Prevenzione della carenza di vitamina D in seguito a chirurgia coronarica pediatrica: uno studio controllato randomizzato di valutazione della dose di fase II che confronta le cure usuali con un regime di integrazione preoperatoria ad alte dosi basato sul livello di assunzione giornaliera massimo tollerabile dell'Istituto di medicina (HICCUPS 2)

1 - INTRODUZIONE 1.1 Sintesi del problema La CHD è una condizione comune con una prevalenza stimata di 1 su 100 nella popolazione generale. Una percentuale significativa di questi pazienti pediatrici richiede uno o più interventi chirurgici correttivi nel corso della loro vita, portando a 15000 procedure all'anno in Nord America. Dopo l'intervento, questi pazienti soffrono di morbilità significative che possono includere una pronunciata risposta infiammatoria sistemica, coagulopatia, insufficienza respiratoria, disturbi elettrolitici, aritmia, disfunzione miocardica, insufficienza renale, infezioni e squilibri endocrini. Gli interventi che prevengono o modulano la fisiopatologia post-operatoria possono prevenire la malattia, accelerare il recupero e diminuire la morbilità cronica in questa popolazione pediatrica ad alto rischio. La vitamina D è riconosciuta come un ormone pleiotropico importante per il funzionamento di più sistemi di organi, compresi quelli centrali nella fisiopatologia delle malattie critiche. Recenti ricerche del nostro gruppo e di altri hanno documentato non solo che 4 su 5 pazienti CHD hanno livelli ematici inadeguati di vitamina D dopo l'intervento chirurgico, ma un'associazione tra livelli ormonali post-operatori immediati e decorso clinico. Complessivamente, questi risultati e risultati simili nelle popolazioni adulte di terapia intensiva e cardiochirurgia, suggeriscono che l'ottimizzazione dello stato di vitamina D dopo la riparazione della coronaropatia potrebbe ridurre l'infiammazione, ridurre le infezioni nosocomiali e migliorare la funzione cardiaca. Essendo un farmaco poco costoso (~ $ 15 al mese) generalmente considerato sicuro, la vitamina D ha il potenziale per essere un intervento ideale per migliorare i risultati dopo la riparazione della malattia coronarica. Saranno necessari studi clinici per determinare se l'aumento della 25-idrossivitamina D (25OHD) preoperatoria e la prevenzione della carenza di vitamina D postoperatoria migliorino la salute dei pazienti con malattia coronarica che richiedono un intervento di cardiochirurgia.

1.2 - Lacune nelle attuali conoscenze sulla supplementazione di vitamina D nella malattia coronarica

L'attuale corpus di conoscenze suggerisce che l'ottimizzazione dello stato della vitamina D prima e dopo la riparazione della coronaropatia potrebbe migliorare i risultati attraverso una riduzione dell'infiammazione, un minor numero di infezioni nosocomiali e una migliore funzione cardiaca. Tuttavia, prima che questi risultati possano essere tradotti nella pratica clinica, è necessario affrontare una serie di incognite:

1. Prove di beneficio da studi interventistici - Essendo un problema unico e sottovalutato, non ci sono stati studi interventistici che stabiliscano che la prevenzione della carenza di vitamina D post-operatoria migliori gli esiti clinici nei pazienti CHD.
2. Mancanza di studi che valutino il dosaggio della vitamina D nella popolazione CHD - I tentativi di eseguire un ampio studio di controllo randomizzato (RCT) sarebbero prematuri poiché non è stato ancora identificato un regime di dosaggio che prevenga la carenza post-operatoria di vitamina D. Inoltre, non sono stati sviluppati studi sul dosaggio della vitamina D o linee guida specifiche per la popolazione CHD; attualmente i bambini con malattia coronarica ricevono gli stessi consigli per quanto riguarda l'integrazione dei bambini sani.
3. La sicurezza delle dosi di vitamina D al di sopra delle cure abituali non è stata studiata nella popolazione CHD - Sebbene sia allettante estrapolare i recenti dati sulla sicurezza dagli studi sulla vitamina D ad alte dosi su bambini sani alla popolazione CHD, questo potrebbe essere inappropriato. I pazienti con CHD hanno richieste metaboliche uniche, disfunzioni d'organo e anomalie genetiche note e sconosciute che potenzialmente li rendono più o meno suscettibili alla vitamina D.

Per iniziare ad affrontare queste lacune di conoscenza, completeremo uno studio di valutazione della dose pilota con l'obiettivo di identificare un regime di integrazione che prevenga in modo sicuro la carenza di vitamina D post-operatoria.

2 - OBIETTIVI E IPOTESI 2.1 Ipotesi L'integrazione preoperatoria con un regime giornaliero di vitamina D ad alte dosi, modellato sul livello di assunzione giornaliera superiore tollerabile (UL) dell'Istituto di Medicina (IOM), ridurrà significativamente la carenza di vitamina D dopo l'intervento chirurgico per coronaropatia, rispetto con assunzione abituale.

2.2 Obiettivi dello studio Obiettivo primario dello studio: nei pazienti pediatrici con malattia coronarica, determinare se un regime preoperatorio di alte dosi giornaliere di vitamina D si traduce in una riduzione significativa della carenza di vitamina D postoperatoria, rispetto alle cure abituali

Obiettivi di studio secondari:

1. Determinare se un regime preoperatorio di alte dosi giornaliere di vitamina D, rispetto alle cure abituali, provoca eventi avversi correlati alla vitamina D (ipercalcemia, ipercalciuria).
2. Determinare se un regime preoperatorio di alte dosi giornaliere di vitamina D, rispetto alle cure abituali, migliora i marcatori stabiliti del funzionamento dell'asse della vitamina D (livelli ormonali attivi, funzione cardiaca).
3. Determinare le barriere e la fattibilità di un RCT che valuti se l'integrazione di vitamina D migliora gli esiti clinici nei bambini che richiedono un intervento chirurgico per coronaropatia.

3 - METODOLOGIA 3.1 Disegno dello studio e fondamento logico - Eseguiremo uno studio pilota di valutazione della dose controllata randomizzata in doppio cieco confrontando l'efficacia e la sicurezza di due regimi di dosaggio della vitamina D nella prevenzione della carenza di vitamina D post-operatoria nei bambini sottoposti a intervento chirurgico per coronaropatia.

3.2 Dosi supplementari proposte (interventi) da testare e motivazione - Gruppi di trattamento - Le dosi per la valutazione sono state modellate sui due livelli di assunzione specifici per età raccomandati dall'IOM. I neonati di età inferiore a 6 mesi nel gruppo ad alto dosaggio riceveranno 600 UI/giorno in più rispetto all'UL raccomandato dall'IOM, mentre quelli tra 6 e 12 mesi riceveranno 100 UI/giorno in più rispetto all'UL.

Il gruppo di assistenza abituale riceverà un'assunzione adeguata (AI) per i neonati e l'indennità dietetica raccomandata (RDA) per i bambini di età superiore a 1 anno. Queste dosi sono state scelte dall'IOM per raggiungere livelli ematici di 25OHD superiori a 50 nmol/L nella maggior parte della popolazione sana.

Il gruppo ad alto dosaggio si basa sull'UL specifico per età. Queste dosi sono state scelte per elevare il 25OHD ben al di sopra di 50 nmol/L, riducendo al minimo il rischio di tossicità da vitamina D (ad es. ipercalcemia, ipercalciuria).

3.3 Livelli preoperatori e postoperatori previsti di 25OHD nei bracci dello studio - Dato il declino intraoperatorio del 40%, saranno necessari livelli preoperatori superiori a 90 nmol/L per mantenere i livelli postoperatori superiori a 50 nmol/L (il valore in cui è disponibile substrato sufficiente per sintetizzare il metabolita attivo). La capacità di determinati livelli di assunzione di vitamina D di raggiungere questo valore preoperatorio può essere dedotta da studi di dosaggio recentemente completati su bambini sani. Questi studi, compreso uno del co-ricercatore (Dr. Hope Weiler, McGill) hanno dimostrato che il normale dosaggio terapeutico per 2 o 3 mesi raggiunge livelli preoperatori di 90 nmol/L solo nel 40-50%. Al contrario, gli studi che valutano le dosi che si avvicinano al nostro livello di assunzione giornaliera più elevato (1600 UI/giorno) hanno raggiunto livelli medi di 25OHD da 130 a 150 nmol/L; suggerendo che l'80% dei pazienti con CHD potrebbe raggiungere livelli preoperatori di 90 nmol/L o superiori.

3.4 Dettagli del disegno dello studio 3.4.2 Stratificazione: prevediamo che potrebbero essere necessari due mesi di consumo giornaliero per raggiungere i livelli target di 25OHD. I partecipanti saranno stratificati in base al fatto che debbano ricevere o meno almeno 8 settimane di farmaco in studio prima dell'intervento chirurgico. Questa stratificazione dovrebbe garantire che un numero uguale di pazienti con CHD che non riceveranno 8 settimane di somministrazione orale finisca nel braccio ad alta e bassa dose. Stratificare ulteriormente in base all'età (sotto o sopra 1 anno di età) 3.4.3 Randomizzazione e occultamento dell'allocazione: verrà eseguita la randomizzazione generata dal software del computer. Dato il reclutamento previsto (da 4 a 5 al mese) e il potenziale impatto della stagione su 25OHD, la randomizzazione verrà eseguita in blocchi (4 all'interno di ogni strato). Solo il personale della farmacia saprà quali pazienti ricevono la dose alta e quella bassa.

3.4.4 Accecamento: accecheremo pazienti, famiglie, ricercatori, personale ospedaliero e personale di ricerca al braccio di trattamento. I due interventi saranno indistinguibili (flaconcino, volume, colore, gusto, consistenza e odore). Solo il farmacista conoscerà l'identità del farmaco in studio somministrato a un paziente specifico. L'accecamento può essere interrotto su richiesta del servizio clinico.

3.4.5 Co-interventi: il protocollo dello studio non protocollizzerà i co-interventi poiché lo studio è un singolo centro e CHEO ha protocolli o approcci standardizzati alle comuni complicanze postoperatorie ed eventi avversi.

3.5 Procedure dello studio 3.5.1 Reclutamento: I partecipanti allo studio potenzialmente idonei saranno identificati nelle cliniche ambulatoriali (cardiologia, cardiovascolare) o nei reparti di degenza (incluse le unità di terapia intensiva pediatrica e neonatale). Ai pazienti CHD identificati come richiedenti un intervento chirurgico e che hanno o saranno indirizzati al team cardiovascolare per la consultazione può essere fornita una brochure per il paziente direttamente dal personale ospedaliero o come parte del pacchetto informativo standard (inviato ai pazienti ambulatoriali). Ai caregiver (e ai bambini se del caso) verrà chiesto il permesso di essere contattati in merito alla partecipazione allo studio da parte dell'infermiere/assistente ricercatore.

3.5.2 Distribuzione del farmaco in studio: Europharm ha accettato di fornire il farmaco in studio nelle concentrazioni richieste, preparato in fiale indistinguibili per scopi di accecamento. La farmacia somministrerà il farmaco in studio (in base alla randomizzazione, all'età dei partecipanti e al fatto che il paziente sia allattato al seno o artificiale). Ai lattanti con CHD assegnati al consueto braccio di cura verrà somministrato un placebo (0 UI/mL) poiché riceveranno l'assunzione abituale (raccomandata) di vitamina D come parte della formula.

3.5.3 Frequenza e durata degli appuntamenti di follow-up Appuntamenti di studio aggiuntivi pianificati- Non saranno previsti appuntamenti aggiuntivi per motivi di studio. I pazienti possono richiedere ulteriori appuntamenti se i test di ricerca identificano risultati clinicamente rilevanti.

Telefonate di studio aggiuntive pianificate - Il personale dello studio di ricerca chiamerà gli operatori sanitari e i partecipanti (ove applicabile) ogni due o quattro settimane per incoraggiare la conformità e fornire istruzione.

3.5.4 Frequenza della raccolta del campione biologico e dei metaboliti misurati Prima dell'inizio del farmaco in studio - Urina - Dopo aver ottenuto il consenso e il partecipante allo studio è in attesa che la farmacia prepari il farmaco in studio, raccoglieremo un campione di urina per la determinazione dei rapporti calcio:creatinina. Se opportuno dal punto di vista dello sviluppo, ai partecipanti verrà chiesto di fornire l'urina in un contenitore. Sacche di urina saranno posizionate sui bambini più piccoli.

Sangue - I neonati e gli altri partecipanti allo studio (principalmente pazienti ricoverati) che richiedono un intervento chirurgico entro 2 mesi dalla diagnosi e dall'arruolamento riceveranno il prelievo di sangue prima (o entro 2 giorni) dall'inizio del supplemento dello studio per la determinazione di 25OHD. A questi pazienti non verrà nuovamente prelevato sangue per scopi di ricerca fino a quando non saranno portati in sala operatoria.

Durante il periodo di somministrazione del farmaco in studio - Sangue - Per i partecipanti allo studio che riceveranno il farmaco in studio per più di 6 mesi, misureremo 25OHD e calcio al momento dell'analisi del sangue clinicamente indicata durante gli appuntamenti in clinica di cardiologia o chirurgia cardiovascolare (CVS) regolarmente programmati Al momento dell'analisi del sangue pre-chirurgica standard - Tutti i partecipanti ambulatoriali riceveranno il sangue raccolto al momento dell'analisi del sangue pre-chirurgica standard in preparazione per l'operazione (due o tre settimane prima dell'intervento). Il sangue verrà inviato al laboratorio CHEO per la misurazione del 25OHD e del calcio ionizzato. Una volta completati, i risultati saranno inoltrati al responsabile della sicurezza e allo sperimentatore dello studio (sigillati).

Campioni e misurazioni biologiche intraoperatorie- Sangue: tutti i partecipanti allo studio avranno 2 ml di sangue raccolti in sala operatoria dopo l'anestesia e l'intubazione, ma prima dell'incisione cutanea e dell'inizio del bypass cardiopolmonare. Il sangue sarà anche inviato al laboratorio CHEO per la determinazione preoperatoria del calcio ionizzato. Il campione rimanente verrà aliquotato e conservato a -80 gradi Celsius (oC).

Urina: a tutti i partecipanti allo studio verrà raccolta l'urina dopo l'inserimento del catetere urinario. Il campione verrà inviato al laboratorio CHEO per la determinazione del rapporto calcio:creatinina. I risultati dello studio non appariranno sulla cartella clinica del paziente, ma saranno etichettati con il numero di identificazione (ID) dello studio e inoltrati allo sperimentatore dello studio e al responsabile della sicurezza per la revisione.

Campioni biologici postoperatori e altre misurazioni dello studio Sangue - Tutti i partecipanti allo studio avranno 2 ml di sangue raccolti dopo la separazione dal bypass cardiopolmonare (all'ammissione in PICU). Ulteriori partecipanti allo studio avranno 2 ml di sangue raccolto nei giorni post-operatori 1, 3, 5 e 10 nel PICU. I campioni saranno raccolti da cateteri arteriosi o venosi centrali al momento dell'analisi del sangue clinicamente indicata. Se questi cateteri sono stati rimossi, il sangue verrà raccolto al momento della puntura venosa clinicamente indicata. Se i pazienti vengono dimessi in reparto prima della raccolta del campione di ricerca del giorno 10, verrà raccolto un campione di dimissione al momento della dimissione e non verrà raccolto altro sangue di ricerca.

Urina: a tutti i partecipanti allo studio verrà raccolta l'urina dal catetere urinario il primo giorno postoperatorio. I campioni saranno inviati al laboratorio CHEO per la determinazione delle concentrazioni di calcio e creatina.

Ecocardiografia - Un esame completo verrà eseguito immediatamente dopo l'intervento (standard di cura) e il primo giorno postoperatorio da un tecnico qualificato o da un cardiologo pediatrico.

Modulo di segnalazione del caso

1. Questionario - Il giorno dell'intervento il coordinatore della ricerca ritirerà i caseifici partecipanti e il supplemento di studio non utilizzato. Verranno inoltre raccolte informazioni sui farmaci prescritti, sulla nutrizione e sull'uso di integratori aggiuntivi.
2. Dettagli operativi - L'assistente di ricerca estrarrà informazioni operative dettagliate, tra cui: tipo di lesione cardiaca, intervento chirurgico eseguito, punteggio RACHS (Risk Adjusted Congenital Heart Surgery), assunzione e produzione totale di liquidi, somministrazione e perdita di emoderivati ​​e fluidi, ipotermia, necessità di arresto circolatorio ipotermico (durata), tempi di clampaggio incrociato aortico, volumi del circuito di bypass cardiopolmonare (CPB), componenti del circuito di CPB, tempo di CPB, occorrenza di iper o ipocalcemia intraoperatoria, somministrazione di calcio parenterale, necessità di catecolamine dopo la separazione dal CPB, comparsa di intraoperatoria - aritmie operatorie.
3. Corso PICU - Verranno raccolte informazioni clinicamente rilevanti sul decorso clinico e sulla disfunzione d'organo, tra cui: morte, ossigenazione extracorporea della membrana (ECMO), gravità della malattia PRISM, disfunzione cardiovascolare (richiesta di bolo di liquidi, uso di inotropi/catecolamine, aritmia), disfunzione renale (urina di uscita, misurazioni della creatinina, necessità di dialisi), ipocalcemia e somministrazione di calcio, durata della ventilazione meccanica e durata della degenza in PICU.

3.5.5 Altri metaboliti e misurazioni su campioni di ricerca Il sangue di ricerca rimanente sarà utilizzato solo a scopo di ricerca (misurazione di peptidi antimicrobici, citochine, marcatori nutrizionali).

4 - MISURE DI SICUREZZA DELLO STUDIO 4.1 Informazioni generali sulla sicurezza e sulla tossicità della vitamina D La tossicità acuta della vitamina D è caratterizzata da ipercalcemia o ipercalciuria, con i classici sintomi direttamente attribuibili a queste anomalie. La tossicità acuta è un evento raro che si verifica nel contesto di un sovradosaggio (megadosi accidentali o prescritte comprese tra 300.000 e 600.000 UI). Il rischio di tossicità acuta da vitamina D con questo studio è remoto in quanto richiederebbe il consumo di più di una fiala del farmaco in studio per soddisfare le dosi (~ 150.000 UI) e i livelli ematici di 25OHD noti per causare tossicità.

Tossicità della vitamina D dovuta alla suscettibilità genetica - La preoccupazione per la sicurezza dell'integrazione giornaliera di vitamina D ad alte dosi risale agli anni '50, quando un aumento dell'ipercalcemia infantile idiopatica (IIH) coincise con l'implementazione di un maggiore apporto giornaliero di vitamina D (~4000 UI/die ). Questa piccola epidemia ha portato a una diminuzione dell'assunzione giornaliera raccomandata di vitamina D a livelli che potrebbero prevenire il rachitismo e le convulsioni ipocalcemiche (400 UI/giorno). Si pensa ora che la maggior parte dei casi di IIH sia dovuta a condizioni genetiche rare (1:10000) che aumentano la suscettibilità alla vitamina D. Di questi, i pazienti con sindrome di William possono avere CHD come parte della costellazione dei sintomi e il progetto proposto escluderà questi individui.

Mancanza di tossicità subacuta/cronica con dosi elevate di IOM nei bambini sani - Dati i recenti suggerimenti secondo cui livelli più elevati di vitamina D potrebbero proteggere dalle malattie non ossee, la sicurezza delle dosi di vitamina D al di sopra delle cure abituali (400-600 UI/giorno) è stata riconsiderata . Per rispondere a questa domanda, i governi americano e canadese hanno chiesto all'OIM di riunire un comitato di esperti per fornire raccomandazioni basate su una revisione completa della letteratura. Nel rapporto finale dell'IOM è stato fornito un livello di assunzione giornaliera tollerabile superiore specifico per età che aveva lo scopo di elevare in modo sicuro i livelli di 25OHD evitando la tossicità. Recentemente due RCT in cieco hanno dimostrato che l'integrazione di vitamina D pari o leggermente al di sopra del livello di assunzione massima tollerabile giornaliera dell'IOM non causa ipercalcemia o ipercalcuria. È importante riconoscere che le raccomandazioni dell'IOM sono per bambini sani e potrebbero non essere applicabili ai bambini con malattia coronarica 4.2 Misure di sicurezza e risultati della ricerca clinicamente rilevanti 25OHD pre-operatorio e livelli di calcio ionizzato

Per evitare il sovradosaggio di vitamina D, l'ipercalcemia e gli effetti collaterali, abbiamo selezionato un livello di supplemento recentemente dimostrato di essere sicuro nei bambini sani e mireremo al periodo di integrazione ad alte dosi a 6 mesi e non più di 12 mesi. Inoltre, per evitare livelli eccessivi di vitamina D al momento dell'intervento, misureremo 25OHD e calcio ionizzato con le analisi del sangue pre-chirurgiche (~ 3 settimane prima dell'intervento per i pazienti ambulatoriali che riceveranno molti mesi di integrazione). Questi valori saranno determinati attraverso il laboratorio CHEO con i risultati inoltrati allo sperimentatore dello studio e al responsabile della sicurezza. I partecipanti allo studio con livelli elevati di calcio nel sangue e/o vitamina D saranno identificati e contattati dal responsabile della sicurezza. Sono state stabilite soglie di calcio ionizzato. Per il 25OHD, sebbene 500 nmol/L sia generalmente considerata la soglia di tossicità definitiva, abbiamo scelto di intervenire con livelli di 25OHD superiori a 200 nmol/L poiché questo valore è sovrafisiologico e supera il nostro obiettivo di studio. Di seguito vengono descritte in dettaglio le azioni che verranno intraprese con valori anomali:

1. Per 25OHD superiore a 200 nmol/L con evidenza di ipercalcemia (tossicità da vitamina D): interrompere immediatamente il farmaco oggetto dello studio, ripetere i valori (a digiuno) e fare riferimento all'endocrinologia.

2. Per 25OHD superiore a 200 nmol/L senza ipercalcemia: il farmaco in studio sarà ridotto del 50% (c) Per 25OHD superiore a 250 nmol/L, senza ipercalcemia: il farmaco in studio verrà interrotto (d) Per l'ipercalcemia con 25OHD inferiore a 200 nmol/L: ripetere le analisi del sangue (a digiuno) e fare riferimento all'endocrinologia Livelli pre-chirurgici di 25OHD e calcio ionizzato durante il periodo di somministrazione del farmaco in studio. Per i pazienti che riceveranno più di 6 mesi di farmaco in studio prima dell'intervento chirurgico, determineremo la 25OHD nel sangue e il calcio ionizzato al momento dell'analisi del sangue di routine durante gli appuntamenti CVS e cardiologici (o ricoveri) Livelli di calcio nel sangue postoperatori. Verrà determinato più volte dopo l'intervento cardiaco e rappresenta lo standard di cura. Sia l'ipo che l'ipercalcemia saranno gestite dal team clinico come richiesto. I partecipanti allo studio con livelli di calcio nel sangue persistentemente elevati (per più di due giorni, non spiegati dalla somministrazione endovenosa di calcio) verranno indirizzati all'endocrinologia.

   Post-trattamento, pre-operatorio calcio nelle urine elevato: rapporti creatinina - Poiché l'esposizione prolungata all'ipercalciuria (> 3 mesi) potrebbe teoricamente causare nefrocalcinosi, faremo eseguire ecografie prima della dimissione dall'ospedale su tutti i pazienti con calcio nelle urine pre-operatorio elevato a creatinina rapporti. Qualsiasi partecipante allo studio con nefrocalcinosi verrà indirizzato al servizio di nefrologia CHEO per un'ulteriore valutazione. È importante notare che, ad eccezione di una riduzione della dose di vitamina D all'assunzione giornaliera minima (si verificherà per impostazione predefinita in tutti i pazienti), al momento non ci sarebbe alcun trattamento aggiuntivo per la nefrocalcinosi. Il dottor Geier si è offerto di vedere questi pazienti senza spese.

   Elevato rapporto post-operatorio di calcio nelle urine: rapporti di creatinina - I rapporti tra calcio nelle urine e creatinina non vengono misurati come parte delle cure mediche standard. Inoltre non è disponibile alcuna ricerca che indichi l'impatto della CHD e delle procedure operative sull'escrezione acuta di calcio post-chirurgica o sul rischio di nefrocalcinosi a lungo termine. Tuttavia, poiché questa popolazione di pazienti è seguita da vicino e la nefrocalcinosi è raramente segnalata a seguito di chirurgia coronarica (solo una serie di casi su 3 in letteratura) non sembra che questi pazienti siano a rischio significativo di nefrocalcinosi. Tuttavia, l'aggiunta di dosi più elevate di vitamina D potrebbe predisporre alla nefrocalcinosi data la concomitante malattia acuta, l'immobilizzazione e l'uso di diuretici. Pertanto qualsiasi paziente con un rapporto calcio:creatinina elevato (raccolto nella prima giornata post-operatoria) verrà indirizzato al servizio di nefrologia. Ancora una volta, il dottor Geier si è offerto di consultarsi su questi pazienti; ripeterà il rapporto calcio:creatinina e deciderà su ulteriori indagini.

   I partecipanti a cui il farmaco in studio è stato interrotto o diminuito verranno mantenuti nello studio, riceveranno campioni biologici perioperatori raccolti come descritto e saranno inclusi nell'analisi utilizzando la metodologia dell'intenzione di trattare.

   4.3 Risultati dello studio di rilevanza clinica non chiara 4.3.1 Vitamina D post-operatoria Basso rischio di aumento della vitamina D post-operatoria - Come descritto, i livelli di vitamina D saranno controllati da 2 a 3 settimane prima dell'intervento. Per i pazienti con aumenti anche moderati di 25OHD (superiori a 200 nmol/L), l'assunzione del farmaco in studio sarà modificata per garantire che i livelli di vitamina D non superino i 250 nmol/L in nessun individuo al momento dell'intervento. Date queste misure di sicurezza preoperatorie e il noto calo intraoperatorio del 40%, prevediamo che nessun partecipante allo studio avrà un livello di vitamina D superiore a 250 nmol/L dopo l'intervento. Anche se un partecipante dovesse avere un valore di 25OHD inaspettatamente elevato, nessun trattamento verrebbe avviato senza evidenza di ipercalcemia (nota: i pazienti con ipercalcemia post-operatoria persistente verrebbero indirizzati all'endocrinologia come descritto nella sezione 4.1). Inoltre, il piano di gestione per un paziente post-operatorio con 25OHD superiore a 200 nmol/L sarebbe quello di interrompere il supplemento dello studio ad alte dosi. Poiché tutti i partecipanti allo studio interromperanno il farmaco in studio al momento dell'intervento chirurgico, qualsiasi paziente con 25OHD elevato riceverà già la gestione appropriata.

   Rilevanza poco chiara della bassa vitamina D post-operatoria - Studi osservazionali suggeriscono che la bassa vitamina D post-operatoria contribuisce a un decorso clinico più prolungato. Tuttavia, al momento non è chiaro se o come aumentare in modo acuto la 25OHD nei pazienti CHD post-operatori poiché non esiste una forma endovenosa e la sicurezza di singole megadosi enterali di vitamina D (>100.000 UI) non è stata dimostrata in nessuna popolazione pediatrica malata. Ad eccezione dei partecipanti con consultazioni endocrinologiche avviate (per ipercalcemia), tutti i pazienti saranno incoraggiati a continuare con l'integrazione standard di vitamina D dopo l'intervento chirurgico (neonati 400 UI, bambini 600 UI). Questa assunzione ripristinerà gradualmente 25OHD sopra 50 nmol/L in un periodo di 2 o 3 mesi.

   Data la motivazione di cui sopra, non ci sarebbe alcun vantaggio nel determinare i valori di 25OHD al momento della cura attiva del paziente. Per questo motivo, il sangue immediatamente pre e postoperatorio sarà raccolto e conservato a -80 oC per la determinazione del lotto dei metaboliti della vitamina D.

   4.3.2 Livelli elevati di calcio nelle urine:creatinina Contesto - Esiste un teorico aumento del rischio di ipercalciuria che porta a nefrocalcinosi con l'integrazione di alte dosi di vitamina D. Sebbene frequentemente discussa in letteratura, l'associazione tra supplementazione di vitamina D e nefrocalcinosi sembra limitata a due rare circostanze: una rara malattia genetica chiamata rachitismo resistente alla vitamina D e un'assunzione cumulativa di vitamina D superiore a 600.000 (in pochi giorni o mesi).

   Rapporti calcio/creatinina nelle urine pre-trattamento - Data l'assenza di buone prove a sostegno di un legame tra l'assunzione giornaliera di vitamina D enterale da bassa a moderata e l'ipercalciuria e la nefrocalcinosi, abbiamo deciso di non escludere i pazienti dallo studio in base al loro calcio nelle urine pre-trattamento rapporto creatinina. I valori di pretrattamento saranno riportati nei due gruppi di trattamento e saranno utilizzati per determinare se i pazienti CHD con valori iniziali elevati hanno maggiori probabilità di avere elevati rapporti calcio:creatinina al momento dell'intervento chirurgico e/o evidenza di nefrocalcinosi. Questa scoperta comporterebbe l'esclusione di questi pazienti dal successivo studio multicentrico di fase III.

   4.4 Comitato per il monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) Per questa sperimentazione verrà istituito un DSMB. I risultati dello studio saranno analizzati dopo che la metà dei partecipanti (n=32) avrà completato tutte le procedure dello studio, compreso il dosaggio per 25OHD, calcio ionizzato e calcio nelle urine: rapporti creatinina. Con la biochimica e le informazioni sugli eventi clinici avversi, il DSMB determinerà se è sicuro continuare lo studio pilota.

   5 - REVISIONE ETICA E CONSIDERAZIONI Il trial proposto è stato rivisto dal Research Ethics Board del Children's Hospital of Eastern Ontario. Il consenso informato sarà ottenuto da tutti i genitori e dai pazienti (assenso, ove applicabile). Tutta la partecipazione sarà interamente volontaria e i genitori/figli saranno informati che sono liberi di rifiutare di partecipare o ritirare il consenso in qualsiasi momento durante il corso dello studio senza compromettere l'eccellenza delle cure che ricevono dal programma di chirurgia cardiovascolare presso CHEO. Tutte le informazioni saranno mantenute riservate, saranno accessibili solo al personale dello studio e al team curante e non saranno divulgate a terzi.

   6 - DETERMINAZIONE DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE Obiettivo primario - Sulla base dei nostri studi osservazionali e dei risultati di recenti studi di valutazione della dose su bambini sani, stimiamo che il 40% del braccio di cura abituale avrà livelli post-operatori di 25OHD superiori a 50 nmol/L. Sulla base dei livelli di 25OHD raggiunti con 1600 UI/die in studi recenti su dosi elevate di IOM approssimative in bambini sani, prevediamo che l'80% del braccio ad alta dose avrà livelli post-operatori superiori a 50 nmol/L. Pertanto, saranno necessarie dimensioni del campione di gruppo di 28 in entrambi i bracci di trattamento per raggiungere l'80% di potenza per rilevare una differenza tra le proporzioni del gruppo di 0,40. La statistica del test utilizzata è il test esatto di Fisher a due code e il livello di significatività del test è stato fissato a 0,05. Ipotizzando un tasso di abbandono del 10%, verranno reclutati 62 pazienti (in totale).

   Commenti sulla potenza per la valutazione degli esiti avversi correlati alla vitamina D - (1) Ipercalcemia - Il nostro studio osservazionale (n=58) non ha identificato casi di ipercalcemia preoperatoria o immediatamente postoperatoria. Con un tasso basale nel braccio di cura abituale compreso tra 0 e 10%, la nostra dimensione del campione sarebbe sufficiente a mostrare una differenza statisticamente significativa tra i gruppi se il tasso nel braccio ad alta dose superasse il 30%. (2) Ipercalciuria - Non sono disponibili informazioni sui tassi basali di ipercalciuria prima o dopo l'intervento di cardiochirurgia con l'assunzione abituale di vitamina D. La dimensione del campione proposta sarebbe sufficiente per dimostrare una differenza del 35% nelle proporzioni se i tassi di riferimento pre o postoperatori fossero compresi tra 0 e 20%.

   7 - ANALISI STATISTICA Le analisi per entrambi gli studi saranno eseguite utilizzando il software Statistical Analysis System (SAS) (Copyright SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA) e un p-value inferiore a 0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

   Statistiche descrittive - I gruppi di trattamento saranno descritti e confrontati utilizzando: (i) medie con deviazioni standard o mediane con valori di intervallo interquartile per variabili continue o (ii) frequenze con percentuali per variabili categoriali. Le differenze statisticamente significative saranno determinate utilizzando i test esatti del Chi-quadro e di Fisher per le variabili categoriali e i test t o test non parametrici (ad es. Wilcoxon) per variabili continue, a seconda dei casi.

   Esito primario - L'approccio analitico primario sarà quello di valutare tutti i pazienti randomizzati in un'intenzione di trattare l'analisi. Le differenze nella misura dell'esito primario, proporzione con 25OHD <50 nmol/L, tra i gruppi di trattamento saranno valutate utilizzando il test esatto di Fisher. L'analisi di regressione logistica verrà utilizzata se le variabili importanti sono distribuite in modo non uniforme tra i gruppi. *Prevediamo dati mancanti minimi poiché oltre il 95% dei partecipanti allo studio osservazionale recentemente completato aveva un campione post-operatorio immediato.

   Risultati secondari - Le analisi secondarie saranno valutate tra i gruppi in base al tipo di dati. Le misure di risultato che sono continue saranno valutate utilizzando il test t, il test del rango del segno di Wilcoxon (se appropriato) o attraverso l'analisi di regressione lineare se le variabili importanti non sono distribuite uniformemente tra i gruppi. Misure binarie di esito secondario (ad es. ipercalcemia, ipercalciuria) saranno confrontati tra i due gruppi di trattamento utilizzando l'esatto di Fisher o il Chi-quadrato. Per l'analisi dei risultati misure che rappresentano il tempo all'evento (ad es. ripristino dei livelli di ormone attivo (1,25OH2D) a valori normali, tempo all'estubazione, durata della degenza in PICU) applicheremo il log rank test. Se la randomizzazione non porta a una distribuzione equa di variabili importanti (ad es. peso) l'analisi verrà estesa alla modellazione di regressioni multiple.

   Analisi dei sottogruppi - La ben nota farmacologia del dosaggio enterale di vitamina D mostra che sono necessari almeno 2 mesi di assunzione giornaliera regolare per costruire riserve corporee e raggiungere livelli ematici di stato stazionario di vitamina D. Di conseguenza neonati o altri bambini arruolati nello studio che richiedono un intervento chirurgico entro due mesi dalla nascita o la diagnosi di CHD sarà analizzata separatamente. Obiettivo primario - Simile allo studio ambulatoriale, l'obiettivo primario in questo sottogruppo è segnalare le proporzioni (nei gruppi di cure abituali e ad alto dosaggio) che sono carenti di vitamina D dopo l'intervento. Tuttavia, dato che questi partecipanti riceveranno il farmaco in studio per un periodo molto breve, prevediamo che la proporzione con livelli di 25OHD superiori a 50 nmol/L rimarrà bassa nel gruppo ad alto dosaggio. L'obiettivo del nostro programma in questa fase è identificare un regime di dosaggio che prevenga la carenza di vitamina D post-operatoria nel 75% dei pazienti con CHD. Dato questo obiettivo e una prevalenza stimata dal 15 al 35%, avremmo bisogno di 12 neonati per gruppo per generare un intervallo di confidenza che escluda il 75%. Poiché i neonati rappresentano il 20% di tutti gli interventi chirurgici CHD, prevediamo che l'arruolamento di 62 soggetti totali sarà sufficiente.

   Fattibilità - La maggior parte dei neonati con malattia coronarica che necessitano di intervento cardiochirurgico nelle prime settimane di vita presenta gravi lesioni cardiache che possono limitare la nutrizione enterale e la somministrazione di farmaci. Prevedendo che la maggior parte di questi pazienti non aumenterà in modo significativo i livelli di 25OHD con l'assunzione giornaliera per via enterale a dosi elevate di IOM, questo studio fornirà informazioni importanti sulla disponibilità degli operatori sanitari a fornire il farmaco in studio per via enterale. Queste informazioni ci consentiranno di prendere in considerazione un regime di dosaggio alternativo per studi futuri basato su dosi singole o divise che rappresentano uno o più mesi di dosaggio giornaliero (ad es. 5-10.000 UI/kg).

   8 - TEAM E GESTIONE DELLO STUDIO Il ricercatore principale (DM) e il co-ricercatore (KM) saranno responsabili della supervisione dello studio. L'infermiere ricercatore e gli assistenti saranno responsabili del reclutamento dei partecipanti e della gestione quotidiana. L'Unità di ricerca clinica presso l'Istituto di ricerca CHEO che fornirà supporto amministrativo e di gestione dei dati. Il co-investigatore, Dean Fergusson, assisterà con la metodologia, l'analisi e l'interpretazione