Forebygging av vitamin D-mangel etter pediatrisk CHD-kirurgi: en fase II-doseevaluering Randomisert kontrollert studie som sammenligner vanlig pleie med en høy dose preoperativt tilskuddsregime basert på Institute of Medicine daglig øvre tolerabelt inntaksnivå (HICCUPS 2)

1 - INNLEDNING 1.1 Oppsummering av problem CHD er en vanlig tilstand med en estimert prevalens på 1 per 100 i befolkningen generelt. En betydelig andel av disse pediatriske pasientene krever en eller flere korrigerende operasjoner i løpet av livet, noe som fører til 15 000 prosedyrer per år i Nord-Amerika. Postoperativt lider disse pasientene av betydelige morbiditeter som kan omfatte en uttalt systemisk inflammatorisk respons, koagulopati, respirasjonssvikt, elektrolyttforstyrrelser, arytmi, myokarddysfunksjon, nyresvikt, infeksjon og endokrine ubalanser. Intervensjoner som forhindrer eller modulerer postoperativ patofysiologi kan forhindre sykdom, raskere utvinning og redusere kronisk sykelighet i denne høyrisiko pediatriske populasjonen. Vitamin D er anerkjent som et pleiotropt hormon som er viktig for funksjonen til flere organsystemer, inkludert de som er sentrale for patofysiologi av kritisk sykdom. Nyere forskning fra vår gruppe og andre har dokumentert ikke bare at 4 av 5 CHD-pasienter har utilstrekkelige blodnivåer av vitamin D etter kirurgi, men en sammenheng mellom umiddelbare postoperative hormonnivåer og klinisk forløp. Til sammen antyder disse funnene og lignende resultater i kritisk omsorg for voksne og hjertekirurgipopulasjoner at optimalisering av vitamin D-status etter CHD-reparasjon kan redusere betennelse, redusere sykehusinfeksjon og forbedre hjertefunksjonen. Som en rimelig medisin (~$15/måned) som generelt anses som trygg, har vitamin D potensial til å være en ideell intervensjon for å forbedre resultatene etter CHD-reparasjon. Kliniske studier vil være nødvendig for å avgjøre om økning av preoperativ 25-hydroksyvitamin D (25OHD) og forebygging av postoperativ vitamin D-mangel forbedrer helsen til pasienter med CHD som trenger hjertekirurgi.

1.2 - Mangler i nåværende kunnskap om vitamin D-tilskudd ved CHD

Den nåværende kunnskapen tyder på at optimalisering av vitamin D-status før og etter CHD-reparasjon kan forbedre resultatene gjennom redusert betennelse, færre sykehusinfeksjoner og forbedret hjertefunksjon. Men før disse funnene kan oversettes til klinisk praksis, må en rekke ukjente adresseres:

1. Bevis på nytte av intervensjonsstudier - Som et unikt og undervurdert problem, har det ikke vært noen intervensjonsstudier som viser at forebygging av postoperativ vitamin D-mangel forbedrer kliniske resultater hos CHD-pasienter.
2. Mangel på studier som evaluerer vitamin D-dosering i CHD-populasjonen - Forsøk på å utføre en stor randomisert kontrollstudie (RCT) vil være for tidlig, da et doseringsregime som forhindrer postoperativ vitamin D-mangel ennå ikke er identifisert. Dessuten har det ikke vært noen vitamin D-doseringsstudier eller retningslinjer utviklet spesifikke for CHD-populasjonen; for tiden får barn med CHD de samme rådene om kosttilskudd som friske barn.
3. Sikkerheten til vitamin D-doser over vanlig behandling er ikke studert i CHD-populasjonen - Selv om det er fristende å ekstrapolere nyere sikkerhetsdata fra høydose-vitamin D-studier på friske barn til CHD-populasjonen, kan dette være upassende. CHD-pasienter har unike metabolske krav, organdysfunksjoner og kjente og ukjente genetiske abnormiteter som potensielt gjør dem mer eller mindre mottakelige for vitamin D.

For å begynne å adressere disse kunnskapshullene vil vi fullføre en pilotdose-evalueringsforsøk med mål om å identifisere et tilskuddsregime som trygt forhindrer postoperativ vitamin D-mangel.

2 - MÅL OG HYPOTESE 2.1 Hypotese Preoperativ tilskudd med et daglig høydose-vitamin D-regime, basert på Institute of Medicine (IOM) daglige øvre tolerable inntaksnivå (UL), vil betydelig redusere vitamin D-mangel etter CHD-kirurgi, sammenlignet med med vanlig inntak.

2.2 Studiemål Primært studiemål: Hos pediatriske pasienter med CHD, bestemme om et preoperativt regime med daglig høydose vitamin D resulterer i en signifikant reduksjon i postoperativ vitamin D-mangel sammenlignet med vanlig behandling

Mål for videregående studie:

1. Bestem om et preoperativt regime med daglig høydose vitamin D, sammenlignet med vanlig behandling, resulterer i vitamin D-relaterte bivirkninger (hyperkalsemi, hyperkalsiuri).
2. Bestem om et preoperativt regime med daglig høydose vitamin D, sammenlignet med vanlig behandling, forbedrer etablerte markører for vitamin D-aksens funksjon (aktive hormonnivåer, hjertefunksjon).
3. Bestem barrierene og gjennomførbarheten av en RCT som evaluerer om vitamin D-tilskudd forbedrer kliniske resultater hos barn som trenger CHD-kirurgi.

3 - METODOLOGI 3.1 Studiedesign og begrunnelse - Vi vil utføre en pilotdobbelblind randomisert kontrollert doseevalueringsstudie som sammenligner effektiviteten og sikkerheten til to vitamin D doseringsregimer i forebygging av postoperativ vitamin D-mangel hos barn som gjennomgår kirurgi for CHD.

3.2 Foreslåtte tilskuddsdoser (intervensjoner) som skal testes og begrunnelse - Behandlingsgrupper - Dosene for evaluering har blitt modellert på de to aldersspesifikke inntaksnivåene anbefalt av IOM. Spedbarn under 6 måneder i høydosegruppen vil få 600 IE/dag mer enn IOMs anbefalte UL, mens de mellom 6 og 12 måneder vil få 100 IE/dag mer enn UL.

Vanlig omsorgsgruppe vil motta tilstrekkelig inntak (AI) for spedbarn og anbefalt kosttilskudd (RDA) for barn over 1 år. Disse dosene ble valgt av IOM for å oppnå 25OHD-nivåer i blodet over 50 nmol/L i flertallet av den friske befolkningen.

Høydosegruppen er basert på aldersspesifikk UL. Disse dosene ble valgt for å heve 25OHD godt over 50 nmol/L, samtidig som risikoen for vitamin D-toksisitet (f. hyperkalsemi, hyperkalsiuri).

3.3 Forventede pre- og postoperative 25OHD-nivåer i studiearmene - Gitt 40 % intraoperativ nedgang, vil preoperative nivåer over 90 nmol/L være nødvendig for å opprettholde postoperative nivåer over 50 nmol/L (verdien hvor tilstrekkelig substrat til å syntetisere den aktive metabolitten er tilgjengelig). Evnen til visse vitamin D-inntaksnivåer til å oppnå denne preoperative verdien kan utledes fra nylig fullførte doseringsstudier på friske barns nivå. Disse studiene, inkludert en av medetterforsker (Dr. Hope Weiler, McGill) har vist at vanlig pleiedosering i 2 til 3 måneder vil oppnå preoperative nivåer på 90 nmol/L hos bare 40-50 %. I kontrast oppnådde studier som evaluerte doser som tilnærmet vårt høyere daglige inntaksnivå (1600 IE/dag) gjennomsnittlige 25OHD-nivåer på 130 til 150 nmol/L; tyder på at 80 % av CHD-pasientene kunne oppnå preoperative nivåer på 90 nmol/L eller over.

3.4 Studiedesigndetaljer 3.4.2 Stratifisering: Vi forventer at to måneders daglig forbruk kan være nødvendig for å oppnå mål 25OHD-nivåer. Deltakerne vil bli stratifisert i hvorvidt de forventes å motta minst 8 uker med studiemedisin før operasjonen. Denne stratifiseringen skal garantere at like mange CHD-pasienter som ikke får 8 ukers oral dosering havner i både høy- og lavdose-armen. Vi vil videre stratifisere etter alder (under eller over 1 år) 3.4.3 Randomisering og tildelingsskjul: Dataprogramgenerert randomisering vil bli utført. Gitt forventet rekruttering (4 til 5 per måned) og potensiell innvirkning av sesongen på 25OHD vil randomisering utføres i blokker (4 innenfor hvert strata). Kun apotekpersonalet vil være klar over hvilke pasienter som får høy og lav dose.

3.4.4 Blinding: Vi vil blinde pasienter, familier, etterforskere, sykehuspersonell og forskningspersonell til behandlingsarmen. De to intervensjonene vil ikke kunne skilles fra hverandre (hetteglass, volum, farge, smak, konsistens og lukt). Bare farmasøyten vil vite identiteten til studiemedikamentet administrert til en spesifikk pasient. Blinding kan brytes på forespørsel fra den kliniske tjenesten.

3.4.5 Ko-intervensjoner: Studieprotokollen vil ikke protokollisere ko-intervensjoner ettersom studien er enkeltsenter og CHEO har protokoller eller standardiserte tilnærminger til vanlige postoperative komplikasjoner og uønskede hendelser.

3.5 Studieprosedyrer 3.5.1 Rekruttering: Potensielt kvalifiserte studiedeltakere vil bli identifisert i ambulerende klinikker (kardiologi, kardiovaskulær) eller stasjonære avdelinger (inkludert pediatrisk intensivavdeling og neonatal intensivavdeling). CHD-pasienter som er identifisert som behov for kirurgi og har eller vil bli henvist til kardiovaskulærteamet for konsultasjon, kan få utlevert en pasientbrosjyre direkte av sykehuspersonalet eller som en del av standardinformasjonspakken (postet til polikliniske pasienter). Omsorgspersoner (og barn der det er hensiktsmessig) vil bli bedt om tillatelse til å bli kontaktet om studiedeltakelse av forskningssykepleier/assistent.

3.5.2 Distribusjon av studiemedikamenter: Europharm har gått med på å gi studiemedikamentet i de nødvendige konsentrasjonene, tilberedt i utskillelige hetteglass for blendende formål. Apoteket vil administrere studiemedisin (basert på randomisering, deltakeralder og om pasienten er bryst- eller formelmatet). Spedbarn med CHD tilordnet den vanlige omsorgsarmen vil få placebo (0 IE/ml) da de vil få vanlig (anbefalt) vitamin D-inntak som en del av formelen.

3.5.3 Hyppighet og varighet av oppfølgingsavtaler Planlagte tilleggsstudieavtaler- Det vil ikke være planlagt tilleggsavtaler for studieformål. Pasienter kan kreve ytterligere avtaler dersom forskningstester identifiserer klinisk relevante funn.

Planlagte ytterligere studietelefonsamtaler - Forskningsstudiepersonalet vil ringe omsorgspersoner og deltakere (der det er aktuelt) annenhver til fjerde uke for å oppmuntre til etterlevelse og gi utdanning.

3.5.4 Hyppighet av biologisk prøvetaking og metabolitter målt Før oppstart av studiemedikament - Urin - Etter at samtykke er innhentet og studiedeltakeren venter på at apoteket skal klargjøre studiemedikamentet vil vi samle en urinprøve for bestemmelse av kalsium:kreatininforhold. Der det er utviklingsmessig hensiktsmessig vil deltakerne bli bedt om å gi urin i en beholder. Urinposer vil bli plassert på yngre barn.

Blod - Nyfødte og andre studiedeltakere (hovedsakelig innlagte pasienter) som trenger kirurgi innen 2 måneder etter diagnose og påmelding vil få blod samlet før (eller innen 2 dager) etter start av studietilskudd for å bestemme 25OHD. Disse pasientene vil ikke få tatt blod inn for forskningsformål igjen før de blir tatt med til operasjonsstuen.

I løpet av studiemedikamentadministrasjonen - Blod - For de studiedeltakerne som vil motta studiemedikamentet i mer enn 6 måneder, vil vi måle 25OHD og kalsium på tidspunktet for klinisk indisert blodarbeid under regelmessige avtaler for kardiologi eller kardiovaskulær kirurgi (CVS) klinikk På tidspunktet for standard pre-kirurgisk blodprøve - Alle polikliniske deltakere vil få blod samlet på tidspunktet for standard pre-kirurgisk blodprøve som forberedelse til operasjonen (to til tre uker før operasjonen). Blodet vil bli sendt til CHEO-laboratoriet for måling av 25OHD og ionisert kalsium. Når de er fullført, vil resultatene bli videresendt til sikkerhetsansvarlig og studieetterforsker (forseglet).

Intraoperative biologiske prøver og målinger - Blod - Alle studiedeltakerne vil ha 2 ml blod samlet på operasjonssalen etter anestesi og intubasjon, men før hudsnitt og initiering av kardiopulmonal bypass. Blod vil også bli sendt til CHEO-laboratoriet for preoperativ ionisert kalsiumbestemmelse. Gjenværende prøve vil bli alikvotert og lagret ved -80 grader Celsius (oC).

Urin - Alle studiedeltakere vil få urin samlet etter innføring av urinkateteret. Prøven sendes til CHEO-laboratoriet for bestemmelse av kalsium:kreatinin-forhold. Studieresultater vil ikke vises på pasientsykehusdiagrammet, men vil merkes med studiens identifikasjonsnummer (ID) og videresendes til studieutforskeren og sikkerhetsansvarlig for gjennomgang.

Postoperative biologiske prøver og andre studiemålinger Blod - Alle studiedeltakerne vil få 2 ml blod samlet etter separasjon fra kardiopulmonal bypass (ved innleggelse til PICU). Ytterligere studiedeltakere vil ha 2 ml blod samlet på postoperative dager 1, 3, 5 og 10 i PICU. Prøver vil bli tatt fra arterielle eller sentrale venekatetre på tidspunktet for klinisk indisert blodarbeid. Hvis disse katetrene er fjernet, vil blod samles inn på tidspunktet for klinisk indisert venepunktur. Dersom pasienter skrives ut til avdelingen før den dag 10 forskningsprøven tas ut, vil det bli tatt ut en utskrivningsprøve på utskrivelsestidspunktet, og det vil ikke bli samlet inn ytterligere forskningsblod.

Urin - Alle studiedeltakere vil få urin samlet fra urinkateteret den første postoperative dagen. Prøvene vil bli sendt til CHEO-laboratoriet for bestemmelse av kalsium- og kreatinkonsentrasjoner.

Ekkokardiografi - En omfattende undersøkelse vil bli utført umiddelbart postoperativt (standardbehandling) og på den første postoperative dagen av en utdannet tekniker eller pediatrisk kardiolog.

Skjema for saksutredning

1. Spørreskjema - På operasjonsdagen vil forskningskoordinatoren samle deltakermeieriene og ubrukt studietillegg. Det vil også bli samlet inn informasjon om foreskrevne medisiner, ernæring og tilleggsbruk.
2. Operative detaljer - Forskningsassistenten vil trekke ut detaljert operasjonsinformasjon, inkludert: hjertelesjonstype, utført kirurgi, risikojustert medfødt hjertekirurgi (RACHS) score, totalt væskeinntak og -utgang, administrasjon og tap av blodprodukt og væske, hypotermi, behov for dyp hypoterm sirkulasjonsstans (varighet), aortakryssklemmetider, kardiopulmonale bypass (CPB) kretsvolumer, CPB-kretsbestanddeler, CPB-tid, forekomst av intraoperativ hyper eller hypokalsemi, administrering av parenteralt kalsium, behov for katekolaminer etter separasjon fra CPB, forekomst av intraoperativ hyper- eller hypokalsemi -operative arytmier.
3. PICU-kurs - Klinisk relevant informasjon om klinisk forløp og organdysfunksjon vil bli samlet inn, inkludert: død, ekstrakorporal membranoksygenering (ECMO), alvorlighetsgrad av PRISM-sykdom, kardiovaskulær dysfunksjon (behov for væskebolus, bruk av inotrop/katekolamin, arytmi), nyredysfunksjon (urin) produksjon, kreatininmålinger, behov for dialyse), hypokalsemi og kalsiumadministrasjon, varighet av mekanisk ventilasjon og varighet av PICU-opphold.

3.5.5 Andre metabolitter og målinger på forskningsprøver Gjenværende forskningsblod vil kun brukes til forskningsformål (måling av antimikrobielle peptider, cytokiner, ernæringsmarkører).

4 -STUDIENS SIKKERHETSTILTAK 4.1 Bakgrunn om vitamin D-sikkerhet og toksisitet Akutt vitamin D-toksisitet er preget av hyperkalsemi eller hyperkalsiuri, med de klassiske symptomene som direkte kan tilskrives disse abnormitetene. Akutt toksisitet er en sjelden hendelse som oppstår i sammenheng med overdosering (tilfeldige eller foreskrevne megadoser i området 300 000-600 000 IE). Risikoen for akutt vitamin D-toksisitet med denne studien er liten ettersom det ville kreve inntak av mer enn ett hetteglass med studiemedikament for å møte doser (~150 000 IE) og 25OHD-nivåer i blodet som er kjent for å forårsake toksisitet.

Vitamin D-toksisitet på grunn av genetisk følsomhet - Bekymring om sikkerheten ved daglig høydose vitamin D-tilskudd går tilbake til 1950-tallet da en økning i idiopatisk infantil hyperkalsemi (IIH) falt sammen med implementeringen av høyere daglig vitamin D-inntak (~4000 IE/dag) ). Denne lille epidemien førte til en reduksjon i anbefalt daglig vitamin D-inntak til nivåer som kan forhindre rakitt og hypokalsemiske anfall (400 IE/dag). Det antas nå at de fleste tilfeller av IIH skyldes sjeldne genetiske tilstander (1:10000) som øker mottakelighet for vitamin D. Av disse kan pasienter med Williams syndrom ha CHD som en del av symptomkonstellasjonen og det foreslåtte prosjektet vil ekskludere disse personene.

Mangel på subakutt/kronisk toksisitet med høy dose IOM hos friske barn - Gitt nylige forslag om at høyere vitamin D-nivåer kan beskytte mot ikke-bensykdom, har sikkerheten til vitamin D-doser over vanlig behandling (400-600 IE/dag) blitt revurdert . For å løse dette spørsmålet fikk de amerikanske og kanadiske myndighetene IOM til å sette sammen en komité av eksperter for å gi anbefalinger basert på en omfattende gjennomgang av litteratur. I den endelige IOM-rapporten ble det gitt et aldersspesifikt daglig øvre tolerabelt inntaksnivå som var ment å trygt heve 25OHD-nivåer og samtidig unngå toksisitet. Nylig har to blindede RCT-er vist at vitamin D-tilskudd ved og litt over IOMs daglige øvre tolerable inntaksnivå ikke forårsaker hyperkalsemi eller hyperkalkuri. Det er viktig å erkjenne at IOM-anbefalingene er for friske barn og kanskje ikke gjelder barn med CHD 4.2 Sikkerhetstiltak og klinisk relevante forskningsfunn Pre-kirurgisk 25OHD og ionisert kalsiumnivå -

For å unngå overdose av vitamin D, hyperkalsemi og bivirkninger har vi valgt et tilskuddsnivå som nylig har vist seg å være trygt hos friske barn og vil målrette perioden med høydosetilskudd til 6 måneder, og ikke mer enn 12 måneder. For å unngå for høye vitamin D-nivåer på operasjonstidspunktet vil vi videre måle 25OHD og ionisert kalsium med det pre-kirurgiske blodprøven (~3 uker før operasjonen for polikliniske pasienter som vil få mange måneders tilskudd). Disse verdiene vil bli bestemt gjennom CHEO-laboratoriet med resultater videresendt til studieutforskeren og sikkerhetsansvarlig. Studiedeltakere med forhøyet kalsium- og/eller vitamin D-nivå i blodet vil bli identifisert og kontaktet av sikkerhetsansvarlig. Terskler for ionisert kalsium er etablert. For 25OHD, selv om 500 nmol/L generelt betraktes som den definitive toksisitetsterskelen, har vi valgt å intervenere med 25OHD-nivåer over 200 nmol/L, da denne verdien er suprafysiologisk og overskrider studiemålet vårt. Følgende beskriver handlingene som vil bli utført med unormale verdier:

1. For 25OHD over 200 nmol/L med tegn på hyperkalsemi (vitamin D-toksisitet): avbryt studiemedisin umiddelbart, gjenta verdiene (fastende), og referer til endokrinologi.

2. For 25OHD over 200 nmol/L uten hyperkalsemi: studiemedikamentet vil reduseres med 50 % (c) For 25OHD over 250 nmol/L, uten hyperkalsemi: studiemedikamentet vil bli avbrutt (d) For hyperkalsemi med 25OHD under 200 nmol/L: gjenta blodprøven (faste) og henvise til endokrinologi Pre-kirurgisk 25OHD og ionisert kalsiumnivå i løpet av studiemedikamentadministrasjonen. For pasienter som vil motta mer enn 6 måneder med studiemedisin før operasjon, vil vi bestemme blodets 25OHD og ionisert kalsium på tidspunktet for rutinemessig blodarbeid ved CVS og kardiologiske avtaler (eller sykehusinnleggelser) Postoperative blodkalsiumnivåer. Vil bli bestemt ved flere ganger etter hjertekirurgi og representerer standard behandling. Både hypo og hyperkalsemi vil bli behandlet av det kliniske teamet etter behov. Studiedeltakere med vedvarende forhøyede kalsiumnivåer i blodet (i mer enn to dager, ikke forklart ved intravenøs kalsiumadministrasjon) vil bli henvist til endokrinologi.

   Post-behandling, preoperativ forhøyet urin kalsium:kreatinin-forhold - Siden langvarig eksponering for hyperkalsiuri (> 3 måneder) teoretisk kan forårsake nefrokalsinose, vil vi få utført ultralyd før sykehusutskrivning på alle pasienter med forhøyet umiddelbar preoperativ urinkalsium til kreatinin forholdstall. Enhver studiedeltaker med nefrokalsinose vil bli henvist til CHEO nefrologisk tjeneste for videre vurdering. Det er viktig å merke seg at med unntak av en reduksjon i vitamin D-dose til minimalt daglig inntak (vil forekomme som standard hos alle pasienter) vil det ikke være noen tilleggsbehandling for nefrokalsinose på dette tidspunktet. Dr. Geier har tilbudt å se disse pasientene uten kostnad.

   Postoperativt forhøyet kalsium:kreatinin-forhold i urin - Kalsium-til-kreatinin-forhold i urin måles ikke som en del av standard medisinsk behandling. Videre er ingen forskning tilgjengelig som indikerer virkningen av CHD og operative prosedyrer på akutt post-kirurgisk kalsiumutskillelse eller langsiktig nefrokalsinoserisiko. Siden denne pasientpopulasjonen følges tett og nefrokalsinose sjelden rapporteres etter CHD-kirurgi (kun én saksserie på 3 i litteraturen), ser det ikke ut til at disse pasientene har betydelig risiko for nefrokalsinose. Imidlertid kan tillegg av høyere doser vitamin D disponere for nefrokalsinose gitt samtidig akutt sykdom, immobilisering og vanndrivende bruk. Derfor vil enhver pasient med et forhøyet kalsium:kreatinin-forhold (samlet inn den første postoperative dagen) bli henvist til nefrologisk tjeneste. Igjen har Dr. Geier tilbudt å konsultere disse pasientene; han vil gjenta kalsium:kreatinin-forholdet og bestemme seg for videre undersøkelse.

   Deltakere som har avbrutt eller redusert studiemedikament vil bli beholdt i studien, få perioperative biologiske prøver samlet inn som skissert, og vil bli inkludert i analysen ved bruk av intensjonsbehandlingsmetodikk.

   4.3 Studieresultater av uklar klinisk relevans 4.3.1 Postoperativt vitamin D Lav risiko for forhøyet postoperativt vitamin D - Som beskrevet vil vitamin D-nivået bli kontrollert 2 til 3 uker før operasjonen. For pasienter med til og med moderate økninger i 25OHD (over 200 nmol/L) vil studiemedikamentinntaket bli modifisert for å sikre at vitamin D-nivåene ikke overstiger 250 nmol/L hos noen individer på operasjonstidspunktet. Gitt disse preoperative sikkerhetstiltakene og det kjente 40 % intraoperative fallet, forventer vi at ingen studiedeltakere vil ha et vitamin D-nivå over 250 nmol/L postoperativt. Selv om en deltaker skulle ha uventet høy 25OHD-verdi, ville ingen behandling bli igangsatt uten tegn på hyperkalsemi (merk - pasienter med vedvarende postoperativ hyperkalsemi vil bli henvist til endokrinologi som skissert i avsnitt 4.1). Videre vil behandlingsplanen for en postoperativ pasient med 25OHD på over 200 nmol/L være å avbryte studietilskudd med høye doser. Ettersom alle studiedeltakere vil avbryte studiemedikamentet på tidspunktet for operasjonen, vil enhver pasient med forhøyet 25OHD allerede få riktig behandling.

   Uklar relevans av lavt postoperativt vitamin D - Observasjonsstudier tyder på at lavt postoperativt vitamin D bidrar til et mer langvarig klinisk forløp. Imidlertid er det foreløpig uklart om eller hvordan man kan øke 25OHD akutt hos postoperative CHD-pasienter, da det ikke er noen intravenøs form og sikkerheten til enkelt enterale megadoser av vitamin D (>100 000 IE) er ikke bevist i noen syke pediatriske populasjoner. Med unntak av de deltakerne med endokrinologisk konsultasjon påbegynt (for hyperkalsemi) vil alle pasienter bli oppfordret til å fortsette med standard vitamin D-tilskudd etter operasjonen (spedbarn 400 IE, barn 600 IE). Dette inntaket vil gradvis gjenopprette 25OHD over 50 nmol/L over en periode på 2 til 3 måneder.

   Gitt begrunnelsen ovenfor vil det ikke være noen fordel å bestemme 25OHD-verdier på tidspunktet for aktiv pasientbehandling. Av denne grunn vil umiddelbar pre og postoperativt blod samles og lagres ved -80 oC for batchbestemmelse av vitamin D-metabolitter.

   4.3.2 Forhøyet urinkalsium:kreatinin Bakgrunn - Det er en teoretisk økt risiko for hyperkalsiuri som fører til nefrokalsinose med høydose vitamin D-tilskudd. Selv om det ofte er diskutert i litteraturen, ser sammenhengen mellom vitamin D-tilskudd og nefrokalsinose ut til å være begrenset til to sjeldne tilfeller: en sjelden genetisk lidelse kalt vitamin D-resistent rakitt og kumulativt vitamin D-inntak over 600 000 (over noen få dager eller måneder).

   Kalsium/kreatinin-forhold i urin før behandling - Gitt fraværet av gode bevis som støtter en sammenheng mellom lav til moderat dose daglig enteralt vitamin D-inntak og hyperkalsiuri og nefrokalsinose, har vi besluttet å ikke ekskludere pasienter fra studien basert på deres kalsium i urin før behandling. til kreatininforholdet. Forbehandlingsverdiene vil bli rapportert i de to behandlingsgruppene og vil bli brukt til å bestemme om CHD-pasienter med høye initialverdier har større sannsynlighet for å ha forhøyede kalsium:kreatinin-forhold ved operasjonstidspunktet og/eller tegn på nefrokalsinose. Dette funnet vil resultere i ekskludering av disse pasientene fra den påfølgende multisenter fase III-studien.

   4.4 Data Safety Monitoring Board (DSMB) En DSMB vil bli satt opp for denne prøven. Studieresultater vil bli analysert etter at halvparten av deltakerne (n=32) har fullført alle studieprosedyrer, inkludert assay for 25OHD, ionisert kalsium og urin kalsium:kreatinin-forhold. Med biokjemien og informasjonen om kliniske uønskede hendelser vil DSMB avgjøre om det er trygt å fortsette pilotstudien.

   5 - ETISK VURDERING OG HENSYN Den foreslåtte utprøvingen er gjennomgått av Research Ethics Board ved Children's Hospital of Eastern Ontario. Informert samtykke vil bli innhentet fra alle foreldre og fra pasienter (samtykke, der det er aktuelt). All deltakelse vil være helt frivillig og foreldre/barn vil bli informert om at de står fritt til å nekte å delta eller trekke tilbake samtykke når som helst i løpet av studien uten å sette fortreffeligheten til omsorgen de mottar i kardiovaskulær kirurgi ved CHEO i fare. All informasjon vil bli holdt konfidensiell, vil bare være tilgjengelig for studiepersonell og behandlende team, og vil ikke bli gitt ut til en tredjepart.

   6 - BESTEMMELSE AV PRØVESTØRRELSE Primært mål - Basert på våre observasjonsstudier og funn fra nyere doseevalueringsstudier på friske barn anslår vi at 40 % av den vanlige omsorgsarmen vil ha postoperative 25OHD-nivåer over 50 nmol/L. Basert på 25OHD-nivåene oppnådd med 1600 IE/dag i nyere studier på omtrentlig IOM høy dose hos friske barn, forventer vi at 80 % av høydosearmen vil ha postoperative nivåer over 50 nmol/L. Derfor vil gruppeprøvestørrelser på 28 i begge behandlingsarmene være nødvendig for å oppnå 80 % kraft for å oppdage en forskjell mellom gruppeproporsjonene på 0,40. Teststatistikken som er brukt er den tosidige Fishers eksakte test, og signifikansnivået til testen ble målrettet til 0,05. Forutsatt en frafallsrate på 10 %, vil 62 pasienter (totalt) bli rekruttert.

   Kommentarer om kraft for å evaluere vitamin D-relaterte uønskede utfall - (1) Hyperkalsemi - Vår observasjonsstudie (n=58) identifiserte ingen tilfeller av preoperativ eller umiddelbar postoperativ hyperkalsemi. Med en baselinerate i den vanlige omsorgsarmen mellom 0 og 10 % ville prøvestørrelsen vår være tilstrekkelig til å vise en statistisk signifikant forskjell mellom gruppene dersom frekvensen i høydosearmen oversteg 30 %. (2) Hyperkalsiuri - Informasjon om baseline-frekvenser av hyperkalsiuri før eller etter hjertekirurgi med vanlig behandling av vitamin D-inntak er ikke tilgjengelig. Den foreslåtte prøvestørrelsen ville være tilstrekkelig til å demonstrere en forskjell på 35 % i proporsjoner hvis baseline pre- eller postoperative rater var mellom 0 og 20 %.

   7 - STATISTISK ANALYSE Analysene for begge studiene vil bli utført ved bruk av Statistical Analysis System (SAS) programvare (Copyright SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA) og en p-verdi mindre enn 0,05 vil bli ansett som statistisk signifikant.

   Beskrivende statistikk - Behandlingsgrupper vil bli beskrevet og sammenlignet ved å bruke: (i) middel med standardavvik eller medianer med interkvartile områdeverdier for kontinuerlige variabler eller (ii) frekvenser med prosenter for kategoriske variabler. Statistisk signifikante forskjeller vil bli bestemt ved å bruke Chi-square og Fishers eksakte tester for kategoriske variabler, og t-tester eller ikke-parametriske tester (f.eks. Wilcoxon) for kontinuerlige variabler, etter behov.

   Primært resultat - Den primære analytiske tilnærmingen vil være å evaluere alle randomiserte pasienter i en intensjon om å behandle analyse. Forskjeller i det primære utfallsmålet, proporsjon med 25OHD < 50 nmol/L, mellom behandlingsgruppene vil bli evaluert ved hjelp av Fishers eksakte test. Logistisk regresjonsanalyse vil bli brukt dersom viktige variabler er ujevnt fordelt mellom grupper. *Vi forventer minimalt med manglende data ettersom over 95 % av deltakerne fra den nylig fullførte observasjonsstudien hadde en umiddelbar postoperativ prøve.

   Sekundære utfall - Sekundære analyser vil bli evaluert mellom grupper basert på datatype. Utfallsmål som er kontinuerlig vil bli evaluert ved hjelp av t-testen, Wilcoxon tegnrangtest (der det er hensiktsmessig) eller gjennom lineær regresjonsanalyse dersom viktige variabler ikke er jevnt fordelt mellom grupper. Binære sekundære utfallsmål (f.eks. hyperkalsemi, hyperkalsiuri) vil bli sammenlignet mellom de to behandlingsgruppene ved å bruke Fishers eksakte eller Chi-square. For analyse av utfallsmål som representerer tid til hendelse (f.eks. gjenoppretting av aktive hormonnivåer (1,25OH2D) til normalt område, tid til ekstubasjon, PICU-oppholdslengde) vil vi bruke log rank test. Hvis randomisering ikke fører til lik fordeling av viktige variabler (f. vekt) vil analysen utvides til multippel regresjonsmodellering.

   Subgruppeanalyse - Den velkjente farmakologien til enteral vitamin D-dosering viser at minst 2 måneders regelmessig daglig inntak er nødvendig for å bygge opp kroppslagre og oppnå stabile blodnivåer av vitamin D. Følgelig er nyfødte eller andre spedbarn registrert i studien som trenger kirurgi. innen to måneder etter fødsel eller CHD-diagnose vil bli analysert separat. Primært mål - I likhet med poliklinisk studie er hovedmålet i denne undergruppen å rapportere proporsjonene (i vanlige pleie- og høydosegruppene) som er vitamin D-mangel postoperativt. Men gitt at disse deltakerne vil motta studiemedisin i en svært kort periode, forventer vi at andelen med 25OHD-nivåer over 50 nmol/L vil forbli lav i høydosegruppen. Vårt programmål på dette stadiet er å identifisere et doseringsregime som forhindrer postoperativ vitamin D-mangel hos 75 % av CHD-pasientene. Gitt dette målet, og en estimert prevalens på 15 til 35 %, vil vi trenge 12 nyfødte per gruppe for å generere et konfidensintervall som ekskluderer 75 %. Siden nyfødte representerer 20 % av alle CHD-operasjoner, regner vi med at det vil være tilstrekkelig å registrere 62 personer totalt.

   Gjennomførbarhet - De fleste nyfødte med CHD som trenger hjertekirurgi i løpet av de første ukene av livet, har alvorlige kardiale lesjoner som kan begrense enteral ernæring og levering av medisiner. Forutsatt at de fleste av disse pasientene ikke vil øke 25OHD-nivåene betydelig med daglig enteralt inntak ved høye doser av IOM, vil denne studien gi viktig informasjon om helsepersonells vilje til å gi enteralt studiemedisin. Denne informasjonen vil tillate oss å vurdere alternativt doseringsregime for fremtidige studier basert på enkelt eller delt som representerer én eller flere måneder verdt med daglig dosering (f. 5-10 000 IE/kg).

   8 - STUDIETEAM OG LEDELSE Hovedetterforsker (DM) og medetterforsker (KM) vil være ansvarlig for veiledning av studien. Forskningssykepleier og assistent(e) vil ha ansvar for deltakerrekruttering og daglig ledelse. Den kliniske forskningsenheten ved CHEO Research Institute som vil gi administrativ og datahåndteringsstøtte. Medetterforsker, Dean Fergusson, vil bistå med metodikk, analyse og tolkning