Förebyggande av vitamin D-brist efter pediatrisk CHD-kirurgi: en fas II-dosutvärdering Randomiserad kontrollerad studie som jämför vanlig vård med en hög dos preoperativa tilläggsregimen Baserat på Institute of Medicine dagliga övre tolerabla intagsnivån (HICCUPS 2)

1 - INLEDNING 1.1 Sammanfattning av problem CHD är ett vanligt tillstånd med en uppskattad prevalens på 1 av 100 i den allmänna befolkningen. En betydande andel av dessa pediatriska patienter kräver en eller flera korrigerande operationer under sin livstid, vilket leder till 15 000 ingrepp per år i Nordamerika. Postoperativt lider dessa patienter av betydande sjukligheter som kan inkludera ett uttalat systemiskt inflammatoriskt svar, koagulopati, andningssvikt, elektrolytrubbningar, arytmi, myokarddysfunktion, njursvikt, infektion och endokrina obalanser. Interventioner som förhindrar eller modulerar postoperativ patofysiologi kan förebygga sjukdom, påskynda återhämtningen och minska kronisk sjuklighet i denna högriskpopulation för barn. Vitamin D är erkänt som ett pleiotropiskt hormon som är viktigt för funktionen hos flera organsystem, inklusive de som är centrala för patofysiologin för kritisk sjukdom. Ny forskning av vår grupp och andra har inte bara dokumenterat att 4 av 5 CHD-patienter har otillräckliga blodnivåer av vitamin D efter operation, utan ett samband mellan omedelbara postoperativa hormonnivåer och kliniskt förlopp. Sammantaget antyder dessa fynd och liknande resultat i kritisk vård och hjärtkirurgi hos vuxna att optimering av D-vitaminstatus efter CHD-reparation kan minska inflammation, minska nosokomial infektion och förbättra hjärtfunktionen. Som en billig medicin (~$15/månad) som allmänt anses vara säker, har D-vitamin potential att vara en idealisk intervention för att förbättra resultaten efter CHD-reparation. Kliniska prövningar kommer att krävas för att avgöra om höjning av preoperativ 25-hydroxivitamin D (25OHD) och förebyggande av postoperativ vitamin D-brist förbättrar hälsan hos patienter med CHD som behöver hjärtkirurgi.

1.2 - Luckor i nuvarande kunskap om D-vitamintillskott vid CHD

Den nuvarande kunskapen tyder på att optimering av vitamin D-status före och efter CHD-reparation kan förbättra resultaten genom minskad inflammation, färre sjukhusinfektioner och förbättrad hjärtfunktion. Men innan dessa fynd kan översättas till klinisk praxis måste ett antal okända saker åtgärdas:

1. Bevis på nytta av interventionsstudier - Som ett unikt och underskattat problem har det inte funnits några interventionsstudier som fastställt att förebyggande av postoperativ vitamin D-brist förbättrar kliniska resultat hos CHD-patienter.
2. Brist på studier som utvärderar D-vitamindosering i CHD-populationen - Försök att utföra en stor randomiserad kontrollstudie (RCT) skulle vara för tidigt eftersom en doseringsregim som förhindrar postoperativ D-vitaminbrist ännu inte har identifierats. Dessutom har det inte gjorts några doseringsstudier eller riktlinjer för vitamin D som utvecklats specifikt för CHD-populationen; för närvarande får barn med CHD samma råd om tillskott som friska barn.
3. Säkerheten för D-vitamindoser över normal vård har inte studerats i CHD-populationen - Även om det är frestande att extrapolera nya säkerhetsdata från högdos-vitamin D-studier på friska barn till CHD-populationen, kan detta vara olämpligt. CHD-patienter har unika metaboliska krav, organdysfunktioner och kända och okända genetiska avvikelser som potentiellt gör dem mer eller mindre mottagliga för D-vitamin.

För att börja ta itu med dessa kunskapsluckor kommer vi att slutföra en pilotdosutvärderingsstudie med målet att identifiera en kosttillskottsregim som säkert förhindrar postoperativ D-vitaminbrist.

2 - MÅL OCH HYPOTES 2.1 Hypotes Preoperativt tillskott med en daglig högdos-vitamin D-regim, modellerad på Institute of Medicine (IOM) dagliga övre tolerabla intagsnivå (UL), kommer avsevärt att minska D-vitaminbrist efter CHD-kirurgi, jämfört med med vanligt intag.

2.2 Studiemål Primärt studiemål: Hos pediatriska patienter med CHD, avgöra om en preoperativ regim av dagliga högdos vitamin D resulterar i en signifikant minskning av postoperativ D-vitaminbrist, jämfört med vanlig vård

Sekundära studiemål:

1. Bestäm om en preoperativ regim med dagliga höga doser vitamin D, jämfört med vanlig vård, resulterar i vitamin D-relaterade biverkningar (hyperkalcemi, hyperkalciuri).
2. Bestäm om en preoperativ regim med dagliga höga doser vitamin D, jämfört med vanlig vård, förbättrar etablerade markörer för D-vitaminaxelns funktion (nivåer av aktiva hormon, hjärtfunktion).
3. Bestäm barriärerna och genomförbarheten för en RCT för att utvärdera om D-vitamintillskott förbättrar kliniska resultat hos barn som behöver CHD-kirurgi.

3 - METODOLOGI 3.1 Studiedesign och motivering - Vi kommer att utföra en pilot dubbelblind, randomiserad kontrollerad dosutvärderingsstudie som jämför effektiviteten och säkerheten av två vitamin D-doseringsregimer för att förebygga postoperativ vitamin D-brist hos barn som genomgår operation för CHD.

3.2 Föreslagna tilläggsdoser (Interventioner) som ska testas och motivering - Behandlingsgrupper - Doserna för utvärdering har modellerats utifrån de två åldersspecifika intagsnivåer som rekommenderas av IOM. Spädbarn under 6 månaders ålder i högdosgruppen kommer att få 600 IE/dag mer än IOM:s rekommenderade UL, medan de mellan 6 och 12 månader får 100 IE/dag mer än UL.

Vanlig vårdgrupp kommer att få Adekvat intag (AI) för spädbarn och Rekommenderad kosttillskott (RDA) för barn över 1 år. Dessa doser valdes av IOM för att uppnå blodets 25OHD-nivåer över 50 nmol/L i majoriteten av den friska befolkningen.

Högdosgruppen baseras på den åldersspecifika UL. Dessa doser valdes för att höja 25OHD väl över 50 nmol/L, samtidigt som risken för vitamin D-toxicitet (t. hyperkalcemi, hyperkalciuri).

3.3 Förväntade pre- och postoperativa 25OHD-nivåer i studiearmarna - Med tanke på 40 % intraoperativ minskning kommer preoperativa nivåer över 90 nmol/L att krävas för att bibehålla postoperativa nivåer över 50 nmol/L (värdet vid vilket tillräckligt substrat för att syntetisera den aktiva metaboliten är tillgängligt). Förmågan hos vissa vitamin D-intagsnivåer att uppnå detta preoperativa värde kan härledas från nyligen avslutade doseringsstudier på friska barnnivå. Dessa studier, inklusive en av medutredare (Dr. Hope Weiler, McGill) har visat att vanlig vårddosering under 2 till 3 månader kommer att uppnå preoperativa nivåer på 90 nmol/L hos endast 40-50 %. Däremot uppnådde studier som utvärderade doser som approximerade vår högre dagliga intagsnivå (1600 IE/dag) genomsnittliga 25OHD-nivåer på 130 till 150 nmol/L; vilket tyder på att 80 % av CHD-patienterna kunde uppnå preoperativa nivåer på 90 nmol/L eller högre.

3.4 Studiedesigndetaljer 3.4.2 Stratifiering: Vi räknar med att två månaders daglig konsumtion kan krävas för att uppnå målnivåerna för 25OHD. Deltagarna kommer att stratifieras i huruvida de förväntas få minst 8 veckors studieläkemedel före operationen. Denna stratifiering bör garantera att lika många CHD-patienter som inte kommer att få 8 veckors oral dosering hamnar i både hög- och lågdosarmarna. Vi kommer att stratifiera ytterligare efter ålder (under eller över 1 år) 3.4.3 Randomisering och allokeringsdöljande: Datorprogramgenererad randomisering kommer att utföras. Med tanke på den förväntade rekryteringen (4 till 5 per månad) och säsongens potentiella inverkan på 25OHD kommer randomisering att utföras i block (4 inom varje strata). Endast apotekspersonalen kommer att känna till vilka patienter som får hög och låg dos.

3.4.4 Blindning: Vi kommer att blinda patienter, familjer, utredare, sjukhuspersonal och forskarpersonal till behandlingsarm. De två ingreppen kommer att vara omöjliga att särskilja (flaska, volym, färg, smak, konsistens och lukt). Endast farmaceuten kommer att veta identiteten på studieläkemedlet som administreras till en specifik patient. Blindning kan brytas på begäran av den kliniska tjänsten.

3.4.5 Saminterventioner: Studieprotokollet kommer inte att protokollföra saminterventioner eftersom studien är singelcenter och CHEO har protokoll eller standardiserade metoder för vanliga postoperativa komplikationer och biverkningar.

3.5 Studieförfaranden 3.5.1 Rekrytering: Potentiellt kvalificerade studiedeltagare kommer att identifieras på ambulerande kliniker (kardiologi, kardiovaskulära) eller slutenvårdsavdelningar (inklusive pediatrisk intensivvård och neonatal intensivvårdsavdelning). CHD-patienter som identifieras som behöver kirurgi och som har eller kommer att hänvisas till kardiovaskulära teamet för konsultation kan få en patientbroschyr direkt av sjukhuspersonalen eller som en del av standardinformationspaketet (postas till öppenvårdspatienter). Vårdgivare (och barn i förekommande fall) kommer att ombeds om tillstånd att kontaktas angående studiedeltagande av forskningssköterskan/assistenten.

3.5.2 Distribution av studieläkemedel: Europharm har gått med på att tillhandahålla studieläkemedlet i de erforderliga koncentrationerna, beredda i oskiljbara injektionsflaskor för att förblinda. Apoteket kommer att administrera studieläkemedlet (baserat på randomisering, deltagarålder och om patienten är bröst- eller formelmatad). Spädbarn med CHD som tilldelas den vanliga vårdarmen kommer att ges placebo (0 IE/ml) eftersom de kommer att få vanligt (rekommenderat) D-vitaminintag som en del av formeln.

3.5.3 Frekvens och längd på uppföljningsbesök. Planerade ytterligare studiebesök- Det kommer inte att finnas några ytterligare möten planerade för studieändamål. Patienter kan behöva ytterligare möten om forskningstester identifierar kliniskt relevanta fynd.

Planerade ytterligare studietelefonsamtal - Forskningsstudiepersonal kommer att ringa vårdgivare och deltagare (i tillämpliga fall) varannan till var fjärde vecka för att uppmuntra efterlevnad och ge utbildning.

3.5.4 Frekvens av biologisk provtagning och metaboliter mäts Före påbörjande av studieläkemedlet - Urin - Efter att samtycke har erhållits och studiedeltagaren väntar på att apoteket ska förbereda studieläkemedlet kommer vi att samla ett urinprov för bestämning av kalcium:kreatininförhållanden. Där det är lämpligt för utvecklingen kommer deltagarna att uppmanas att ge urin i en behållare. Urinpåsar kommer att placeras på yngre barn.

Blod - Nyfödda och andra studiedeltagare (huvudsakligen slutenvårdspatienter) som behöver opereras inom 2 månader efter diagnos och inskrivning kommer att få blod insamlat före (eller inom 2 dagar) efter start av studietillägg för bestämning av 25OHD. Dessa patienter kommer inte att få blod insamlat för forskningsändamål igen förrän de förs till operationssalen.

Under studieläkemedelsadministrering - Blod - För de studiedeltagare som kommer att få studieläkemedlet i mer än 6 månader kommer vi att mäta 25OHD och kalcium vid tidpunkten för kliniskt indikerat blodarbete under regelbundna tider för kardiologi eller kardiovaskulär kirurgi (CVS) klinik. Vid tidpunkten för standard förkirurgiskt blodarbete - Alla polikliniska deltagare kommer att få blod insamlat vid tidpunkten för standard förkirurgiskt blodarbete som förberedelse för operationen (två till tre veckor före operationen). Blodet kommer att skickas till CHEO-laboratoriet för mätning av 25OHD och joniserat kalcium. När det är klart kommer resultaten att vidarebefordras till säkerhetsansvarig och studieutredare (förseglad).

Intraoperativa biologiska prover och mätningar - Blod - Alla studiedeltagare kommer att få 2 ml blod samlat in i operationssalen efter anestesi och intubation, men före hudsnitt och påbörjad kardiopulmonell bypass. Blod kommer också att skickas till CHEO-laboratoriet för preoperativ bestämning av joniserat kalcium. Återstående prov kommer att alikvoteras och lagras vid -80 grader Celsius (oC).

Urin - Alla studiedeltagare kommer att få urin uppsamlad efter införande av urinkatetern. Provet kommer att skickas till CHEO-laboratoriet för bestämning av förhållandet kalcium:kreatinin. Studieresultat kommer inte att visas på patientens sjukhusdiagram, men kommer att märkas med studiens identifieringsnummer (ID) och vidarebefordras till studiens utredare och säkerhetsansvarig för granskning.

Postoperativa biologiska prover och andra studiemätningar Blod - Alla studiedeltagare kommer att få 2 ml blod insamlat efter separation från kardiopulmonell bypass (vid intagning till PICU). Ytterligare studiedeltagare kommer att ha 2 ml blod insamlat på dagarna 1, 3, 5 och 10 efter operationen i PICU. Prover kommer att samlas in från arteriella eller centrala venkatetrar vid tidpunkten för kliniskt indikerade blodprov. Om dessa katetrar har tagits bort kommer blod att samlas in vid tidpunkten för kliniskt indikerad venpunktion. Om patienter skrivs ut till avdelningen innan den dag 10 forskningsprovet tas in kommer ett utskrivningsprov att samlas in vid utskrivningstillfället och inget ytterligare forskningsblod kommer att samlas in.

Urin - Alla studiedeltagare kommer att få urin uppsamlad från urinkatetern den första postoperativa dagen. Proverna kommer att skickas till CHEO-laboratoriet för bestämning av kalcium- och kreatinkoncentrationer.

Ekokardiografi - En omfattande undersökning kommer att utföras omedelbart postoperativt (standardvård) och den första postoperativa dagen av en utbildad tekniker eller pediatrisk kardiolog.

Fallrapportformulär

1. Frågeformulär - På operationsdagen kommer forskningskoordinatorn att hämta deltagande mejerier och oanvänt studietillägg. Information kommer också att samlas in om förskrivna mediciner, näring och användning av ytterligare kosttillskott.
2. Operativa detaljer - Forskningsassistenten kommer att extrahera detaljerad operativ information, inklusive: hjärtskada, utförd operation, riskjusterad medfödd hjärtkirurgi (RACHS) poäng, totalt vätskeintag och utflöde, administrering och förlust av blodprodukt och vätska, hypotermi, behov av djupgående hypotermt cirkulationsstopp (varaktighet), aorta-korsklämtider, kardiopulmonell bypass (CPB) kretsvolymer, CPB-kretskomponenter, CPB-tid, förekomst av intraoperativ hyper eller hypokalcemi, administrering av parenteralt kalcium, behov av katekolaminer efter separation från CPB, förekomst av intraoperativ hyper- eller hypokalcemi -operativa arytmier.
3. PICU-kurs - Kliniskt relevant information om kliniskt förlopp och organdysfunktion kommer att samlas in, inklusive: dödsfall, extrakorporeal membransyresättning (ECMO), PRISM-sjukdomens svårighetsgrad, kardiovaskulär dysfunktion (behov av vätskebolus, användning av inotrop/katekolamin, arytmi), njurdysfunktion (urin) produktion, kreatininmätningar, behov av dialys), hypokalcemi och kalciumadministrering, varaktighet av mekanisk ventilation och varaktighet av PICU-vistelse.

3.5.5 Andra metaboliter och mätningar på forskningsprover Återstående forskningsblod kommer endast att användas för forskningsändamål (mätning av antimikrobiella peptider, cytokiner, näringsmarkörer).

4 -STUDIESÄKERHETSÅTGÄRDER 4.1 Bakgrund om D-vitaminsäkerhet och toxicitet Akut D-vitamintoxicitet kännetecknas av hyperkalcemi eller hyperkalciuri, med de klassiska symtomen direkt hänförliga till dessa abnormiteter. Akut toxicitet är en sällsynt händelse som inträffar i samband med överdosering (oavsiktliga eller ordinerade megadoser i intervallet 300 000-600 000 IE). Risken för akut vitamin D-toxicitet med denna studie är liten eftersom det skulle kräva konsumtion av mer än en injektionsflaska med studieläkemedel för att möta doser (~150 000 IE) och blodets 25OHD-nivåer som är kända för att orsaka toxicitet.

Vitamin D-toxicitet på grund av genetisk mottaglighet - Oron för säkerheten av dagliga höga doser vitamin D-tillskott går tillbaka till 1950-talet när en ökning av idiopatisk infantil hyperkalcemi (IIH) sammanföll med implementeringen av högre dagligt D-vitaminintag (~4000 IE/dag ). Denna lilla epidemi ledde till en minskning av det rekommenderade dagliga D-vitaminintaget till nivåer som skulle kunna förhindra rakitis och hypokalcemiska anfall (400 IE/dag). Man tror nu att de flesta fall av IIH beror på sällsynta genetiska tillstånd (1:10000) som ökar känsligheten för vitamin D. Av dessa kan patienter med Williams syndrom ha CHD som en del av symtomkonstellationen och det föreslagna projektet kommer att utesluta dessa individer.

Brist på subakut/kronisk toxicitet med IOM hög dos hos friska barn - Med tanke på de senaste förslagen om att högre vitamin D-nivåer kan skydda mot icke-bensjukdom, har säkerheten för vitamin D-doser över vanlig vård (400-600 IE/dag) omprövats . För att ta itu med denna fråga lät de amerikanska och kanadensiska regeringarna IOM sammansätta en expertkommitté för att ge rekommendationer baserade på en omfattande genomgång av litteraturen. I den slutliga IOM-rapporten tillhandahölls en åldersspecifik daglig övre tolerabla intagsnivå som var avsedd att säkert höja 25OHD-nivåerna och samtidigt undvika toxicitet. Nyligen har två blindade RCT:er visat att D-vitamintillskott vid och något över IOM:s dagliga övre tolerabla intagsnivå inte orsakar hyperkalcemi eller hyperkalkuri. Det är viktigt att erkänna att IOM:s rekommendationer är för friska barn och kanske inte är tillämpliga på barn med CHD 4.2 Säkerhetsåtgärder och kliniskt relevanta forskningsrön Pre-kirurgiska 25OHD och joniserade kalciumnivåer -

För att undvika överdosering av D-vitamin, hyperkalcemi och biverkningar har vi valt en tilläggsnivå som nyligen visat sig vara säker hos friska barn och kommer att inrikta oss på perioden med högdostillskott till 6 månader och högst 12 månader. Vidare, för att undvika alltför höga D-vitaminnivåer vid operationstillfället kommer vi att mäta 25OHD och joniserat kalcium med det prekirurgiska blodprovet (~3 veckor före operation för polikliniska patienter som kommer att få många månaders tillskott). Dessa värden kommer att bestämmas genom CHEO-laboratoriet med resultat vidarebefordrade till studiens utredare och säkerhetsansvarig. Studiedeltagare med förhöjda blodkalcium- och/eller vitamin D-nivåer kommer att identifieras och kontaktas av säkerhetsansvarig. Trösklar för joniserat kalcium har fastställts. För 25OHD, även om 500 nmol/L generellt anses vara den definitiva toxicitetströskeln, har vi valt att ingripa med 25OHD-nivåer över 200 nmol/L eftersom detta värde är suprafysiologiskt och överskrider vårt studiemål. Följande beskriver de åtgärder som kommer att vidtas med onormala värden:

1. För 25OHD över 200 nmol/L med tecken på hyperkalcemi (vitamin D-toxicitet): avbryt studieläkemedlet omedelbart, upprepa värdena (fasta) och hänvisa till endokrinologi.

2. För 25OHD över 200 nmol/L utan hyperkalcemi: studieläkemedlet kommer att minska med 50 % (c) För 25OHD över 250 nmol/L, utan hyperkalcemi: studieläkemedlet kommer att avbrytas (d) För hyperkalcemi med 25OHD under 200 nmol/L: upprepa blodprovet (fasta) och hänvisa till endokrinologi Pre-kirurgiska 25OHD och joniserade kalciumnivåer under studieläkemedlets administrering. För patienter som kommer att få mer än 6 månaders studieläkemedel före operation kommer vi att fastställa blodets 25OHD och joniserat kalcium vid tidpunkten för rutinmässigt blodprov vid CVS och kardiologiska möten (eller sjukhusvistelser) Postoperativa blodkalciumnivåer. Kommer att fastställas vid flera tillfällen efter hjärtkirurgi och representerar standardvård. Både hypo och hyperkalcemi kommer att hanteras av det kliniska teamet vid behov. Studiedeltagare med ihållande förhöjda kalciumnivåer i blodet (i mer än två dagar, inte förklarat av intravenös kalciumadministrering) kommer att hänvisas till endokrinologi.

   Efter behandling, preoperativa förhöjda urinkalcium:kreatininkvoter - Eftersom långvarig exponering för hyperkalciuri (> 3 månader) teoretiskt kan orsaka nefrokalcinos kommer vi att få ultraljudsundersökningar utförda före sjukhusutskrivning på alla patienter med förhöjt omedelbart preoperativt urinkalcium till kreatinin förhållanden. Alla studiedeltagare med nefrokalcinos kommer att hänvisas till CHEO nefrologitjänst för vidare bedömning. Det är viktigt att notera att med undantag för en minskning av D-vitamindosen till minimalt dagligt intag (kommer att inträffa som standard hos alla patienter) skulle det inte finnas någon ytterligare behandling för nefrokalcinos vid denna tidpunkt. Dr. Geier har erbjudit sig att träffa dessa patienter utan kostnad.

   Postoperativa förhöjda urinkalcium:kreatininkvoter - Urinkalcium till kreatininkvoter mäts inte som en del av vanlig medicinsk vård. Vidare finns ingen forskning tillgänglig för att indikera effekten av CHD och operativa procedurer på akut post-kirurgisk kalciumutsöndring eller långvarig risk för nefrokalcinos. Men eftersom denna patientpopulation följs noggrant och nefrokalcinos sällan rapporteras efter CHD-kirurgi (endast en serie av 3 fall i litteraturen) verkar det inte som om dessa patienter löper signifikant risk för nefrokalcinos. Men tillsats av högre doser av vitamin D kan predisponera för nefrokalcinos vid samtidig akut sjukdom, immobilisering och diuretikaanvändning. Därför kommer alla patienter med ett förhöjt förhållande mellan kalcium och kreatinin (uppsamlat den första postoperativa dagen) att hänvisas till nefrologisk service. Återigen har Dr. Geier erbjudit sig att konsultera om dessa patienter; han kommer att upprepa kalcium:kreatininförhållandet och besluta om ytterligare undersökning.

   Deltagare som har avbrutit eller minskat studieläkemedlet kommer att behållas i studien, få perioperativa biologiska prov insamlade enligt beskrivningen och kommer att inkluderas i analysen med användning av intention to treat-metodologi.

   4.3 Studieresultat av oklar klinisk relevans 4.3.1 Postoperativt D-vitamin Låg risk för förhöjt postoperativt D-vitamin - Som beskrivits kommer D-vitaminnivåerna att kontrolleras 2 till 3 veckor före operation. För patienter med även måttliga förhöjningar av 25OHD (över 200 nmol/L) kommer studieläkemedelsintaget att modifieras för att säkerställa att vitamin D-nivåerna inte överstiger 250 nmol/L hos någon individ vid operationstillfället. Med tanke på dessa preoperativa säkerhetsåtgärder och det kända intraoperativa fallet på 40 %, räknar vi med att ingen studiedeltagare kommer att ha en D-vitaminnivå över 250 nmol/L postoperativt. Även om en deltagare skulle ha oväntat högt 25OHD-värde, skulle ingen behandling inledas utan tecken på hyperkalcemi (observera - patienter med ihållande postoperativ hyperkalcemi skulle hänvisas till endokrinologi som beskrivs i avsnitt 4.1). Vidare skulle hanteringsplanen för en postoperativ patient med 25OHD över 200 nmol/L vara att avbryta högdosstudietillägg. Eftersom alla studiedeltagare kommer att avbryta studieläkemedlet vid tidpunkten för operationen kommer alla patienter med förhöjd 25OHD redan att få lämplig behandling.

   Oklar relevans av lågt postoperativt D-vitamin - Observationsstudier tyder på att lågt postoperativt D-vitamin bidrar till ett mer utdraget kliniskt förlopp. Det är dock för närvarande oklart om eller hur man akut kan öka 25OHD hos postoperativa CHD-patienter eftersom det inte finns någon intravenös form och säkerheten för enstaka enterala megadoser av vitamin D (>100 000 IE) har inte bevisats i någon sjuk pediatrisk population. Med undantag för de deltagare med inledda endokrinologiska konsultationer (för hyperkalcemi) kommer alla patienter att uppmuntras att fortsätta med standardtillskott av D-vitamin efter operation (spädbarn 400 IE, barn 600 IE). Detta intag kommer gradvis att återställa 25OHD över 50 nmol/L under en period på 2 till 3 månader.

   Med tanke på ovanstående skäl skulle det inte vara någon fördel med att fastställa 25OHD-värden vid tidpunkten för aktiv patientvård. Av denna anledning kommer omedelbart före och postoperativt blod att samlas in och lagras vid -80 oC för batchbestämning av vitamin D-metaboliter.

   4.3.2 Förhöjt urinkalcium:kreatinin Bakgrund - Det finns en teoretiskt ökad risk för hyperkalciuri som leder till nefrokalcinos med höga doser D-vitamintillskott. Även om det ofta diskuteras i litteraturen verkar sambandet mellan D-vitamintillskott och nefrokalcinos vara begränsat till två sällsynta omständigheter: en sällsynt genetisk sjukdom som kallas vitamin D-resistent rakitis och kumulativt D-vitaminintag över 600 000 (under några dagar eller månad).

   Urinförhållandet kalcium/kreatinin före behandling - Med tanke på avsaknaden av bra bevis som stöder en koppling mellan låg till måttlig dos dagligt enteralt vitamin D-intag och hyperkalciuri och nefrokalcinos har vi beslutat att inte utesluta patienter från studien baserat på deras kalcium i urinen före behandlingen. till kreatininförhållandet. Förbehandlingsvärdena kommer att rapporteras i de två behandlingsgrupperna och kommer att användas för att avgöra om CHD-patienter med höga initiala värden har större sannolikhet att ha förhöjda kalcium:kreatininkvoter vid tidpunkten för operationen och/eller tecken på nefrokalcinos. Detta fynd skulle resultera i uteslutning av dessa patienter från den efterföljande multicenter fas III-studien.

   4.4 Data Safety Monitoring Board (DSMB) En DSMB kommer att upprättas för detta försök. Studieresultat kommer att analyseras efter att hälften av deltagarna (n=32) har slutfört alla studieprocedurer, inklusive analys för 25OHD, joniserat kalcium och urinens kalcium:kreatininförhållanden. Med biokemin och informationen om kliniska biverkningar kommer DSMB att avgöra om det är säkert att fortsätta pilotstudien.

   5 - ETISK GRANSKNING OCH ÖVERVÄGANDEN Den föreslagna prövningen har granskats av forskningsetiska nämnden vid Children's Hospital of Eastern Ontario. Informerat samtycke kommer att erhållas från alla föräldrar och från patienter (samtycke, i förekommande fall). Allt deltagande kommer att vara helt frivilligt och föräldrar/barn kommer att informeras om att de är fria att vägra att delta eller dra tillbaka samtycke när som helst under studiens gång utan att äventyra förträffligheten i den vård de får av programmet för kardiovaskulär kirurgi vid CHEO. All information kommer att hållas konfidentiell, kommer endast att vara tillgänglig för studiepersonalen och behandlande team och kommer inte att lämnas ut till tredje part.

   6 - BESTÄMNING AV PROVSTORLEK Primärt mål - Baserat på våra observationsstudier och resultat från nya dosutvärderingsstudier på friska barn uppskattar vi att 40 % av den vanliga vårdarmen kommer att ha postoperativa 25OHD-nivåer över 50 nmol/L. Baserat på 25OHD-nivåerna som uppnåtts med 1600 IE/dag i nyare studier på ungefärlig IOM-hög dos hos friska barn, förväntar vi oss att 80 % av högdosarmen kommer att ha postoperativa nivåer över 50 nmol/L. Därför kommer gruppprovstorlekar på 28 i båda behandlingsarmarna att krävas för att uppnå 80 % effekt för att upptäcka en skillnad mellan gruppproportionerna på 0,40. Teststatistiken som används är det tvåsidiga Fishers exakta test och testets signifikansnivå var inriktad på 0,05. Om man antar en avhopp på 10 % kommer 62 patienter (totalt) att rekryteras.

   Kommentarer om styrka för att utvärdera vitamin D-relaterade negativa utfall - (1) Hyperkalcemi - Vår observationsstudie (n=58) identifierade inga fall av preoperativ eller omedelbar postoperativ hyperkalcemi. Med en baslinjefrekvens i den vanliga vårdarmen mellan 0 och 10 % skulle vår urvalsstorlek vara tillräcklig för att visa en statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna om frekvensen i högdosgruppen översteg 30 %. (2) Hyperkalciuri - Information om utgångsfrekvensen av hyperkalciuri före eller efter hjärtkirurgi med normal vård av vitamin D-intag är inte tillgänglig. Den föreslagna urvalsstorleken skulle vara tillräcklig för att visa en 35 % skillnad i proportioner om baslinjen före eller efter operationen var mellan 0 och 20 %.

   7 - STATISTISK ANALYS Analyserna för båda studierna kommer att utföras med programvaran Statistical Analysis System (SAS) (Copyright SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA) och ett p-värde mindre än 0,05 kommer att anses vara statistiskt signifikant.

   Beskrivande statistik - Behandlingsgrupper kommer att beskrivas och jämföras med: (i) medel med standardavvikelser eller medianer med interkvartila intervallvärden för kontinuerliga variabler eller (ii) frekvenser med procentsatser för kategoriska variabler. Statistiskt signifikanta skillnader kommer att bestämmas med Chi-square och Fishers exakta test för kategoriska variabler och t-test eller icke-parametriska test (t.ex. Wilcoxon) för kontinuerliga variabler, efter behov.

   Primärt resultat - Det primära analytiska tillvägagångssättet kommer att vara att utvärdera alla randomiserade patienter i en intention to treat-analys. Skillnader i det primära utfallsmåttet, proportion med 25OHD < 50 nmol/L, mellan behandlingsgrupperna kommer att utvärderas med Fishers exakta test. Logistisk regressionsanalys kommer att användas om viktiga variabler är ojämnt fördelade mellan grupperna. *Vi räknar med minimalt saknad data eftersom över 95 % av deltagarna från den nyligen avslutade observationsstudien hade ett omedelbart postoperativt prov.

   Sekundära resultat - Sekundära analyser kommer att utvärderas mellan grupper baserat på datatyp. Utfallsmått som är kontinuerliga kommer att utvärderas med hjälp av t-testet, Wilcoxons teckenrankningstest (i förekommande fall) eller genom linjär regressionsanalys om viktiga variabler inte är jämnt fördelade mellan grupperna. Binära sekundära utfallsmått (t.ex. hyperkalcemi, hyperkalciuri) kommer att jämföras mellan de två behandlingsgrupperna med Fishers exakta eller Chi-kvadrat. För analys av resultatmått som representerar tid till händelse (t.ex. återställande av aktiva hormonnivåer (1,25OH2D) till normalt intervall, tid till extubation, PICU-vistelsetid) kommer vi att tillämpa log rank test. Om randomisering inte leder till jämn fördelning av viktiga variabler (t.ex. vikt) kommer analysen att utökas till multipel regressionsmodellering.

   Subgruppsanalys - Den välkända farmakologin för enteral vitamin D-dosering visar att minst 2 månaders regelbundet dagligt intag krävs för att bygga upp kroppsdepåer och uppnå stabila blodnivåer av vitamin D. Följaktligen nyfödda eller andra spädbarn som inkluderas i studien och som kräver operation inom två månader efter födseln eller CHD-diagnosen kommer att analyseras separat. Primärt mål - I likhet med öppenvårdsstudien är det primära målet i denna undergrupp att rapportera de proportioner (i den vanliga vården och högdosgrupperna) som har D-vitaminbrist postoperativt. Med tanke på att dessa deltagare kommer att få studieläkemedlet under en mycket kort period räknar vi dock med att andelen med 25OHD-nivåer över 50 nmol/L kommer att förbli låg i högdosgruppen. Vårt programmål i detta skede är att identifiera en doseringsregim som förhindrar postoperativ vitamin D-brist hos 75 % av CHD-patienterna. Givet detta mål och en uppskattad prevalens på 15 till 35 % skulle vi behöva 12 nyfödda per grupp för att generera ett konfidensintervall som utesluter 75 %. Eftersom nyfödda representerar 20 % av alla CHD-operationer, räknar vi med att det räcker med att registrera 62 patienter totalt.

   Genomförbarhet - De flesta nyfödda med CHD som behöver hjärtkirurgi under de första levnadsveckorna har allvarliga hjärtskador som kan begränsa enteral nutrition och medicintillförsel. Förutsäger att de flesta av dessa patienter inte kommer att höja 25OHD-nivåerna avsevärt med dagligt enteralt intag vid hög dos av IOM kommer denna studie att ge viktig information om vårdgivares vilja att tillhandahålla enteralt studieläkemedel. Denna information gör det möjligt för oss att överväga en alternativ doseringsregim för framtida studier baserade på enstaka eller uppdelade, som representerar en eller flera månaders daglig dosering (t. 5-10 000 IE/kg).

   8 - STUDIETEAM OCH LEDNING Huvudutredaren (DM) och medutredaren (KM) kommer att ansvara för övervakningen av studien. Forskningssköterskan och assistent(erna) kommer att ansvara för deltagarrekrytering och daglig ledning. Den kliniska forskningsenheten vid CHEO Research Institute som kommer att tillhandahålla administrativt och datahanteringsstöd. Medutredare, Dean Fergusson kommer att bistå med metodik, analys och tolkning