小儿先心病手术后维生素 D 缺乏症的预防：一项 II 期剂量评估随机对照试验，比较常规护理与基于医学研究所每日最高耐受摄入量的高剂量术前补充方案 (HICCUPS 2)

1 - 引言 1.1 问题总结 CHD 是一种常见疾病，在一般人群中估计患病率为每 100 人中就有 1 人患病。 这些儿科患者中有很大一部分在其一生中需要进行一次或多次矫正手术，导致北美每年进行 15000 次手术。 术后，这些患者会出现严重的并发症，包括明显的全身炎症反应、凝血病、呼吸衰竭、电解质紊乱、心律失常、心肌功能障碍、肾衰竭、感染和内分泌失衡。 预防或调节术后病理生理学的干预措施可以预防这种高危儿科人群的疾病、加速康复并降低慢性病发病率。 维生素 D 被认为是一种对多器官系统的功能很重要的多效性激素，包括那些对危重疾病病理生理学至关重要的器官系统。 我们小组和其他人最近的研究表明，不仅每 5 名冠心病患者中有 4 名在手术后血液中维生素 D 水平不足，而且术后激素水平与临床病程之间存在关联。 总而言之，这些发现以及在成人重症监护和心脏手术人群中的类似结果表明，在先心病修复后优化维生素 D 状态可以减轻炎症、减少院内感染并改善心脏功能。 作为一种通常被认为是安全的廉价药物（约 15 美元/月），维生素 D 有可能成为改善先心病修复后结果的理想干预措施。 需要进行临床试验来确定术前 25-羟基维生素 D (25OHD) 的升高和术后维生素 D 缺乏的预防是否能改善需要心脏手术的先心病患者的健康。

1.2 - 目前关于先天性心脏病补充维生素 D 的知识差距

目前的知识体系表明，在 CHD 修复前后优化维生素 D 状态可以通过减少炎症、减少院内感染和改善心脏功能来改善结果。 然而，在将这些发现转化为临床实践之前，必须解决许多未知数：

1. 干预研究获益的证据——作为一个独特且未被充分认识的问题，尚无干预研究证实预防术后维生素 D 缺乏可改善冠心病患者的临床结果。
2. 缺乏评估冠心病人群维生素 D 剂量的研究——尝试进行大型随机对照试验 (RCT) 为时过早，因为尚未确定预防术后维生素 D 缺乏的剂量方案。 此外，还没有专门针对先心病人群的维生素 D 剂量研究或指南；目前，患有先心病的儿童会收到与健康儿童相同的关于补充剂的建议。
3. 尚未在 CHD 人群中研究高于常规治疗剂量的维生素 D 剂量的安全性——尽管很容易将最近对健康儿童进行的高剂量维生素 D 研究的安全性数据外推到 CHD 人群中，但这可能是不合适的。 CHD 患者具有独特的代谢需求、器官功能障碍以及已知和未知的遗传异常，这些可能使他们或多或少对维生素 D 敏感。

为了开始解决这些知识差距，我们将完成一项试点剂量评估试验，目的是确定一种可以安全预防术后维生素 D 缺乏症的补充方案。

2 - 目标和假设 2.1 假设 以医学研究所 (IOM) 的每日最高耐受摄入量 (UL) 为模型，术前补充每日高剂量维生素 D 方案，与相比之下，将显着减少冠心病手术后的维生素 D 缺乏症与平时的摄入量。

2.2 研究目标 主要研究目标：在患有先天性心脏病的儿科患者中，确定与常规护理相比，每日高剂量维生素 D 的术前方案是否会显着减少术后维生素 D 缺乏症

次要学习目标：

1. 确定每日高剂量维生素 D 的术前方案与常规护理相比是否会导致维生素 D 相关的不良事件（高钙血症、高钙尿症）。
2. 确定每日高剂量维生素 D 的术前方案与常规护理相比是否能改善维生素 D 轴功能的既定标志物（活性激素水平、心脏功能）。
3. 确定评估维生素 D 补充剂是否能改善需要 CHD 手术的儿童的临床结果的 RCT 的障碍和可行性。

3 - 方法 3.1 研究设计和基本原理 - 我们将进行一项试验性双盲随机对照剂量评估试验，比较两种维生素 D 给药方案在预防接受先心病手术的儿童术后维生素 D 缺乏症方面的疗效和安全性。

3.2 待测试的拟议补充剂量（干预）和基本原理 - 治疗组 - 评估剂量已根据 IOM 推荐的两个年龄特定摄入水平建模。 高剂量组中 6 个月以下的婴儿将比 IOM 推荐的 UL 多接受 600 IU/天，而 6 至 12 个月的婴儿将比 UL 多接受 100 IU/天。

常规护理组将获得足够的婴儿摄入量 (AI) 和 1 岁以上儿童的推荐膳食津贴 (RDA)。 IOM 选择这些剂量是为了使大多数健康人群的血液 25OHD 水平超过 50 nmol/L。

高剂量组是基于特定年龄的 UL。 选择这些剂量是为了将 25OHD 提高到远高于 50 nmol/L，同时最大限度地降低维生素 D 毒性的风险（例如 高钙血症、高钙尿症）。

3.3 研究组中预期的术前和术后 25OHD 水平——鉴于术中下降 40%，术前水平需要高于 90 nmol/L 才能维持术后水平高于 50 nmol/L（值有足够的底物合成活性代谢物）。 某些维生素 D 摄入水平达到该术前值的能力可以从最近完成的健康儿童剂量研究中推断出来。 这些研究，包括合作研究者（Dr. Hope Weiler, McGill) 已经表明，只有 40-50% 的患者在 2 到 3 个月的常规护理给药后才能达到 90 nmol/L 的术前水平。 相比之下，评估接近我们较高每日摄入量水平（1600 IU/天）的剂量的研究实现了 130 至 150 nmol/L 的平均 25OHD 水平；表明 80% 的 CHD 患者可以达到 90 nmol/L 或以上的术前水平。

3.4 研究设计细节 3.4.2 分层：我们预计可能需要两个月的日常消费才能达到目标 25OHD 水平。 参与者将根据他们是否预计在手术前接受至少 8 周的研究药物进行分层。 这种分层应保证不会接受 8 周口服给药的相同数量的 CHD 患者最终进入高剂量组和低剂量组。 我们将按年龄进一步分层（小于或大于 1 岁） 3.4.3 随机化和分配隐藏：将执行计算机软件生成的随机化。 考虑到预期招募（每月 4 至 5 人）和季节对 25OHD 随机化的潜在影响，将分批进行（每个层级 4 人）。 只有药房工作人员会知道哪些患者接受高剂量和低剂量。

3.4.4 盲法：我们将使患者、家属、研究人员、医院工作人员和研究人员对治疗组实施盲法。 这两种干预措施将无法区分（小瓶、体积、颜色、味道、稠度和气味）。 只有药剂师会知道给予特定患者的研究药物的特性。 可以根据临床服务的要求打破盲法。

3.4.5 共同干预：由于研究是单中心的，并且 CHEO 对常见的术后并发症和不良事件有协议或标准化方法，因此研究方案不会规定共同干预。

3.5 研究程序 3.5.1 招募：将在门诊（心脏病学、心血管病）或住院病房（包括儿科重症监护室和新生儿重症监护室）确定可能符合条件的研究参与者。 被确定为需要手术并且已经或将被转诊至心血管团队进行咨询的 CHD 患者可能会直接由医院工作人员提供患者手册或作为标准信息包的一部分（邮寄给门诊患者）。 护理人员（和适当的儿童）将被征求许可，以便就研究护士/助理的研究参与进行接触。

3.5.2 研究药物分配：Europharm 已同意提供所需浓度的研究药物，在难以区分的小瓶中制备，用于盲法目的。 药房将管理研究药物（基于随机化、参与者年龄以及患者是母乳喂养还是配方奶喂养）。 分配到常规护理组的患有先天性心脏病的婴儿将接受安慰剂 (0 IU/mL)，因为他们将接受常规（推荐）维生素 D 摄入量作为配方食品的一部分。

3.5.3 后续预约的频率和持续时间 计划的额外研究预约 - 不会为研究目的计划额外的预约。 如果研究测试确定临床相关发现，患者可能需要额外预约。

计划的额外研究电话——研究人员将每两到四个星期给护理人员和参与者（如适用）打电话，以鼓励他们遵守规定并提供教育。

3.5.4 生物样本收集和代谢物测量的频率 在研究药物开始之前 - 尿液 - 在获得同意并且研究参与者正在等待药房准备研究药物后，我们将收集尿液样本以确定钙：肌酐比率。 在发育适当的情况下，将要求参与者将尿液放入容器中。 尿袋将放在年幼的孩子身上。

血液——在诊断和登记后 2 个月内需要手术的新生儿和其他研究参与者（主要是住院患者）将在开始研究补充剂之前（或 2 天内）采集血液以确定 25OHD。 这些患者在被送往手术室之前不会再次为研究目的采集血液。

在研究药物给药期间 - 血液 - 对于那些将接受研究药物超过 6 个月的研究参与者，我们将在定期安排的心脏病学或心血管外科 (CVS) 门诊预约中进行临床指示的血液检查时测量 25OHD 和钙在标准术前血液检查时 - 所有门诊参与者都将在标准术前血液检查时采集血液，为手术做准备（手术前两到三周）。 血液将被送到 CHEO 实验室进行 25OHD 和离子钙的测量。 完成后，结果将转发给安全官和研究调查员（密封）。

术中生物样本和测量 - 血液 - 所有研究参与者将在麻醉和插管后但在皮肤切开和开始体外循环之前在手术室采集 2 mL 血液。 血液也将被送到 CHEO 实验室进行术前离子钙测定。 剩余的样品将被分装并储存在 -80 摄氏度 (oC) 下。

尿液——所有研究参与者都将在插入导尿管后收集尿液。 样品将被送到 CHEO 实验室，用于测定钙：肌酸酐比率。 研究结果不会出现在患者医院图表上，但会标有研究识别 (ID) 号，并转发给研究调查员和安全官进行审查。

术后生物样本和其他研究测量值 血液——所有研究参与者在体外循环分离后（进入 PICU 时）将采集 2 mL 血液。 进一步的研究参与者将在术后第 1、3、5 和 10 天在 PICU 中采集 2 mL 血液。 样本将在临床指示的血液工作时从动脉或中央静脉导管收集。 如果这些导管已被移除，将在临床指示的静脉穿刺时收集血液。 如果患者在第 10 天收集研究样本之前出院到病房，将在出院时收集出院样本，并且不会收集进一步的研究血液。

尿液——所有研究参与者都将在术后第一天从导尿管收集尿液。 样品将被送到 CHEO 实验室，用于测定钙和肌酸浓度。

超声心动图 - 将在术后立即（护理标准）和术后第一天由训练有素的技术人员或儿科心脏病专家进行全面检查。

病例报告表

1. 调查问卷 - 在手术当天，研究协调员将收集参与者的日记和未使用的研究补充剂。 还将收集有关处方药、营养和额外补充剂使用的信息。
2. 手术细节——研究助理将提取详细的手术信息，包括：心脏病变类型、进行的手术、风险调整后的先天性心脏手术 (RACHS) 评分、总液体摄入量和输出量、血液制品和液体的给药和流失、体温过低、需要深低温停循环（持续时间）、主动脉钳夹时间、体外循环 (CPB) 回路容量、CPB 回路组成、CPB 时间、术中高钙血症或低钙血症的发生、胃肠外钙的给药、脱离 CPB 后需要儿茶酚胺、发生内-手术性心律失常。
3. PICU 课程 - 将收集有关临床课程和器官功能障碍的临床相关信息，包括：死亡、体外膜肺氧合 (ECMO)、PRISM 疾病严重程度、心血管功能障碍（液体推注需求、强心剂/儿茶酚胺使用、心律失常）、肾功能障碍（尿液输出量、肌酐测量值、透析需求）、低钙血症和钙给药、机械通气持续时间和 PICU 停留时间。

3.5.5 研究标本的其他代谢物和测量 剩余的研究血液将仅用于研究目的（抗菌肽、细胞因子、营养标记物的测量）。

4 - 研究安全措施 4.1 维生素 D 安全性和毒性的背景 急性维生素 D 中毒的特征是高钙血症或高钙尿症，典型症状可直接归因于这些异常。 急性毒性是一种罕见的事件，发生在药物过量（意外或规定的 300,000-600,000 IU 范围内的大剂量）的情况下。 这项研究的急性维生素 D 毒性风险很小，因为它需要消耗超过一瓶研究药物才能达到已知会引起毒性的剂量（~150,000 IU）和血液 25OHD 水平。

遗传易感性导致的维生素 D 毒性——对每日高剂量维生素 D 补充剂的安全性的担忧可以追溯到 1950 年代，当时特发性婴儿高钙血症 (IIH) 的增加与每日维生素 D 摄入量增加（~4000 IU/天）同时发生). 这种小范围的流行病导致推荐的每日维生素 D 摄入量减少到可以预防佝偻病和低血钙性癫痫发作的水平（400 IU/天）。 现在认为大多数 IIH 病例是由于罕见的遗传病症 (1:10000) 导致的，这种病症增加了对维生素 D 的易感性。其中，威廉氏综合症患者可能患有冠心病作为症状群的一部分，拟议的项目将排除这些人。

高剂量 IOM 对健康儿童没有亚急性/慢性毒性 - 鉴于最近有人提出较高的维生素 D 水平可能会预防非骨病，因此重新考虑了高于常规治疗剂量（400-600 IU/天）的维生素 D 剂量的安全性. 为了解决这个问题，美国和加拿大政府让 IOM 召集了一个专家委员会，根据对文献的全面审查提出建议。 在最终的 IOM 报告中，提供了特定年龄段的每日最高耐受摄入量水平，旨在安全地提高 25OHD 水平，同时避免毒性。 最近两项盲法随机对照试验表明，维生素 D 补充量达到或略高于 IOM 每日耐受摄入量上限不会导致高钙血症或高钙尿症。 重要的是要承认 IOM 建议是针对健康儿童的，可能不适用于患有 CHD 的儿童 4.2 安全措施和临床相关研究结果 术前 25OHD 和离子钙水平 -

为避免维生素 D 过量、高钙血症和副作用，我们选择了最近被证明对健康儿童安全的补充水平，并将高剂量补充期定为 6 个月，但不超过 12 个月。 此外，为避免手术时维生素 D 水平过高，我们将在术前血液检查中测量 25OHD 和离子钙（对于将接受数月补充剂的门诊患者，手术前约 3 周）。 这些值将通过 CHEO 实验室确定，并将结果转发给研究调查员和安全官。 安全官员将识别并联系血钙和/或维生素 D 水平升高的研究参与者。 已建立离子钙阈值。 对于 25OHD，虽然 500 nmol/L 通常被认为是明确的毒性阈值，但我们选择在 25OHD 水平高于 200 nmol/L 时进行干预，因为该值超生理并且超出了我们的研究目标。 下面详细说明异常值会采取的动作：

1. 对于 25OHD 高于 200 nmol/L 且有高钙血症证据（维生素 D 中毒）：立即停用研究药物，重复数值（禁食），并参考内分泌学。

2. 对于 25OHD 高于 200 nmol/L 且无高钙血症：研究药物将减少 50% (c) 对于 25OHD 高于 250 nmol/L，但无高钙血症：研究药物将停药 (d) 对于高钙血症且 25OHD 低于 200 nmol/L：重复血液检查（禁食）并参考内分泌学 研究药物给药期间的术前 25OHD 和离子钙水平。 对于将在手术前接受超过 6 个月的研究药物的患者，我们将在 CVS 常规血液检查和心脏病学预约（或住院治疗）时测定血液 25OHD 和离子钙水平。 术后血钙水平。 将在心脏手术后多次确定并代表护理标准。 临床团队将根据需要管理低钙血症和高钙血症。 血钙水平持续升高（超过两天，静脉内钙给药无法解释）的研究参与者将被转诊至内分泌科。

   治疗后、术前尿钙：肌酐比值升高——由于长期暴露于高钙尿症（> 3 个月）理论上会导致肾钙质沉着症，我们将在所有术前即刻尿钙与肌酐值升高的患者出院前进行超声检查比率。 任何患有肾钙质沉着症的研究参与者都将被转介到 CHEO 肾脏病学服务处进行进一步评估。 重要的是要注意，除了将维生素 D 剂量减少到每日最低摄入量（默认情况下所有患者都会发生）外，目前不会对肾钙质沉着症进行额外治疗。 Geier 医生表示愿意免费为这些患者看病。

   术后尿钙：肌酐比值升高 - 尿钙与肌酐比值未作为标准医疗护理的一部分进行测量。 此外，没有研究表明先心病和手术程序对急性术后钙排泄或长期肾钙质沉着症风险的影响。 然而，由于对这一患者群体进行了密切跟踪，并且在 CHD 手术后很少报告肾钙质沉着症（文献中只有一个病例系列，共 3 个），因此这些患者似乎没有显着的肾钙质沉着症风险。 然而，考虑到并发的急性疾病、制动和利尿剂的使用，添加更高剂量的维生素 D 可能导致肾钙质沉着症。 因此，任何钙：肌酐比值（在术后第一天收集）升高的患者都将被转诊至肾脏科。 Geier 医生再次提出为这些患者提供咨询；他将重复钙：肌酐比率并根据进一步调查做出决定。

   停用或减少研究药物的参与者将保留在研究中，按照概述收集围手术期生物样本，并将包括在使用意向治疗方法的分析中。

   4.3 临床相关性不明确的研究结果 4.3.1 术后维生素 D 术后维生素 D 升高的风险低 - 如前所述，将在手术前 2 至 3 周检查维生素 D 水平。 对于 25OHD 甚至中度升高（超过 200 nmol/L）的患者，将修改研究药物摄入量以确保任何个体在手术时维生素 D 水平不超过 250 nmol/L。 考虑到这些术前安全措施和已知的 40% 的术中下降，我们预计没有研究参与者术后维生素 D 水平会超过 250 nmol/L。 即使参与者的 25OHD 值出乎意料地高，也不会在没有高钙血症证据的情况下开始治疗（注意 - 持续性术后高钙血症的患者将转诊至内分泌科，如第 4.1 节所述）。 此外，对于 25OHD 超过 200 nmol/L 的术后患者，管理计划将停止高剂量研究补充剂。 由于所有研究参与者都将在手术时停用研究药物，因此任何 25OHD 升高的患者都将接受适当的管理。

   术后维生素 D 含量低的相关性不明确 - 观察性研究表明，术后维生素 D 含量低会导致临床病程延长。 然而，目前尚不清楚术后 CHD 患者是否或如何急剧增加 25OHD，因为没有静脉注射形式，并且单次肠内大剂量维生素 D（>100,000 IU）的安全性尚未在任何患病的儿科人群中得到证实。 除了开始内分泌学咨询（高钙血症）的参与者外，将鼓励所有患者在手术后继续补充标准维生素 D（婴儿 400 IU，儿童 600 IU）。 该摄入量将在 2 至 3 个月内将 25OHD 逐渐恢复至 50 nmol/L 以上。

   鉴于上述理由，在积极的患者护理时确定 25OHD 值没有任何好处。 出于这个原因，将立即收集术前和术后血液并储存在 -80 oC 下，用于维生素 D 代谢物的批量测定。

   4.3.2 尿钙：肌酐升高 背景 - 理论上，高钙尿症的风险会增加，导致高剂量维生素 D 补充剂导致肾钙质沉着症。 尽管文献中经常讨论维生素 D 补充剂与肾钙质沉着症之间的关联似乎仅限于两种罕见情况：称为维生素 D 抵抗性佝偻病的罕见遗传病和累积维生素 D 摄入量超过 600,000（几天或几个月）。

   治疗前尿钙/肌酐比值——鉴于缺乏良好证据支持每日低至中剂量肠内维生素 D 摄入量与高钙尿症和肾钙质沉着症之间存在联系，我们决定不根据治疗前尿钙将患者排除在研究之外与肌酐比值。 治疗前值将在两个治疗组中报告，并将用于确定具有高初始值的 CHD 患者是否更有可能在手术时具有升高的钙：肌酸酐比率和/或肾钙质沉着症的证据。 这一发现将导致这些患者被排除在随后的多中心 III 期研究之外。

   4.4 数据安全监督委员会（DSMB） DSMB 将为本次试验设立。 在一半参与者 (n=32) 完成所有研究程序后，将对研究结果进行分析，包括 25OHD、离子钙和尿钙：肌酐比率的测定。 根据临床不良事件的生物化学和信息，DSMB 将确定继续试点研究是否安全。

   5 - 伦理审查和考虑 拟议的试验已经过安大略省东部儿童医院研究伦理委员会的审查。 将从所有父母和患者那里获得知情同意（同意，如适用）。 所有参与将完全自愿，父母/孩子将被告知，他们可以在研究过程中随时拒绝参与或撤回同意，而不会危及他们在 CHEO 心血管外科项目中获得的卓越护理。 所有信息都将保密，仅供研究人员和治疗团队访问，不会透露给第三方。

   6 - 样本量确定 主要目标 - 根据我们的观察性研究和最近对健康儿童的剂量评估研究的结果，我们估计 40% 的常规护理组术后 25OHD 水平将高于 50 nmol/L。 根据最近对健康儿童的近似 IOM 高剂量研究中以 1600 IU/天达到的 25OHD 水平，我们预计 80% 的高剂量组术后水平将高于 50 nmol/L。 因此，两个治疗组中的 28 个组样本大小将需要达到 80% 的功效来检测组比例之间的差异 0.40。 使用的检验统计量是双侧 Fisher 精确检验，检验的显着性水平目标为 0.05。 假设退出率为 10%，将招募 62 名患者（总计）。

   关于评估维生素 D 相关不良结果的功效的评论 - (1) 高钙血症 - 我们的观察性研究 (n=58) 未发现术前或术后即刻高钙血症病例。 常规护理组的基线率在 0% 到 10% 之间，如果高剂量组的比率超过 30%，我们的样本量就足以显示组间的统计学显着差异。 (2) 高钙尿症 - 没有关于在常规护理维生素 D 摄入的心脏手术之前或之后的高钙尿症基线发生率的信息。 如果基线术前或术后比率在 0 到 20% 之间，建议的样本量将足以证明 35% 的比例差异。

   7 - 统计分析 两项研究的分析将使用统计分析系统 (SAS) 软件（版权所有 SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA）进行，p 值小于 0.05 将被视为具有统计学意义。

   描述性统计 - 治疗组将使用以下方法进行描述和比较：(i) 具有标准偏差的均值或具有连续变量四分位数范围值的中位数或 (ii) 具有分类变量百分比的频率。 将使用卡方和 Fisher 对分类变量的精确检验以及 t 检验或非参数检验（例如 Wilcoxon）适用于连续变量。

   主要结果 - 主要分析方法将评估所有随机分组的患者以进行意向治疗分析。 将使用 Fisher 精确检验评估治疗组之间主要结果测量值（25OHD < 50 nmol/L 的比例）的差异。 如果重要变量在组间分布不均，将使用逻辑回归分析。 *我们预计缺失的数据最少，因为最近完成的观察性研究中超过 95% 的参与者都有术后即时样本。

   次要结果——次要分析将根据数据类型在各组之间进行评估。 如果重要变量在各组之间分布不均，将使用 t 检验、Wilcoxon 符号秩检验（在适当情况下）或通过线性回归分析评估连续的结果测量。 二元次要结局指标（例如 高钙血症、高钙尿症）将使用 Fisher 精确或卡方在两个治疗组之间进行比较。 用于分析代表事件发生时间的结果测量（例如 活性激素 (1,25OH2D) 水平恢复到正常范围、拔管时间、PICU 住院时间）我们将应用对数秩检验。 如果随机化没有导致重要变量的平均分配（例如 权重）分析将扩展到多元回归模型。

   亚组分析 - 肠内维生素 D 给药的众所周知的药理学表明，至少需要 2 个月的每日定期摄入才能建立身体储备并达到稳定的维生素 D 血液水平。因此需要手术的新生儿或其他参与研究的婴儿出生后两个月内或冠心病诊断将单独分析。 主要目标 - 与门诊研究类似，该亚组的主要目标是报告术后维生素 D 缺乏的比例（在常规护理和高剂量组中）。 然而，鉴于这些参与者将在很短的时间内接受研究药物，我们预计高剂量组中 25OHD 水平高于 50 nmol/L 的比例将保持较低水平。 我们现阶段的计划目标是确定一种给药方案，以防止 75% 的冠心病患者出现术后维生素 D 缺乏症。 鉴于此目标，以及 15% 至 35% 的估计患病率，我们需要每组 12 名新生儿才能生成排除 75% 的置信区间。 由于新生儿占所有 CHD 手术的 20%，我们预计总共招募 62 名受试者就足够了。

   可行性——大多数需要在出生后几周内进行心脏手术的先心病新生儿都有严重的心脏病变，这会限制肠内营养和药物输送。 预计大多数这些患者在 IOM 高剂量每日肠内摄入后 25OHD 水平不会显着升高，这项研究将提供有关医疗保健提供者提供肠内研究药物的意愿的重要信息。 该信息将使我们能够考虑基于单次或分次代表一个或多个月每日剂量的未来研究的替代剂量方案（例如 5-10,000 国际单位/千克）。

   8 - 研究团队和管理 主要研究者 (DM) 和合作研究者 (KM) 将负责监督研究。 研究护士和助理将负责参与者招募和日常管理。 CHEO 研究所的临床研究部门将提供行政和数据管理支持。 合作研究员 Dean Fergusson 将协助进行方法论、分析和解释