Prevenção da Deficiência de Vitamina D Após Cirurgia Pediátrica de CHD: um Estudo Controlado Randomizado de Avaliação de Dose de Fase II Comparando Cuidados Usuais com um Regime de Suplementação Pré-Operatória de Alta Dose Baseado no Nível Superior Tolerável de Ingestão Diária do Institute of Medicine (HICCUPS 2)

1 - INTRODUÇÃO 1.1 Resumo do problema A DC é uma condição comum com uma prevalência estimada de 1 por 100 na população em geral. Uma proporção significativa desses pacientes pediátricos requer uma ou mais cirurgias corretivas ao longo da vida, levando a 15.000 procedimentos por ano na América do Norte. No pós-operatório, esses pacientes sofrem morbidades significativas que podem incluir uma resposta inflamatória sistêmica pronunciada, coagulopatia, insuficiência respiratória, distúrbios eletrolíticos, arritmia, disfunção miocárdica, insuficiência renal, infecção e desequilíbrios endócrinos. As intervenções que previnem ou modulam a fisiopatologia pós-operatória podem prevenir doenças, acelerar a recuperação e diminuir a morbidade crônica nessa população pediátrica de alto risco. A vitamina D é reconhecida como um hormônio pleiotrópico importante para o funcionamento de múltiplos sistemas de órgãos, incluindo aqueles centrais para a fisiopatologia de doenças críticas. Pesquisas recentes do nosso grupo e de outros documentaram não apenas que 4 em cada 5 pacientes com DCC apresentam níveis sanguíneos inadequados de vitamina D após a cirurgia, mas também uma associação entre os níveis hormonais pós-operatórios imediatos e o curso clínico. No total, esses achados e resultados semelhantes em populações adultas de cuidados intensivos e cirurgia cardíaca sugerem que a otimização do status de vitamina D após o reparo da DCC pode diminuir a inflamação, reduzir a infecção nosocomial e melhorar a função cardíaca. Como um medicamento barato (~$ 15/mês) geralmente considerado seguro, a vitamina D tem o potencial de ser uma intervenção ideal para melhorar os resultados após o reparo da DCC. Ensaios clínicos serão necessários para determinar se a elevação pré-operatória de 25-hidroxivitamina D (25OHD) e a prevenção da deficiência pós-operatória de vitamina D melhoram a saúde de pacientes com CHD que necessitam de cirurgia cardíaca.

1.2 - Lacunas no conhecimento atual sobre suplementação de vitamina D na DCC

O corpo de conhecimento atual sugere que a otimização do status de vitamina D antes e após o reparo da DCC pode melhorar os resultados através da redução da inflamação, menos infecções nosocomiais e melhora da função cardíaca. No entanto, antes que esses achados possam ser traduzidos para a prática clínica, várias incógnitas devem ser abordadas:

1. Evidência de benefício de estudos intervencionais - Como um problema único e subestimado, não houve estudos intervencionistas estabelecendo que a prevenção da deficiência pós-operatória de vitamina D melhore os resultados clínicos em pacientes com DCC.
2. Falta de estudos avaliando a dosagem de vitamina D na população com DCC - As tentativas de realizar um grande ensaio clínico randomizado (ECR) seriam prematuras, pois ainda não foi identificado um regime de dosagem que previna a deficiência pós-operatória de vitamina D. Além disso, não houve estudos de dosagem de vitamina D ou diretrizes desenvolvidas especificamente para a população com DCC; atualmente, as crianças com DCC recebem o mesmo conselho em relação à suplementação que as crianças saudáveis.
3. A segurança de doses de vitamina D acima do cuidado usual não foi estudada na população com DCC - Embora seja tentador extrapolar dados de segurança recentes de estudos de altas doses de vitamina D em crianças saudáveis ​​para a população com DCC, isso pode ser inapropriado. Pacientes com DCC têm demandas metabólicas únicas, disfunções orgânicas e anormalidades genéticas conhecidas e desconhecidas que potencialmente os tornam mais ou menos suscetíveis à vitamina D.

Para começar a abordar essas lacunas de conhecimento, concluiremos um estudo piloto de avaliação de dose com o objetivo de identificar um regime de suplementação que previna com segurança a deficiência de vitamina D pós-operatória.

2 - OBJETIVOS E HIPÓTESE 2.1 Hipótese A suplementação pré-operatória com um regime diário de altas doses de vitamina D, modelado no nível superior tolerável diário de ingestão (UL) do Institute of Medicine (IOM), reduzirá significativamente a deficiência de vitamina D após cirurgia de DCC, quando comparada com ingestão habitual.

2.2 Objetivos do estudo Objetivo primário do estudo: Em pacientes pediátricos com DCC, determinar se um regime pré-operatório de altas doses diárias de vitamina D resulta em uma redução significativa na deficiência de vitamina D pós-operatória, quando comparado com o tratamento usual

Objetivos do estudo secundário:

1. Determinar se um regime pré-operatório de altas doses diárias de vitamina D, em comparação com os cuidados habituais, resulta em eventos adversos relacionados à vitamina D (hipercalcemia, hipercalciúria).
2. Determinar se um regime pré-operatório de altas doses diárias de vitamina D, em comparação com os cuidados habituais, melhora os marcadores estabelecidos do funcionamento do eixo da vitamina D (níveis hormonais ativos, função cardíaca).
3. Determinar as barreiras e a viabilidade de um RCT avaliando se a suplementação de vitamina D melhora os resultados clínicos em crianças que necessitam de cirurgia de CHD.

3 - METODOLOGIA 3.1 Desenho e justificativa do estudo - Realizaremos um estudo piloto duplo-cego randomizado de avaliação de dose controlada comparando a eficácia e a segurança de dois regimes de dosagem de vitamina D na prevenção da deficiência pós-operatória de vitamina D em crianças submetidas a cirurgia para DCC.

3.2 Doses suplementares propostas (intervenções) a serem testadas e fundamentação - Grupos de tratamento - As doses para avaliação foram modeladas nos dois níveis de ingestão específicos para a idade recomendados pelo IOM. Bebês com menos de 6 meses de idade no grupo de alta dose receberão 600 UI/dia a mais do que o UL recomendado pelo IOM, enquanto aqueles entre 6 e 12 meses receberão 100 UI/dia a mais que o UL.

O grupo de cuidados habituais receberá Ingestão Adequada (IA) para lactentes e Ingestão Dietética Recomendada (RDA) para crianças com mais de 1 ano. Essas doses foram escolhidas pelo IOM para atingir níveis de 25OHD no sangue acima de 50 nmol/L na maioria da população saudável.

O grupo de alta dose é baseado no UL específico para a idade. Essas doses foram escolhidas para elevar 25OHD bem acima de 50 nmol/L, minimizando o risco de toxicidade da vitamina D (por exemplo, hipercalcemia, hipercalciúria).

3.3 Níveis pré e pós-operatórios antecipados de 25OHD nos braços do estudo - Dado o declínio intra-operatório de 40%, níveis pré-operatórios acima de 90 nmol/L serão necessários para manter os níveis pós-operatórios acima de 50 nmol/L (o valor no qual está disponível substrato suficiente para sintetizar o metabólito ativo). A capacidade de certos níveis de ingestão de vitamina D de atingir esse valor pré-operatório pode ser inferida a partir de estudos de dosagem concluídos recentemente em nível de crianças saudáveis. Esses estudos, incluindo um do co-investigador (Dr. Hope Weiler, McGill) mostraram que a dosagem de cuidado usual por 2 a 3 meses alcançará níveis pré-operatórios de 90 nmol/L em apenas 40-50%. Em contraste, estudos avaliando doses que se aproximam de nosso nível de ingestão diária mais alto (1.600 UI/dia) atingiram níveis médios de 25OHD de 130 a 150 nmol/L; sugerindo que 80% dos pacientes com DCC poderiam atingir níveis pré-operatórios de 90 nmol/L ou acima.

3.4 Detalhes do desenho do estudo 3.4.2 Estratificação: Prevemos que dois meses de consumo diário podem ser necessários para atingir os níveis de 25OHD desejados. Os participantes serão estratificados quanto à expectativa de receber ou não pelo menos 8 semanas do medicamento do estudo antes da cirurgia. Essa estratificação deve garantir que um número igual de pacientes com DCC que não receberão 8 semanas de dosagem oral acabem nos braços de dose alta e baixa. Iremos ainda estratificar por idade (menos ou mais de 1 ano) 3.4.3 Randomização e ocultação de alocação: A randomização gerada por software de computador será realizada. Dado o recrutamento esperado (4 a 5 por mês) e o potencial impacto da temporada na 25OHD, a randomização será realizada em blocos (4 dentro de cada estrato). Somente o pessoal da farmácia saberá quais pacientes recebem doses altas e baixas.

3.4.4 Cegueira: cegaremos os pacientes, familiares, investigadores, funcionários do hospital e pessoal de pesquisa para o braço de tratamento. As duas intervenções serão indistinguíveis (frasco, volume, cor, sabor, consistência e cheiro). Somente o farmacêutico saberá a identidade do medicamento do estudo administrado a um paciente específico. A cegueira pode ser quebrada a pedido do serviço clínico.

3.4.5 Cointervenções: O protocolo do estudo não protocolará as cointervenções, pois o estudo é de um único centro e o CHEO possui protocolos ou abordagens padronizadas para as complicações pós-operatórias comuns e eventos adversos.

3.5 Procedimentos do estudo 3.5.1 Recrutamento: Os participantes do estudo potencialmente elegíveis serão identificados nas clínicas ambulatoriais (cardiologia, cardiovascular) ou enfermarias de internação (incluindo terapia intensiva pediátrica e unidade de terapia intensiva neonatal). Os pacientes com DC identificados como necessitando de cirurgia e que foram ou serão encaminhados para a equipe cardiovascular para consulta podem receber um folheto do paciente diretamente pela equipe do hospital ou como parte do pacote de informações padrão (enviado por correio para pacientes ambulatoriais). Os cuidadores (e crianças, quando apropriado) serão solicitados a obter permissão para serem abordados sobre a participação no estudo pela enfermeira/assistente da pesquisa.

3.5.2 Distribuição do medicamento do estudo: a Europharm concordou em fornecer o medicamento do estudo nas concentrações necessárias, preparado em frascos indistinguíveis para fins de cegueira. A farmácia administrará o medicamento do estudo (com base na randomização, idade do participante e se o paciente é alimentado com leite materno ou fórmula). Bebês com DCC designados para o braço de tratamento usual receberão um placebo (0 UI/mL), pois receberão a ingestão usual (recomendada) de vitamina D como parte da fórmula.

3.5.3 Frequência e duração das consultas de acompanhamento Consultas de estudo adicionais planejadas - Não haverá consultas adicionais planejadas para fins de estudo. Os pacientes podem precisar de consultas adicionais se os testes de pesquisa identificarem achados clinicamente relevantes.

Chamadas telefônicas adicionais planejadas para o estudo - A equipe do estudo de pesquisa ligará para os cuidadores e participantes (quando aplicável) a cada duas a quatro semanas para incentivar a adesão e fornecer educação.

3.5.4 Frequência da coleta de amostras biológicas e metabólitos medidos Antes do início do medicamento do estudo - Urina - Após o consentimento ser obtido e o participante do estudo aguardar a farmácia para preparar o medicamento do estudo, coletaremos uma amostra de urina para determinação das proporções de cálcio:creatinina. Quando for apropriado para o desenvolvimento, os participantes serão solicitados a fornecer urina em um recipiente. Sacos de urina serão colocados em crianças menores.

Sangue - Recém-nascidos e outros participantes do estudo (principalmente pacientes internados) que necessitam de cirurgia dentro de 2 meses após o diagnóstico e inscrição terão sangue coletado antes (ou dentro de 2 dias) do início do suplemento do estudo para determinação de 25OHD. Esses pacientes não terão sangue coletado para fins de pesquisa novamente até que sejam levados para a sala de cirurgia.

Durante o período de administração do medicamento do estudo - Sangue - Para os participantes do estudo que receberão o medicamento do estudo por mais de 6 meses, mediremos 25OHD e cálcio no momento do exame de sangue clinicamente indicado durante consultas regulares de cardiologia ou cirurgia cardiovascular (CVS) No momento do exame de sangue pré-cirúrgico padrão - Todos os participantes ambulatoriais terão sangue coletado no momento do exame de sangue pré-cirúrgico padrão em preparação para a operação (duas a três semanas antes da cirurgia). O sangue será enviado ao laboratório do CHEO para dosagem de 25OHD e cálcio ionizado. Depois de concluídos, os resultados serão encaminhados ao oficial de segurança e ao investigador do estudo (lacrados).

Amostras e medições biológicas intraoperatórias - Sangue - Todos os participantes do estudo terão 2 mL de sangue coletados na sala de cirurgia após anestesia e intubação, mas antes da incisão da pele e início da circulação extracorpórea. O sangue também será enviado ao laboratório CHEO para determinação pré-operatória de cálcio ionizado. A amostra restante será aliquotada e armazenada a -80 graus Celsius (oC).

Urina - Todos os participantes do estudo terão urina coletada após a inserção do cateter urinário. A amostra será enviada ao laboratório do CHEO para determinação da relação cálcio:creatinina. Os resultados do estudo não aparecerão no prontuário hospitalar do paciente, mas serão rotulados com o número de identificação (ID) do estudo e encaminhados ao investigador do estudo e ao responsável pela segurança para análise.

Amostras biológicas pós-operatórias e outras medições do estudo Sangue - Todos os participantes do estudo terão 2 mL de sangue coletado após a separação do bypass cardiopulmonar (na admissão na UTIP). Outros participantes do estudo terão 2 mL de sangue coletados nos dias pós-operatórios 1, 3, 5 e 10 na UTIP. As amostras serão coletadas de cateteres venosos arteriais ou centrais no momento do exame de sangue clinicamente indicado. Se esses cateteres tiverem sido removidos, o sangue será coletado no momento da punção venosa clinicamente indicada. Se os pacientes receberem alta para a enfermaria antes da coleta da amostra de pesquisa no dia 10, uma amostra de alta será coletada no momento da alta e nenhum outro sangue de pesquisa será coletado.

Urina - Todos os participantes do estudo terão urina coletada do cateter urinário no primeiro dia pós-operatório. As amostras serão enviadas ao laboratório do CHEO para determinação das concentrações de cálcio e creatina.

Ecocardiografia - Um exame abrangente será realizado imediatamente após a cirurgia (cuidado padrão) e no primeiro dia de pós-operatório por um técnico treinado ou cardiologista pediátrico.

Formulário de relato de caso

1. Questionário - No dia da cirurgia, o coordenador da pesquisa coletará os laticínios do participante e o suplemento do estudo não utilizado. Também serão coletadas informações sobre medicamentos prescritos, nutrição e uso de suplementos adicionais.
2. Detalhes operatórios - O assistente de pesquisa extrairá informações operatórias detalhadas, incluindo: tipo de lesão cardíaca, cirurgia realizada, pontuação de Cirurgia Cardíaca Congênita Ajustada ao Risco (RACHS), ingestão e eliminação total de fluidos, produtos sanguíneos e administração e perda de fluidos, hipotermia, necessidade de parada circulatória hipotérmica (duração), tempos de pinçamento aórtico, volumes do circuito de circulação extracorpórea (CEC), constituintes do circuito de CEC, tempo de CEC, ocorrência de hiper ou hipocalcemia intraoperatória, administração de cálcio parenteral, necessidade de catecolaminas após separação da CEC, ocorrência de - arritmias operatórias.
3. Curso de UTIP - Serão coletadas informações clinicamente relevantes sobre o curso clínico e a disfunção de órgãos, incluindo: morte, oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO), gravidade da doença PRISM, disfunção cardiovascular (necessidades de bolus de fluidos, uso de inotrópicos/catecolaminas, arritmia), disfunção renal (urina débito, dosagens de creatinina, necessidade de diálise), hipocalcemia e administração de cálcio, duração da ventilação mecânica e duração da internação na UTIP.

3.5.5 Outros metabólitos e medições em amostras de pesquisa O sangue de pesquisa restante será usado apenas para fins de pesquisa (medição de peptídeos antimicrobianos, citocinas, marcadores nutricionais).

4 - MEDIDAS DE SEGURANÇA DO ESTUDO 4.1 Histórico da segurança e toxicidade da vitamina D A toxicidade aguda da vitamina D é caracterizada por hipercalcemia ou hipercalciúria, com os sintomas clássicos diretamente atribuíveis a essas anormalidades. A toxicidade aguda é um evento raro que ocorre no contexto de superdosagem (megadoses acidentais ou prescritas na faixa de 300.000-600.000 UI). O risco de toxicidade aguda da vitamina D com este estudo é remoto, pois exigiria o consumo de mais de um frasco do medicamento do estudo para atingir as doses (~150.000 UI) e os níveis de 25OHD no sangue conhecidos por causar toxicidade.

Toxicidade da vitamina D devido à suscetibilidade genética - A preocupação com a segurança da suplementação diária de altas doses de vitamina D remonta à década de 1950, quando um aumento na hipercalcemia infantil idiopática (HII) coincidiu com a implementação de maior ingestão diária de vitamina D (~ 4.000 UI / dia ). Essa pequena epidemia levou a uma diminuição na ingestão diária recomendada de vitamina D para níveis que poderiam prevenir raquitismo e convulsões hipocalcêmicas (400 UI/dia). Atualmente, acredita-se que a maioria dos casos de HII se deve a condições genéticas raras (1:10.000) que aumentam a suscetibilidade à vitamina D. Destes, os pacientes com síndrome de William podem ter DCC como parte da constelação de sintomas e o projeto proposto excluirá esses indivíduos.

Ausência de toxicidade subaguda/crônica com alta dose de IOM em crianças saudáveis ​​- Dadas as sugestões recentes de que níveis mais altos de vitamina D podem proteger contra doenças não ósseas, a segurança de doses de vitamina D acima do cuidado usual (400-600 UI/dia) foi reconsiderada . Para abordar esta questão, os governos americano e canadense pediram ao IOM que reunisse um comitê de especialistas para fornecer recomendações com base em uma revisão abrangente da literatura. No relatório final do IOM, foi fornecido um nível de ingestão diária superior tolerável específico para a idade, destinado a elevar com segurança os níveis de 25OHD, evitando a toxicidade. Recentemente, dois ECRs cegos mostraram que a suplementação de vitamina D no nível de ingestão tolerável diária superior e ligeiramente acima do IOM não causa hipercalcemia ou hipercalciúria. É importante reconhecer que as recomendações do IOM são para crianças saudáveis ​​e podem não ser aplicáveis ​​a crianças com CHD 4.2 Medidas de segurança e achados de pesquisas clinicamente relevantes Níveis pré-cirúrgicos de 25OHD e cálcio ionizado -

Para evitar overdose de vitamina D, hipercalcemia e efeitos colaterais, selecionamos um nível de suplemento recentemente comprovado como seguro em crianças saudáveis ​​e direcionaremos o período de suplementação de alta dose para 6 meses e não mais que 12 meses. Além disso, para evitar níveis excessivos de vitamina D no momento da cirurgia, mediremos 25OHD e cálcio ionizado com o exame de sangue pré-cirúrgico (~ 3 semanas antes da cirurgia para pacientes ambulatoriais que receberão muitos meses de suplementação). Esses valores serão determinados pelo laboratório CHEO com resultados encaminhados ao investigador do estudo e ao oficial de segurança. Os participantes do estudo com níveis elevados de cálcio no sangue e/ou vitamina D serão identificados e contatados pelo oficial de segurança. Os limiares de cálcio ionizado foram estabelecidos. Para 25OHD, embora 500 nmol/L seja geralmente considerado o limite de toxicidade definitivo, optamos por intervir com níveis de 25OHD acima de 200 nmol/L, pois esse valor é suprafisiológico e excede nosso objetivo de estudo. O seguinte detalha as ações que serão tomadas com valores anormais:

1. Para 25OHD acima de 200 nmol/L com evidência de hipercalcemia (toxicidade da vitamina D): interrompa o medicamento do estudo imediatamente, repita os valores (jejum) e encaminhe para endocrinologia.

2. Para 25OHD acima de 200 nmol/L sem hipercalcemia: o medicamento do estudo será reduzido em 50% (c) Para 25OHD acima de 250 nmol/L, sem hipercalcemia: o medicamento do estudo será descontinuado (d) Para hipercalcemia com 25OHD abaixo de 200 nmol/L: repita o exame de sangue (jejum) e encaminhe para endocrinologia 25OHD pré-cirúrgico e níveis de cálcio ionizado durante o período de administração do medicamento em estudo. Para pacientes que receberão mais de 6 meses do medicamento do estudo antes da cirurgia, determinaremos 25OHD no sangue e cálcio ionizado no momento do exame de sangue de rotina no CVS e consultas de cardiologia (ou hospitalizações) Níveis de cálcio no sangue pós-operatório. Será determinado várias vezes após a cirurgia cardíaca e representa o padrão de atendimento. Tanto a hipo quanto a hipercalcemia serão tratadas pela equipe clínica, conforme necessário. Os participantes do estudo com níveis de cálcio no sangue persistentemente elevados (por mais de dois dias, não explicados pela administração intravenosa de cálcio) serão encaminhados para endocrinologia.

   Razões elevadas de cálcio:creatinina na urina pré-tratamento e pré-operatório - Como a exposição prolongada à hipercalciúria (> 3 meses) poderia teoricamente causar nefrocalcinose, realizaremos ultrassonografias antes da alta hospitalar em todos os pacientes com cálcio urinário elevado pré-operatório imediato para creatinina índices. Qualquer participante do estudo com nefrocalcinose será encaminhado ao serviço de nefrologia do CHEO para avaliação posterior. É importante observar que, com exceção de uma redução na dose de vitamina D para ingestão diária mínima (ocorrerá por padrão em todos os pacientes), não haveria tratamento adicional para nefrocalcinose neste momento. Dr. Geier se ofereceu para ver esses pacientes sem nenhum custo.

   Taxas elevadas de cálcio:creatinina na urina pós-operatórias - As taxas de cálcio e creatinina na urina não são medidas como parte do tratamento médico padrão. Além disso, nenhuma pesquisa está disponível para indicar o impacto de CHD e procedimentos cirúrgicos na excreção aguda de cálcio pós-cirúrgico ou risco de nefrocalcinose a longo prazo. No entanto, como essa população de pacientes é acompanhada de perto e a nefrocalcinose raramente é relatada após a cirurgia de DCC (apenas uma série de 3 casos na literatura), não parece que esses pacientes tenham risco significativo de nefrocalcinose. No entanto, a adição de doses mais altas de vitamina D pode predispor à nefrocalcinose devido à doença aguda concomitante, imobilização e uso de diuréticos. Portanto, qualquer paciente com relação cálcio:creatinina elevada (coletada no primeiro dia de pós-operatório) será encaminhado ao serviço de nefrologia. Mais uma vez, o Dr. Geier se ofereceu para consultar esses pacientes; ele repetirá a relação cálcio:creatinina e decidirá sobre uma investigação mais aprofundada.

   Os participantes que tiverem o medicamento do estudo descontinuado ou diminuído serão mantidos no estudo, terão amostras biológicas perioperatórias coletadas conforme descrito e serão incluídos na análise usando a metodologia de intenção de tratar.

   4.3 Resultados do estudo de relevância clínica pouco clara 4.3.1 Vitamina D pós-operatória Baixo risco de elevação da vitamina D pós-operatória - Conforme descrito, os níveis de vitamina D serão verificados 2 a 3 semanas antes da cirurgia. Mesmo para pacientes com elevações moderadas em 25OHD (acima de 200 nmol/L), a ingestão do medicamento do estudo será modificada para garantir que os níveis de vitamina D não excedam 250 nmol/L em qualquer indivíduo no momento da cirurgia. Dadas essas medidas de segurança pré-operatória e a conhecida queda intraoperatória de 40%, prevemos que nenhum participante do estudo terá um nível de vitamina D acima de 250 nmol/L no pós-operatório. Mesmo que um participante tivesse um valor de 25OHD inesperadamente alto, nenhum tratamento seria iniciado sem evidência de hipercalcemia (nota - pacientes com hipercalcemia pós-operatória persistente seriam encaminhados para endocrinologia conforme descrito na seção 4.1). Além disso, o plano de tratamento para um paciente pós-operatório com 25OHD acima de 200 nmol/L seria descontinuar o suplemento de estudo de alta dose. Como todos os participantes do estudo descontinuarão o medicamento do estudo no momento da cirurgia, qualquer paciente com 25OHD elevado já estará recebendo o tratamento adequado.

   Relevância pouco clara da baixa vitamina D pós-operatória - Estudos observacionais sugerem que a baixa vitamina D pós-operatória contribui para um curso clínico mais prolongado. No entanto, atualmente não está claro se ou como aumentar agudamente a 25OHD em pacientes com DCC pós-operatória, pois não há forma intravenosa e a segurança de megadoses enterais únicas de vitamina D (> 100.000 UI) não foi comprovada em nenhuma população pediátrica doente. Com exceção dos participantes com consultas de endocrinologia iniciadas (para hipercalcemia), todos os pacientes serão encorajados a continuar com a suplementação padrão de vitamina D após a cirurgia (lactentes 400 UI, crianças 600 UI). Esta ingestão restaurará gradualmente 25OHD acima de 50 nmol/L durante um período de 2 a 3 meses.

   Dado o raciocínio acima, não haveria benefício em determinar os valores de 25OHD no momento do atendimento ativo ao paciente. Por esse motivo, sangue pré e pós-operatório imediato será coletado e armazenado a -80 oC para dosagem em lote dos metabólitos da vitamina D.

   4.3.2 Cálcio:creatinina elevado na urina Histórico - Existe um risco teórico aumentado de hipercalciúria levando a nefrocalcinose com suplementação de vitamina D em altas doses. Embora frequentemente discutida na literatura, a associação entre suplementação de vitamina D e nefrocalcinose parece limitada a duas circunstâncias raras: um distúrbio genético raro chamado raquitismo resistente à vitamina D e ingestão cumulativa de vitamina D acima de 600.000 (ao longo de alguns dias ou meses).

   Razões cálcio/creatinina na urina pré-tratamento - Dada a ausência de boas evidências que apoiem uma ligação entre a ingestão diária de vitamina D enteral de dose baixa a moderada e hipercalciúria e nefrocalcinose, decidimos não excluir os pacientes do estudo com base em seu cálcio urinário pré-tratamento relação à creatinina. Os valores pré-tratamento serão relatados nos dois grupos de tratamento e serão usados ​​para determinar se os pacientes CHD com valores iniciais altos são mais propensos a ter taxas elevadas de cálcio:creatinina no momento da cirurgia e/ou evidência de nefrocalcinose. Esse achado resultaria na exclusão desses pacientes do estudo multicêntrico subseqüente de fase III.

   4.4 Data Safety Monitoring Board (DSMB) Um DSMB será configurado para este teste. Os resultados do estudo serão analisados ​​depois que metade dos participantes (n=32) tiver concluído todos os procedimentos do estudo, incluindo o ensaio para 25OHD, cálcio ionizado e relação cálcio:creatinina na urina. Com a bioquímica e informações sobre eventos adversos clínicos, o DSMB determinará se é seguro continuar o estudo piloto.

   5 - REVISÃO ÉTICA E CONSIDERAÇÕES O estudo proposto foi revisado pelo Conselho de Ética em Pesquisa do Children's Hospital of Eastern Ontario. O consentimento informado será obtido de todos os pais e dos pacientes (consentimento, quando aplicável). Toda a participação será totalmente voluntária e os pais/crianças serão informados de que são livres para se recusar a participar ou retirar o consentimento a qualquer momento durante o curso do estudo, sem comprometer a excelência do atendimento que recebem pelo programa de cirurgia cardiovascular do CHEO. Todas as informações serão mantidas em sigilo, estarão acessíveis apenas ao pessoal do estudo e à equipe de tratamento e não serão divulgadas a terceiros.

   6 - DETERMINAÇÃO DO TAMANHO DA AMOSTRA Objetivo primário - Com base em nossos estudos observacionais e descobertas de estudos recentes de avaliação de dose em crianças saudáveis, estimamos que 40% do grupo de cuidados habituais terão níveis pós-operatórios de 25OHD acima de 50 nmol/L. Com base nos níveis de 25OHD alcançados com 1.600 UI/dia em estudos recentes sobre dose alta aproximada de IOM em crianças saudáveis, prevemos que 80% do braço de dose alta terá níveis pós-operatórios acima de 50 nmol/L. Portanto, tamanhos de amostra de grupo de 28 em ambos os braços de tratamento serão necessários para atingir 80% de poder para detectar uma diferença entre as proporções de grupo de 0,40. A estatística de teste utilizada é o teste exato de Fisher bilateral e o nível de significância do teste foi fixado em 0,05. Assumindo uma taxa de abandono de 10%, 62 pacientes (total) serão recrutados.

   Comentários sobre o poder de avaliação de resultados adversos relacionados à vitamina D - (1) Hipercalcemia - Nosso estudo observacional (n=58) não identificou casos de hipercalcemia pré-operatória ou pós-operatória imediata. Com uma taxa de referência no braço de tratamento usual entre 0 e 10%, nosso tamanho de amostra seria suficiente para mostrar uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos se a taxa no braço de alta dose excedesse 30%. (2) Hipercalciúria - Não estão disponíveis informações sobre as taxas basais de hipercalciúria antes ou após cirurgia cardíaca com os cuidados habituais de ingestão de vitamina D. O tamanho da amostra proposto seria suficiente para demonstrar uma diferença de 35% nas proporções se as taxas basais pré ou pós-operatórias estivessem entre 0 e 20%.

   7 - ANÁLISE ESTATÍSTICA As análises de ambos os estudos serão realizadas com o software Statistical Analysis System (SAS) (Copyright SAS Institute Inc., Cary, Carolina do Norte, EUA) e um valor de p inferior a 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

   Estatística descritiva - Os grupos de tratamento serão descritos e comparados usando: (i) médias com desvios padrão ou medianas com valores de intervalo interquartil para variáveis ​​contínuas ou (ii) frequências com porcentagens para variáveis ​​categóricas. Diferenças estatisticamente significativas serão determinadas usando os testes qui-quadrado e exato de Fisher para variáveis ​​categóricas e testes t ou testes não paramétricos (por exemplo, Wilcoxon) para variáveis ​​contínuas, conforme apropriado.

   Desfecho primário - A abordagem analítica primária será avaliar todos os pacientes randomizados em uma análise de intenção de tratamento. As diferenças na medida de resultado primário, proporção com 25OHD < 50 nmol/L, entre os grupos de tratamento serão avaliadas usando o teste exato de Fisher. A análise de regressão logística será usada se variáveis ​​importantes estiverem distribuídas de forma desigual entre os grupos. * Prevemos dados mínimos ausentes, pois mais de 95% dos participantes do estudo observacional concluído recentemente tiveram uma amostra pós-operatória imediata.

   Resultados secundários - As análises secundárias serão avaliadas entre os grupos com base no tipo de dados. As medidas de resultado que são contínuas serão avaliadas usando o teste t, teste de classificação de sinal de Wilcoxon (quando apropriado) ou por meio de análise de regressão linear se variáveis ​​importantes não forem distribuídas uniformemente entre os grupos. Medidas de resultados secundários binários (por exemplo, hipercalcemia, hipercalciúria) serão comparados entre os dois grupos de tratamento usando exato de Fisher ou Qui-quadrado. Para a análise de medidas de resultados que representam o tempo até o evento (por exemplo, restauração dos níveis de hormônio ativo (1,25OH2D) para a faixa normal, tempo para extubação, tempo de internação na UTIP) aplicaremos o teste de log rank. Se a randomização não levar a uma distribuição igual de variáveis ​​importantes (por exemplo, peso) a análise será expandida para modelagem de regressão múltipla.

   Análise de subgrupo - A farmacologia bem conhecida da dosagem enteral de vitamina D mostra que pelo menos 2 meses de ingestão diária regular são necessários para aumentar as reservas corporais e atingir níveis sanguíneos estáveis ​​de vitamina D. Consequentemente, neonatos ou outras crianças incluídas no estudo que necessitam de cirurgia dentro de dois meses após o nascimento ou diagnóstico de DCC serão analisados ​​separadamente. Objetivo primário - Semelhante ao estudo ambulatorial, o objetivo primário neste subgrupo é relatar as proporções (nos grupos de cuidados usuais e altas doses) que são deficientes em vitamina D no pós-operatório. No entanto, como esses participantes receberão o medicamento do estudo por um período muito curto, prevemos que a proporção com níveis de 25OHD acima de 50 nmol/L permanecerá baixa no grupo de dose alta. Nosso objetivo do programa nesta fase é identificar um regime de dosagem que previna a deficiência pós-operatória de vitamina D em 75% dos pacientes com DCC. Dado esse objetivo, e uma prevalência estimada de 15 a 35%, precisaríamos de 12 neonatos por grupo para gerar um intervalo de confiança que exclua 75%. Como os recém-nascidos representam 20% de todas as cirurgias de CHD, prevemos que a inclusão de 62 indivíduos no total será suficiente.

   Viabilidade - A maioria dos recém-nascidos com DCC que necessitam de cirurgia cardíaca nas primeiras semanas de vida apresentam lesões cardíacas graves que podem limitar a nutrição enteral e a administração de medicamentos. Prevendo que a maioria desses pacientes não elevará significativamente os níveis de 25OHD com ingestão enteral diária em alta dose de IOM, este estudo fornecerá informações importantes sobre a disposição dos profissionais de saúde em fornecer o medicamento enteral do estudo. Esta informação nos permitirá considerar um regime posológico alternativo para estudos futuros com base em dose única ou dividida representando um ou mais meses de dosagem diária (por exemplo, 5-10.000 UI/kg).

   8 - EQUIPE DO ESTUDO E GERENCIAMENTO O investigador principal (DM) e co-investigador (KM) serão responsáveis ​​pela supervisão do estudo. A enfermeira da pesquisa e o(s) assistente(s) serão responsáveis ​​pelo recrutamento dos participantes e pelo gerenciamento do dia-a-dia. A Unidade de Pesquisa Clínica do CHEO Research Institute, que fornecerá suporte administrativo e de gerenciamento de dados. O co-investigador, Dean Fergusson, ajudará com metodologia, análise e interpretação