksen täydennysjakson 6 kuukauteen ja enintään 12 kuukauteen. Edelleen, jotta vältetään liialliset D-vitamiinitasot leikkauksen aikana, mittaamme 25OHD:n ja ionisoidun kalsiumin ennen leikkausta tehdyllä verikokeella (noin 3 viikkoa ennen leikkausta avohoitopotilailla, jotka saavat useita kuukausia lisäravinteita). Nämä arvot määritetään CHEO-laboratorion kautta ja tulokset välitetään tutkimuksen tutkijalle ja turvallisuusvastaavalle. Turvallisuusvastaava tunnistaa tutkimukseen osallistujat, joilla on kohonnut veren kalsium- ja/tai D-vitamiinitaso, ja ottaa heihin yhteyttä. Ionisoidun kalsiumin kynnysarvot on määritetty. Vaikka 25OHD:lle 500 nmol/L katsotaan yleensä lopulliseksi myrkyllisyyskynnysarvoksi, olemme päättäneet puuttua 25OHD:n tasoihin, jotka ovat yli 200 nmol/L, koska tämä arvo on suprafysiologinen ja ylittää tutkimustavoitteemme. Seuraavassa kerrotaan toimista, jotka suoritetaan epänormaaleilla arvoilla:

1. Jos 25OHD on yli 200 nmol/L ja on näyttöä hyperkalsemiasta (D-vitamiinitoksisuus): keskeytä tutkimuslääke välittömästi, toista arvot (paasto) ja katso endokrinologiaa.

2. Jos 25OHD on yli 200 nmol/L ilman hyperkalsemiaa: tutkimuslääkettä vähennetään 50 % (c) 25OHD:lle yli 250 nmol/L, ilman hyperkalsemiaa: tutkimuslääke lopetetaan (d) Hyperkalsemialle, jossa 25OHD on alle 200 nmol/L: toista verikoe (paasto) ja viittaa endokrinologiaan Leikkausta edeltävät 25OHD- ja ionisoidut kalsiumtasot tutkimuslääkkeen antamisen aikana. Potilaille, jotka saavat yli 6 kuukautta tutkimuslääkettä ennen leikkausta, määritämme veren 25OHD:n ja ionisoidun kalsiumin rutiininomaisen verikokeen yhteydessä CVS:n ja kardiologian vastaanotoilla (tai sairaalahoidoissa) Leikkauksen jälkeiset veren kalsiumpitoisuudet. Määritetään useita kertoja sydänleikkauksen jälkeen ja edustaa hoidon standardia. Kliininen tiimi hoitaa sekä hypo- että hyperkalsemiaa tarpeen mukaan. Tutkimukseen osallistujat, joilla on jatkuvasti kohonnut veren kalsiumpitoisuus (yli kaksi päivää, mikä ei selity suonensisäisellä kalsiumin annolla), ohjataan endokrinologiaan.

   Hoidon jälkeinen, ennen leikkausta kohonnut virtsan kalsium-kreatiniini-suhde - Koska pitkäaikainen altistuminen hyperkalsiurialle (> 3 kuukautta) voi teoriassa aiheuttaa nefrokalsinoosin, teemme ultraäänitutkimukset ennen sairaalasta kotiutumista kaikille potilaille, joilla on kohonnut välittömästi ennen leikkausta virtsan kalsiumia kreatiniiniksi suhteet. Kaikki nefrokalsinoosia sairastavat tutkimukseen osallistujat lähetetään CHEO:n nefrologiapalveluun lisäarviointia varten. On tärkeää huomata, että lukuun ottamatta D-vitamiiniannoksen pienentämistä minimiin päivittäiseen saantiin (oletusarvoisesti kaikilla potilailla), nefrokalsinoosiin ei tällä hetkellä ole lisähoitoa. Tri Geier on tarjoutunut tapaamaan näitä potilaita ilman kuluja.

   Leikkauksen jälkeinen kohonnut virtsan kalsium:kreatiniini-suhde - Virtsan kalsium-kreatiniinisuhdetta ei mitata osana normaalia lääketieteellistä hoitoa. Lisäksi ei ole saatavilla tutkimusta, joka osoittaisi sepelvaltimotaudin ja leikkausten vaikutusta akuuttiin leikkauksen jälkeiseen kalsiumin erittymiseen tai pitkäaikaiseen nefrokalsinoosin riskiin. Koska tätä potilaspopulaatiota seurataan tiiviisti ja nefrokalsinoosia on raportoitu harvoin CHD-leikkauksen jälkeen (vain yksi tapaussarja kirjallisuudessa 3), näillä potilailla ei näytä olevan merkittävä riski sairastua nefrokalsinoosiin. Suurempien D-vitamiiniannosten lisääminen voi kuitenkin altistaa nefrokalsinoosille samanaikaisen akuutin sairauden, immobilisoinnin ja diureettien käytön yhteydessä. Siksi jokainen potilas, jolla on kohonnut kalsium:kreatiniini-suhde (kerätty ensimmäisenä leikkauksen jälkeisenä päivänä), ohjataan nefrologiaan. Jälleen tohtori Geier on tarjoutunut kuulemaan näitä potilaita; hän toistaa kalsium:kreatiniini-suhteen ja päättää jatkotutkimuksista.

   Osallistujat, jotka ovat lopettaneet tutkimuslääkkeen käytön tai vähentäneet sitä, jäävät tutkimukseen, heiltä kerätään perioperatiivisia biologisia näytteitä kuvatulla tavalla ja otetaan mukaan analyysiin käyttämällä aikomushoitomenetelmiä.

   4.3 Tutkimustulokset, joilla on epäselvä kliininen merkitys 4.3.1 Leikkauksen jälkeinen D-vitamiini Pieni riski kohonneelle postoperatiiviselle D-vitamiinille - Kuten kuvattiin, D-vitamiinitasot tarkistetaan 2-3 viikkoa ennen leikkausta. Potilaiden, joilla on jopa kohtalainen 25OHD:n nousu (yli 200 nmol/L), tutkimuslääkkeen saantia muutetaan sen varmistamiseksi, että D-vitamiinitasot eivät ylitä 250 nmol/l leikkauksen aikana. Ottaen huomioon nämä preoperatiiviset turvallisuustoimenpiteet ja tunnetun 40 %:n intraoperatiivisen pudotuksen, odotamme, ettei kenenkään tutkimukseen osallistuneen D-vitamiinitaso ole leikkauksen jälkeen yli 250 nmol/l. Vaikka osallistujalla olisi odottamattoman korkea 25OHD-arvo, hoitoa ei aloiteta ilman näyttöä hyperkalsemiasta (huomaa - potilaat, joilla on jatkuva postoperatiivinen hyperkalsemia, ohjataan endokrinologiaan kohdan 4.1 mukaisesti). Lisäksi hoitosuunnitelma leikkauksen jälkeiselle potilaalle, jonka 25OHD on yli 200 nmol/l, olisi keskeyttää suuriannoksinen tutkimuslisä. Koska kaikki tutkimukseen osallistujat lopettavat tutkimuslääkkeen käytön leikkauksen yhteydessä, jokainen potilas, jolla on kohonnut 25OHD, saa jo asianmukaista hoitoa.

   Epäselvä vähäisen postoperatiivisen D-vitamiinin merkitys – Havaintotutkimukset viittaavat siihen, että leikkauksen jälkeinen D-vitamiinin vähäisyys pitkittää kliinistä kulkua. Tällä hetkellä on kuitenkin epäselvää, lisätäänkö 25OHD:tä akuutisti leikkauksen jälkeisillä sepelvaltimotautipotilailla vai miten, koska suonensisäistä muotoa ei ole, eikä D-vitamiinin yksittäisten enteraalisten megadoosien (> 100 000 IU) turvallisuutta ole todistettu missään sairaassa lapsiväestössä. Lukuun ottamatta niitä osallistujia, joille on aloitettu endokrinologian konsultaatio (hyperkalsemian vuoksi), kaikkia potilaita rohkaistaan ​​jatkamaan normaalia D-vitamiinilisää leikkauksen jälkeen (vauvoille 400 IU, lapsille 600 IU). Tämä saanti palauttaa vähitellen 25OHD:n yli 50 nmol/l:n 2-3 kuukauden aikana.

   Kun otetaan huomioon yllä oleva perustelu, 25OHD-arvojen määrittäminen aktiivisen potilaan hoidon aikana ei olisi hyödyllistä. Tästä syystä välittömästi ennen leikkausta ja sen jälkeistä verta kerätään ja säilytetään -80 oC:ssa D-vitamiinin metaboliittien erämäärityksiä varten.

   4.3.2 Kohonnut virtsan kalsium:kreatiniini Tausta - On olemassa teoreettisesti lisääntynyt hyperkalsiurian riski, joka johtaa nefrokalsinoosiin, kun D-vitamiinilisä on suuri annos. Vaikka kirjallisuudessa usein keskustellaan, D-vitamiinilisän ja nefrokalsinoosin välinen yhteys näyttää rajoittuvan kahteen harvinaiseen tilanteeseen: harvinaiseen geneettiseen sairauteen, jota kutsutaan D-vitamiiniresistentiksi riisitautiksi, ja kumulatiiviseen D-vitamiinin saantiin yli 600 000 (muutaman päivän tai kuukauden aikana).

   Ennen hoitoa virtsan kalsium/kreatiniini-suhteet – Koska ei ole olemassa hyviä todisteita, jotka tukevat yhteyttä pienen tai kohtalaisen päivittäisen enteraalisen D-vitamiinin saannin ja hyperkalsiurian ja nefrokalsinoosin välillä, olemme päättäneet olla jättämättä potilaita pois tutkimuksesta sen perusteella, että he olivat saaneet virtsan kalsiumia ennen hoitoa. kreatiniinisuhteeseen. Hoitoa edeltävät arvot raportoidaan kahdessa hoitoryhmässä, ja niitä käytetään määrittämään, onko sepelvaltimotautipotilailla, joilla on korkeat alkuarvot, todennäköisemmin kohonnut kalsium:kreatiniini-suhde leikkauksen aikana ja/tai näyttöä nefrokalsinoosista. Tämä havainto johtaisi näiden potilaiden sulkemiseen pois myöhemmästä vaiheen III monikeskustutkimuksesta.

   4.4 Data Safety Monitoring Board (DSMB) Tätä kokeilua varten perustetaan DSMB. Tutkimustulokset analysoidaan, kun puolet osallistujista (n=32) on suorittanut kaikki tutkimustoimenpiteet, mukaan lukien 25OHD:n, ionisoidun kalsiumin ja virtsan kalsium:kreatiniini-suhteen määrityksen. Biokemian ja kliinisiä haittatapahtumia koskevien tietojen perusteella DSMB päättää, onko pilottitutkimuksen jatkaminen turvallista.

   5 - EETTINEN TARKASTELU JA NÄKÖKOHDAT Itä-Ontarion lastensairaalan Research Ethics Boardin on arvioinut ehdotettu tutkimus. Tietoinen suostumus hankitaan kaikilta vanhemmilta ja potilailta (suostumus tarvittaessa). Kaikki osallistuminen on täysin vapaaehtoista, ja vanhemmille/lapsille ilmoitetaan, että he voivat vapaasti kieltäytyä osallistumasta tai peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa tutkimuksen aikana vaarantamatta CHEO:n sydän- ja verisuonikirurgian ohjelmasta saamansa hoidon erinomaisuutta. Kaikki tiedot pidetään luottamuksellisina, ne ovat vain tutkimushenkilöstön ja hoitoryhmän saatavilla, eikä niitä luovuteta kolmannelle osapuolelle.

   6 - NÄYTTEKOON MÄÄRITTÄMINEN Ensisijainen tavoite - Havainnointitutkimuksiemme ja viimeaikaisten terveillä lapsilla tehdyistä annosarviointitutkimuksista saatujen tulosten perusteella arvioimme, että 40 %:lla tavallisesta hoitohaarusta on leikkauksen jälkeinen 25OHD-taso yli 50 nmol/L. Perustuen 25OHD-tasoihin, jotka saavutettiin annoksella 1 600 IU/vrk viimeaikaisissa tutkimuksissa, joissa tehtiin suunnilleen suuria IOM-annoksia terveillä lapsilla, odotamme, että 80 %:lla suuriannoksista haarasta leikkauksen jälkeiset tasot ovat yli 50 nmol/l. Siksi molemmissa hoitohaaroissa 28:n ryhmänäytteen koot vaaditaan 80 %:n tehon saavuttamiseksi 0,40:n ryhmän suhteiden välisen eron havaitsemiseksi. Käytetty testitilasto on kaksipuolinen Fisherin eksaktitesti ja testin merkitsevyystasoksi tavoitettiin 0,05. Olettaen, että keskeyttämisaste on 10 %, palvelukseen otetaan 62 potilasta (yhteensä).

   Kommentteja tehosta D-vitamiiniin liittyvien haittavaikutusten arvioinnissa - (1) Hyperkalsemia - Havaintotutkimuksemme (n=58) ei tunnistanut yhtään tapausta ennen leikkausta tai välittömästi leikkauksen jälkeistä hyperkalsemiaa. Kun lähtötaso tavallisessa hoitohaarassa on 0–10 %, otoskokomme riittäisi osoittamaan tilastollisesti merkitsevän eron ryhmien välillä, jos määrä korkean annoksen ryhmässä ylittää 30 %. (2) Hyperkalsiuria – Tietoja hyperkalsiurian lähtötasosta ennen sydänleikkausta tai sen jälkeen tavanomaisella D-vitamiinin saannilla ei ole saatavilla. Ehdotettu otoskoko riittäisi osoittamaan 35 %:n eron suhteissa, jos lähtötaso ennen leikkausta tai sen jälkeen olisi 0–20 %.

   7 - TILASTOINEN ANALYYSI Molempien tutkimusten analyysit suoritetaan Statistical Analysis System (SAS) -ohjelmistolla (Copyright SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA) ja p-arvoa alle 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

   Kuvailevat tilastot - Hoitoryhmiä kuvataan ja verrataan käyttämällä: (i) keskihajontoja tai mediaaneja kvartiilien välisillä arvoilla jatkuville muuttujille tai (ii) frekvenssejä prosenttiosuuksilla kategorisille muuttujille. Tilastollisesti merkitsevät erot määritetään käyttämällä Chi-neliö- ja Fisherin tarkkoja testejä kategorisille muuttujille sekä t-testejä tai ei-parametrisia testejä (esim. Wilcoxon) jatkuville muuttujille tarpeen mukaan.

   Ensisijainen tulos – Ensisijainen analyyttinen lähestymistapa on arvioida kaikki satunnaistetut potilaat aikomuksena hoitaa analyysi. Erot ensisijaisessa tulosmittauksessa, suhde 25OHD:lla < 50 nmol/L, hoitoryhmien välillä arvioidaan käyttämällä Fisherin tarkkaa testiä. Logistista regressioanalyysiä käytetään, jos tärkeät muuttujat jakautuvat epätasaisesti ryhmien kesken. *Odotamme, että tiedot puuttuvat vain vähän, koska yli 95 %:lla äskettäin valmistuneen havainnointitutkimuksen osallistujista oli näyte välittömästi leikkauksen jälkeen.

   Toissijaiset tulokset - Toissijaiset analyysit arvioidaan ryhmien välillä tietotyypin perusteella. Jatkuvat tulosmittaukset arvioidaan käyttämällä t-testiä, Wilcoxonin merkkiarvotestiä (tarvittaessa) tai lineaarisen regressioanalyysin avulla, jos tärkeät muuttujat eivät ole jakautuneet tasaisesti ryhmien välillä. Binaariset toissijaiset tulosmittaukset (esim. hyperkalsemia, hyperkalsiuria) verrataan kahden hoitoryhmän välillä käyttäen Fisherin eksaktia tai Chi-neliötä. Tulosten analysoimiseen mittareita, jotka edustavat aikaa tapahtumaan (esim. aktiivisen hormonin (1,25OH2D) tasojen palautuminen normaalille alueelle, aika ekstubaatioon, PICU:n oleskelun kesto) käytämme log rank -testiä. Jos satunnaistaminen ei johda tärkeiden muuttujien tasaiseen jakautumiseen (esim. paino) analyysi laajennetaan moninkertaiseen regressiomallinnukseen.

   Alaryhmäanalyysi - Enteraalisen D-vitamiinin annostelun hyvin tunnettu farmakologia osoittaa, että vähintään 2 kuukauden säännöllinen päivittäinen saanti vaaditaan kehon varastojen rakentamiseksi ja D-vitamiinin vakaan tilan saavuttamiseksi veressä. Tämän seurauksena tutkimukseen otettiin vastasyntyneitä tai muita vauvoja, jotka tarvitsevat leikkausta. kahden kuukauden sisällä syntymästä tai sepelvaltimotautidiagnoosista analysoidaan erikseen. Ensisijainen tavoite - Kuten avohoitotutkimuksessa, ensisijainen tavoite tässä alaryhmässä on raportoida D-vitamiinin puutososuudet (tavanomaisessa hoidossa ja suuriannosryhmissä) leikkauksen jälkeen. Ottaen kuitenkin huomioon, että nämä osallistujat saavat tutkimuslääkettä hyvin lyhyen ajan, odotamme, että osuus, jonka 25OHD-tasot ovat yli 50 nmol/L, pysyy alhaisena korkean annoksen ryhmässä. Ohjelmamme tavoitteemme tässä vaiheessa on tunnistaa annostusohjelma, joka estää leikkauksen jälkeisen D-vitamiinin puutteen 75 %:lla sepelvaltimotautipotilaista. Kun otetaan huomioon tämä tavoite ja arvioitu esiintyvyys 15–35 %, tarvitsisimme 12 vastasyntynyttä ryhmää kohden luodaksemme luottamusvälin, joka sulkee pois 75 %. Koska vastasyntyneiden osuus kaikista sepelvaltimotautileikkauksista on 20 %, oletamme, että yhteensä 62 koehenkilön ilmoittautuminen riittää.

   Toteutettavuus - Useimmilla sepelvaltimotautia sairastavilla vastasyntyneillä, jotka tarvitsevat sydänleikkauksen ensimmäisten elinviikkojen aikana, on vakavia sydänvaurioita, jotka voivat rajoittaa enteraalista ravitsemusta ja lääkkeiden antamista. Olettaen, että useimmat näistä potilaista eivät merkittävästi nosta 25OHD-tasoa päivittäisellä enteraalisella IOM-annoksella suurella annoksella, tämä tutkimus antaa tärkeää tietoa terveydenhuollon tarjoajien halukkuudesta tarjota enteraalista tutkimuslääkettä. Näiden tietojen avulla voimme harkita vaihtoehtoista annosteluohjelmaa tulevia tutkimuksia varten, jotka perustuvat yhteen tai jaettuun annostukseen, joka edustaa yhden tai useamman kuukauden päivittäistä annostusta (esim. 5-10 000 IU/kg).

   8 - TUTKIMUSRYHMÄ JA JOHTO Päätutkija (DM) ja rinnakkaistutkija (KM) vastaavat tutkimuksen valvonnasta. Tutkimussairaanhoitaja ja assistentti(t) vastaavat osallistujien rekrytoinnista ja päivittäisestä johtamisesta. CHEO-tutkimuslaitoksen kliininen tutkimusyksikkö, joka tarjoaa hallinnollista ja tiedonhallintatukea. Apulaistutkija Dean Fergusson auttaa metodologiassa, analysoinnissa ja tulkinnassa