Prévention de la carence en vitamine D à la suite d'une chirurgie pédiatrique coronarienne : un essai contrôlé randomisé d'évaluation de la dose de phase II comparant les soins habituels à un régime de supplémentation préopératoire à forte dose basé sur le niveau d'apport tolérable quotidien supérieur de l'Institute of Medicine (HICCUPS 2)

1 - INTRODUCTION 1.1 Résumé de la problématique La coronaropathie est une affection fréquente dont la prévalence est estimée à 1 pour 100 dans la population générale. Une proportion importante de ces patients pédiatriques nécessite une ou plusieurs chirurgies correctives au cours de leur vie, ce qui entraîne 15 000 interventions par année en Amérique du Nord. Après l'opération, ces patients souffrent de morbidités importantes qui peuvent inclure une réponse inflammatoire systémique prononcée, une coagulopathie, une insuffisance respiratoire, des troubles électrolytiques, une arythmie, un dysfonctionnement myocardique, une insuffisance rénale, une infection et des déséquilibres endocriniens. Les interventions qui préviennent ou modulent la physiopathologie postopératoire peuvent prévenir la maladie, accélérer la guérison et réduire la morbidité chronique dans cette population pédiatrique à haut risque. La vitamine D est reconnue comme une hormone pléiotrope importante pour le fonctionnement de plusieurs systèmes d'organes, y compris ceux qui sont essentiels à la physiopathologie des maladies graves. Des recherches récentes menées par notre groupe et d'autres ont documenté non seulement que 4 patients coronariens sur 5 ont des taux sanguins insuffisants de vitamine D après la chirurgie, mais aussi une association entre les taux d'hormones postopératoires immédiats et l'évolution clinique. Dans l'ensemble, ces résultats et des résultats similaires dans les populations adultes en soins intensifs et en chirurgie cardiaque suggèrent que l'optimisation du statut en vitamine D après la réparation de la coronaropathie pourrait réduire l'inflammation, réduire les infections nosocomiales et améliorer la fonction cardiaque. En tant que médicament peu coûteux (~ 15 $/mois) généralement considéré comme sûr, la vitamine D a le potentiel d'être une intervention idéale pour améliorer les résultats après la réparation de la coronaropathie. Des essais cliniques seront nécessaires pour déterminer si l'élévation de la 25-hydroxyvitamine D préopératoire (25OHD) et la prévention de la carence postopératoire en vitamine D améliorent la santé des patients atteints de coronaropathie qui nécessitent une chirurgie cardiaque.

1.2 - Lacunes dans les connaissances actuelles concernant la supplémentation en vitamine D dans la coronaropathie

L'ensemble des connaissances actuelles suggère que l'optimisation du statut en vitamine D avant et après la réparation de la coronaropathie pourrait améliorer les résultats grâce à une inflammation réduite, moins d'infections nosocomiales et une fonction cardiaque améliorée. Cependant, avant que ces résultats puissent être traduits en pratique clinique, un certain nombre d'inconnues doivent être abordées :

1. Preuve du bénéfice des études interventionnelles - En tant que problème unique et sous-estimé, aucune étude interventionnelle n'a établi que la prévention de la carence postopératoire en vitamine D améliore les résultats cliniques chez les patients atteints de coronaropathie.
2. Absence d'études évaluant le dosage de la vitamine D dans la population coronarienne - Les tentatives d'effectuer un grand essai contrôlé randomisé (ECR) seraient prématurées car un schéma posologique qui prévient la carence postopératoire en vitamine D n'a pas encore été identifié. De plus, il n'y a pas eu d'études sur le dosage de la vitamine D ni de lignes directrices élaborées spécifiquement pour la population coronarienne ; actuellement, les enfants atteints de coronaropathie reçoivent les mêmes conseils concernant la supplémentation que les enfants en bonne santé.
3. L'innocuité des doses de vitamine D supérieures aux soins habituels n'a pas été étudiée dans la population coronarienne - Bien qu'il soit tentant d'extrapoler les données d'innocuité récentes d'études de vitamine D à forte dose sur des enfants en bonne santé à la population coronarienne, cela peut être inapproprié. Les patients atteints de coronaropathie ont des exigences métaboliques uniques, des dysfonctionnements d'organes et des anomalies génétiques connues et inconnues qui les rendent potentiellement plus ou moins sensibles à la vitamine D.

Pour commencer à combler ces lacunes dans les connaissances, nous réaliserons un essai pilote d'évaluation de la dose dans le but d'identifier un régime de supplémentation qui prévient en toute sécurité la carence postopératoire en vitamine D.

2 - OBJECTIFS ET HYPOTHÈSES 2.1 Hypothèse La supplémentation préopératoire avec un régime quotidien à haute dose de vitamine D, calqué sur le niveau d'apport tolérable quotidien supérieur (UL) de l'Institute of Medicine (IOM), réduira significativement la carence en vitamine D après une chirurgie coronarienne, par rapport à avec apport habituel.

2.2 Objectifs de l'étude Objectif principal de l'étude : Chez les patients pédiatriques atteints de coronaropathie, déterminer si un régime préopératoire de dose quotidienne élevée de vitamine D entraîne une réduction significative de la carence postopératoire en vitamine D, par rapport aux soins habituels

Objectifs d'études secondaires:

1. Déterminer si un régime préopératoire de dose quotidienne élevée de vitamine D, par rapport aux soins habituels, entraîne des événements indésirables liés à la vitamine D (hypercalcémie, hypercalciurie).
2. Déterminer si un régime préopératoire de dose quotidienne élevée de vitamine D, par rapport aux soins habituels, améliore les marqueurs établis du fonctionnement de l'axe de la vitamine D (taux d'hormones actives, fonction cardiaque).
3. Déterminer les obstacles et la faisabilité d'un ECR évaluant si la supplémentation en vitamine D améliore les résultats cliniques chez les enfants nécessitant une chirurgie coronarienne.

3 - MÉTHODOLOGIE 3.1 Conception et justification de l'étude - Nous réaliserons un essai pilote d'évaluation de dose contrôlé randomisé en double aveugle comparant l'efficacité et l'innocuité de deux schémas posologiques de vitamine D dans la prévention de la carence postopératoire en vitamine D chez les enfants subissant une chirurgie pour coronaropathie.

3.2 Doses de suppléments proposées (interventions) à tester et justification - Groupes de traitement - Les doses à évaluer ont été calquées sur les deux niveaux d'apport spécifiques à l'âge recommandés par l'IOM. Les nourrissons de moins de 6 mois dans le groupe à dose élevée recevront 600 UI/jour de plus que l'UL recommandé par l'IOM, tandis que ceux âgés de 6 à 12 mois recevront 100 UI/jour de plus que l'UL.

Le groupe de soins habituels recevra un apport suffisant (AI) pour les nourrissons et un apport nutritionnel recommandé (AJR) pour les enfants de plus d'un an. Ces doses ont été choisies par l'IOM pour atteindre des taux sanguins de 25OHD supérieurs à 50 nmol/L chez la majorité de la population en bonne santé.

Le groupe à dose élevée est basé sur l'UL spécifique à l'âge. Ces doses ont été choisies pour élever la 25OHD bien au-dessus de 50 nmol/L, tout en minimisant le risque de toxicité de la vitamine D (par ex. hypercalcémie, hypercalciurie).

3.3 Niveaux préopératoires et postopératoires anticipés de 25OHD dans les bras de l'étude - Compte tenu de la baisse peropératoire de 40 %, des niveaux préopératoires supérieurs à 90 nmol/L seront nécessaires pour maintenir des niveaux postopératoires supérieurs à 50 nmol/L (la valeur à laquelle suffisamment de substrat pour synthétiser le métabolite actif est disponible). La capacité de certains niveaux d'apport en vitamine D à atteindre cette valeur préopératoire peut être déduite d'études de dosage récemment achevées chez des enfants en bonne santé. Ces études, dont une menée par un co-investigateur (Dr. Hope Weiler, McGill) ont montré qu'une dose de soins habituels pendant 2 à 3 mois n'atteindrait des niveaux préopératoires de 90 nmol/L que dans 40 à 50 % des cas. En revanche, les études évaluant des doses se rapprochant de notre niveau d'apport quotidien plus élevé (1600 UI/jour) ont atteint des niveaux moyens de 25OHD de 130 à 150 nmol/L ; suggérant que 80 % des patients coronariens pourraient atteindre des niveaux préopératoires de 90 nmol/L ou plus.

3.4 Détails de la conception de l'étude 3.4.2 Stratification : Nous prévoyons que deux mois de consommation quotidienne pourraient être nécessaires pour atteindre les niveaux cibles de 25OHD. Les participants seront stratifiés selon qu'ils doivent ou non recevoir au moins 8 semaines de médicament à l'étude avant la chirurgie. Cette stratification devrait garantir qu'un nombre égal de patients coronariens qui ne recevront pas 8 semaines de dosage oral se retrouveront à la fois dans les bras à dose élevée et à faible dose. Nous stratifierons davantage par l'âge (moins ou plus d'un an) 3.4.3 Randomisation et dissimulation de l'attribution : une randomisation générée par un logiciel informatique sera effectuée. Compte tenu du recrutement prévu (4 à 5 par mois) et de l'impact potentiel de la saison sur la 25OHD, la randomisation sera effectuée par blocs (4 dans chaque strate). Seul le personnel de la pharmacie saura quels patients reçoivent une dose élevée et faible.

3.4.4 Mise en aveugle : Nous allons aveugler les patients, les familles, les enquêteurs, le personnel hospitalier et le personnel de recherche au bras de traitement. Les deux interventions seront indiscernables (flacon, volume, couleur, goût, consistance et odeur). Seul le pharmacien connaîtra l'identité du médicament à l'étude administré à un patient spécifique. L'aveuglement peut être rompu à la demande du service clinique.

3.4.5 Co-interventions : Le protocole de l'étude ne formalisera pas les co-interventions, car l'étude est monocentrique et le CHEO a des protocoles ou des approches normalisées pour les complications postopératoires courantes et les événements indésirables.

3.5 Procédures de l'étude 3.5.1 Recrutement : Les participants à l'étude potentiellement éligibles seront identifiés dans les cliniques ambulatoires (cardiologie, cardiovasculaire) ou les services d'hospitalisation (y compris les soins intensifs pédiatriques et l'unité de soins intensifs néonatals). Les patients coronariens identifiés comme nécessitant une intervention chirurgicale et qui ont été ou seront référés à l'équipe cardiovasculaire pour consultation peuvent recevoir une brochure destinée aux patients directement par le personnel hospitalier ou dans le cadre de la trousse d'information standard (envoyée par la poste aux patients externes). Les soignants (et les enfants, le cas échéant) seront invités à autoriser l'infirmière/assistante de recherche à discuter de leur participation à l'étude.

3.5.2 Distribution du médicament à l'étude : Europharm a accepté de fournir le médicament à l'étude dans les concentrations requises, préparé dans des flacons indiscernables à des fins de mise en aveugle. La pharmacie administrera le médicament à l'étude (en fonction de la randomisation, de l'âge des participants et du fait que la patiente est nourrie au sein ou au lait maternisé). Les nourrissons atteints de coronaropathie affectés au groupe de soins habituels recevront un placebo (0 UI/mL) car ils recevront l'apport habituel (recommandé) en vitamine D dans le cadre du lait maternisé.

3.5.3 Fréquence et durée des rendez-vous de suivi Rendez-vous d'étude supplémentaires prévus - Il n'y aura pas de rendez-vous supplémentaires prévus à des fins d'étude. Les patients peuvent avoir besoin de rendez-vous supplémentaires si les tests de recherche identifient des résultats cliniquement pertinents.

Appels téléphoniques supplémentaires prévus pour l'étude - Le personnel de l'étude de recherche appellera les soignants et les participants (le cas échéant) toutes les deux à quatre semaines pour encourager la conformité et fournir une éducation.

3.5.4 Fréquence de prélèvement d'échantillons biologiques et métabolites mesurés Avant le début du médicament à l'étude - Urine - Une fois le consentement obtenu et le participant à l'étude attend que la pharmacie prépare le médicament à l'étude, nous prélèverons un échantillon d'urine pour la détermination des rapports calcium:créatinine. Lorsque cela est approprié sur le plan du développement, les participants seront invités à fournir de l'urine dans un récipient. Des poches à urine seront placées sur les jeunes enfants.

Sang - Les nouveau-nés et autres participants à l'étude (principalement des patients hospitalisés) nécessitant une intervention chirurgicale dans les 2 mois suivant le diagnostic et l'inscription auront du sang prélevé avant (ou dans les 2 jours) suivant le début de l'étude. Supplément pour la détermination de la 25OHD. Ces patients ne seront plus prélevés de sang à des fins de recherche tant qu'ils n'auront pas été emmenés en salle d'opération.

Pendant la période d'administration du médicament à l'étude - Sang - Pour les participants à l'étude qui recevront le médicament à l'étude pendant plus de 6 mois, nous mesurerons la 25OHD et le calcium au moment des analyses sanguines cliniquement indiquées pendant les rendez-vous réguliers en clinique de cardiologie ou de chirurgie cardiovasculaire (CVS). Au moment de l'analyse sanguine pré-chirurgicale standard - Tous les participants ambulatoires auront du sang prélevé au moment de l'analyse sanguine pré-chirurgicale standard en préparation de l'opération (deux à trois semaines avant la chirurgie). Le sang sera envoyé au laboratoire du CHEO pour la mesure du 25OHD et du calcium ionisé. Une fois terminés, les résultats seront transmis à l'agent de sécurité et à l'investigateur de l'étude (scellés).

Échantillons et mesures biologiques peropératoires - Sang - Tous les participants à l'étude auront 2 ml de sang prélevés dans la salle d'opération après l'anesthésie et l'intubation, mais avant l'incision cutanée et l'initiation de la circulation extracorporelle. Le sang sera également envoyé au laboratoire du CHEO pour la détermination préopératoire du calcium ionisé. L'échantillon restant sera aliquoté et stocké à -80 degrés Celsius (oC).

Urine - Tous les participants à l'étude auront leur urine recueillie après l'insertion du cathéter urinaire. L'échantillon sera envoyé au laboratoire du CHEO pour la détermination du rapport calcium:créatinine. Les résultats de l'étude n'apparaîtront pas sur le dossier hospitalier du patient, mais seront étiquetés avec le numéro d'identification de l'étude (ID) et transmis à l'investigateur de l'étude et au responsable de la sécurité pour examen.

Échantillons biologiques postopératoires et autres mesures de l'étude Sang - Tous les participants à l'étude auront 2 ml de sang prélevé après la séparation de la circulation extracorporelle (à l'admission à l'USIP). D'autres participants à l'étude auront 2 ml de sang prélevés les jours postopératoires 1, 3, 5 et 10 à l'USIP. Des échantillons seront prélevés à partir de cathéters artériels ou veineux centraux au moment des analyses de sang cliniquement indiquées. Si ces cathéters ont été retirés, le sang sera prélevé au moment de la ponction veineuse cliniquement indiquée. Si les patients sont renvoyés dans le service avant le prélèvement de l'échantillon de recherche au jour 10, un échantillon de sortie sera prélevé au moment de la sortie et aucun autre sang de recherche ne sera prélevé.

Urine - Tous les participants à l'étude auront de l'urine prélevée du cathéter urinaire le premier jour postopératoire. Les échantillons seront envoyés au laboratoire du CHEO pour la détermination des concentrations de calcium et de créatine.

Échocardiographie - Un examen complet sera effectué immédiatement après l'opération (norme de soins) et le premier jour postopératoire par un technicien qualifié ou un cardiologue pédiatrique.

Formulaire de rapport de cas

1. Questionnaire - Le jour de la chirurgie, le coordinateur de recherche collectera les produits laitiers des participants et le supplément d'étude non utilisé. Des informations seront également recueillies sur les médicaments prescrits, la nutrition et l'utilisation de suppléments supplémentaires.
2. Détails opératoires - L'assistant de recherche extraira des informations opératoires détaillées, notamment : le type de lésion cardiaque, la chirurgie effectuée, le score de chirurgie cardiaque congénitale ajusté en fonction du risque (RACHS), l'apport et la sortie totaux de liquide, l'administration et la perte de produits sanguins et de liquide, l'hypothermie, le besoin de soins profonds arrêt circulatoire hypothermique (durée), temps de clampage aortique, volumes du circuit de pontage cardiopulmonaire (PCB), composants du circuit de PPC, temps de PPC, survenue d'hyper ou d'hypocalcémie peropératoire, administration de calcium parentéral, besoin de catécholamines après séparation de la PPC, survenue de - arythmies opératoires.
3. Cours PICU - Des informations cliniquement pertinentes sur l'évolution clinique et le dysfonctionnement des organes seront recueillies, notamment : décès, oxygénation de la membrane extracorporelle (ECMO), gravité de la maladie PRISM, dysfonctionnement cardiovasculaire (besoins en bolus liquidiens, utilisation d'inotrope/catécholamine, arythmie), dysfonctionnement rénal (urine débit sanguin, mesures de la créatinine, besoin de dialyse), hypocalcémie et administration de calcium, durée de la ventilation mécanique et durée du séjour en USIP.

3.5.5 Autres métabolites et mesures sur des échantillons de recherche Le sang de recherche restant sera utilisé uniquement à des fins de recherche (dosage de peptides antimicrobiens, de cytokines, de marqueurs nutritionnels).

4 -MESURES DE SÉCURITÉ DE L'ÉTUDE 4.1 Contexte de sécurité et de toxicité de la vitamine D La toxicité aiguë de la vitamine D se caractérise par une hypercalcémie ou une hypercalciurie, avec les symptômes classiques directement attribuables à ces anomalies. La toxicité aiguë est un événement rare qui survient dans le contexte d'un surdosage (mégadoses accidentelles ou prescrites de l'ordre de 300 000 à 600 000 UI). Le risque de toxicité aiguë de la vitamine D avec cette étude est faible car il faudrait consommer plus d'un flacon du médicament à l'étude pour atteindre les doses (~ 150 000 UI) et les taux sanguins de 25OHD connus pour provoquer une toxicité.

Toxicité de la vitamine D due à la susceptibilité génétique - Les inquiétudes concernant la sécurité de la supplémentation quotidienne en vitamine D à forte dose remontent aux années 1950, lorsqu'une augmentation de l'hypercalcémie infantile idiopathique (IIH) a coïncidé avec la mise en place d'un apport quotidien plus élevé en vitamine D (~ 4000 UI/jour ). Cette petite épidémie a entraîné une diminution de l'apport quotidien recommandé en vitamine D à des niveaux qui pourraient prévenir le rachitisme et les crises d'hypocalcémie (400 UI/jour). On pense maintenant que la plupart des cas d'IIH sont dus à des maladies génétiques rares (1:10000) qui augmentent la sensibilité à la vitamine D. Parmi celles-ci, les patients atteints du syndrome de William peuvent avoir une maladie coronarienne dans le cadre de la constellation de symptômes et le projet proposé exclura ces individus.

Absence de toxicité subaiguë/chronique avec une dose élevée d'IOM chez les enfants en bonne santé - Compte tenu des récentes suggestions selon lesquelles des niveaux plus élevés de vitamine D pourraient protéger contre les maladies non osseuses, l'innocuité des doses de vitamine D supérieures aux soins habituels (400 à 600 UI/jour) a été reconsidérée . Pour répondre à cette question, les gouvernements américain et canadien ont demandé à l'OIM de réunir un comité d'experts pour formuler des recommandations fondées sur une analyse exhaustive de la littérature. Dans le rapport final de l'IOM, un niveau d'apport tolérable quotidien supérieur spécifique à l'âge a été fourni, destiné à élever en toute sécurité les niveaux de 25OHD tout en évitant la toxicité. Récemment, deux ECR en aveugle ont montré qu'une supplémentation en vitamine D égale ou légèrement supérieure à l'apport tolérable quotidien supérieur de l'IOM ne provoque pas d'hypercalcémie ou d'hypercalcurie. Il est important de reconnaître que les recommandations de l'IOM s'adressent aux enfants en bonne santé et peuvent ne pas s'appliquer aux enfants atteints de coronaropathie 4.2 Mesures de sécurité et résultats de recherche cliniquement pertinents

Pour éviter le surdosage en vitamine D, l'hypercalcémie et les effets secondaires, nous avons sélectionné un niveau de supplément qui s'est récemment avéré sûr chez les enfants en bonne santé et ciblera la période de supplémentation à forte dose à 6 mois, et pas plus de 12 mois. De plus, pour éviter des niveaux excessifs de vitamine D au moment de la chirurgie, nous mesurerons la 25OHD et le calcium ionisé avec les analyses de sang préopératoires (~ 3 semaines avant la chirurgie pour les patients externes qui recevront plusieurs mois de supplémentation). Ces valeurs seront déterminées par le laboratoire du CHEO et les résultats seront transmis à l'investigateur de l'étude et à l'agent de sécurité. Les participants à l'étude présentant des niveaux élevés de calcium sanguin et/ou de vitamine D seront identifiés et contactés par l'agent de sécurité. Des seuils de calcium ionisé ont été établis. Pour la 25OHD, bien que 500 nmol/L soit généralement considéré comme le seuil de toxicité définitif, nous avons choisi d'intervenir avec des niveaux de 25OHD supérieurs à 200 nmol/L car cette valeur est supraphysiologique et dépasse notre objectif d'étude. Les informations suivantes détaillent les actions qui seront entreprises avec des valeurs anormales :

1. Pour 25OHD au-dessus de 200 nmol/L avec des signes d'hypercalcémie (toxicité de la vitamine D) : interrompre immédiatement le médicament à l'étude, répéter les valeurs (à jeun) et référer à l'endocrinologie.

2. Pour 25OHD supérieur à 200 nmol/L sans hypercalcémie : le médicament à l'étude sera réduit de 50 % (c) Pour 25OHD supérieur à 250 nmol/L, sans hypercalcémie : le médicament à l'étude sera arrêté (d) Pour l'hypercalcémie avec 25OHD inférieur à 200 nmol/L : répéter les analyses de sang (à jeun) et référer à l'endocrinologie Niveaux pré-chirurgicaux de 25OHD et de calcium ionisé pendant la période d'administration du médicament à l'étude. Pour les patients qui recevront plus de 6 mois de médicament à l'étude avant la chirurgie, nous déterminerons le 25OHD sanguin et le calcium ionisé au moment des analyses sanguines de routine lors des rendez-vous CVS et de cardiologie (ou des hospitalisations) Taux de calcium sanguin postopératoire. Sera déterminé à plusieurs reprises après une chirurgie cardiaque et représente la norme de soins. L'hypo et l'hypercalcémie seront gérées par l'équipe clinique au besoin. Les participants à l'étude présentant des taux de calcium sanguin élevés de manière persistante (pendant plus de deux jours, non expliqués par l'administration intraveineuse de calcium) seront référés à l'endocrinologie.

   Rapports calcium/créatinine dans les urines élevés après le traitement et préopératoire - Comme une exposition prolongée à l'hypercalciurie (> 3 mois) pourrait théoriquement causer une néphrocalcinose, nous aurons des échographies effectuées avant la sortie de l'hôpital sur tous les patients présentant une élévation immédiate du calcium dans l'urine préopératoire par rapport à la créatinine ratios. Tout participant à l'étude atteint de néphrocalcinose sera référé au service de néphrologie du CHEO pour une évaluation plus approfondie. Il est important de noter qu'à l'exception d'une diminution de la dose de vitamine D à un apport quotidien minimal (se produira par défaut chez tous les patients), il n'y aura pas de traitement supplémentaire pour la néphrocalcinose à l'heure actuelle. Le Dr Geier a offert de voir ces patients sans frais.

   Rapports calcium/créatinine dans l'urine post-opératoires élevés - Les rapports calcium/créatinine dans l'urine ne sont pas mesurés dans le cadre des soins médicaux standard. De plus, aucune recherche n'est disponible pour indiquer l'impact des coronaropathies et des procédures opératoires sur l'excrétion aiguë de calcium post-chirurgicale ou sur le risque de néphrocalcinose à long terme. Cependant, comme cette population de patients est suivie de près et que la néphrocalcinose est rarement rapportée après une chirurgie coronarienne (une seule série de cas sur 3 dans la littérature), il ne semble pas que ces patients présentent un risque significatif de néphrocalcinose. Cependant, l'ajout de doses plus élevées de vitamine D pourrait prédisposer à la néphrocalcinose en cas de maladie aiguë concomitante, d'immobilisation et d'utilisation de diurétiques. Par conséquent, tout patient présentant un rapport calcium/créatinine élevé (recueilli le premier jour postopératoire) sera référé au service de néphrologie. Encore une fois, le Dr Geier a offert de consulter sur ces patients; il répétera le rapport calcium: créatinine et décidera d'une enquête plus approfondie.

   Les participants dont le médicament à l'étude a été interrompu ou diminué seront retenus dans l'étude, auront des échantillons biologiques périopératoires prélevés comme indiqué et seront inclus dans l'analyse en utilisant la méthodologie de l'intention de traiter.

   4.3 Résultats de l'étude dont la pertinence clinique n'est pas claire 4.3.1 Vitamine D postopératoire Faible risque d'élévation de la vitamine D postopératoire - Comme décrit, les taux de vitamine D seront vérifiés 2 à 3 semaines avant l'intervention chirurgicale. Pour les patients présentant des élévations même modérées de la 25OHD (supérieures à 200 nmol/L), la prise de médicaments à l'étude sera modifiée pour s'assurer que les taux de vitamine D ne dépassent pas 250 nmol/L chez aucun individu au moment de la chirurgie. Compte tenu de ces mesures de sécurité préopératoires et de la baisse peropératoire connue de 40 %, nous prévoyons qu'aucun participant à l'étude n'aura un taux de vitamine D supérieur à 250 nmol/L après l'opération. Même si un participant présentait une valeur 25OHD élevée de manière inattendue, aucun traitement ne serait initié sans signe d'hypercalcémie (remarque - les patients présentant une hypercalcémie postopératoire persistante seraient référés en endocrinologie, comme indiqué à la section 4.1). De plus, le plan de prise en charge d'un patient post-opératoire avec une 25OHD supérieure à 200 nmol/L consisterait à interrompre le supplément d'étude à haute dose. Comme tous les participants à l'étude arrêteront le médicament à l'étude au moment de la chirurgie, tout patient présentant une 25OHD élevée recevra déjà la prise en charge appropriée.

   Pertinence peu claire d'une faible teneur en vitamine D postopératoire - Des études observationnelles suggèrent qu'une faible teneur en vitamine D postopératoire contribue à une évolution clinique plus prolongée. Cependant, on ne sait pas actuellement si ou comment augmenter de manière aiguë la 25OHD chez les patients atteints de coronaropathie postopératoire, car il n'existe pas de forme intraveineuse et l'innocuité de mégadoses entérales uniques de vitamine D (> 100 000 UI) n'a été prouvée dans aucune population pédiatrique malade. À l'exception des participants avec des consultations d'endocrinologie initiées (pour l'hypercalcémie), tous les patients seront encouragés à continuer avec une supplémentation standard en vitamine D après la chirurgie (nourrissons 400 UI, enfants 600 UI). Cet apport rétablira progressivement la 25OHD au-dessus de 50 nmol/L sur une période de 2 à 3 mois.

   Compte tenu de la justification ci-dessus, il n'y aurait aucun avantage à déterminer les valeurs de 25OHD au moment des soins actifs au patient. Pour cette raison, le sang pré et postopératoire immédiat sera prélevé et stocké à -80 oC pour la détermination par lots des métabolites de la vitamine D.

   4.3.2 Calciurie élevée: créatinine Contexte - Il existe un risque théorique accru d'hypercalciurie conduisant à une néphrocalcinose avec une supplémentation en vitamine D à forte dose. Bien que fréquemment discutée dans la littérature, l'association entre la supplémentation en vitamine D et la néphrocalcinose semble limitée à deux circonstances rares : une maladie génétique rare appelée rachitisme résistant à la vitamine D et un apport cumulé en vitamine D supérieur à 600 000 (sur quelques jours ou mois).

   Rapports calcium/créatinine dans l'urine avant le traitement - Étant donné l'absence de preuves solides soutenant un lien entre l'apport quotidien en vitamine D entérale à dose faible à modérée et l'hypercalciurie et la néphrocalcinose, nous avons décidé de ne pas exclure les patients de l'étude sur la base de leur calcium dans l'urine avant le traitement. rapport à la créatinine. Les valeurs de prétraitement seront rapportées dans les deux groupes de traitement et seront utilisées pour déterminer si les patients coronariens avec des valeurs initiales élevées sont plus susceptibles d'avoir des rapports calcium/créatinine élevés au moment de la chirurgie et/ou des signes de néphrocalcinose. Cette découverte entraînerait l'exclusion de ces patients de l'étude de phase III multicentrique ultérieure.

   4.4 Data Safety Monitoring Board (DSMB) Un DSMB sera mis en place pour cet essai. Les résultats de l'étude seront analysés après que la moitié des participants (n = 32) auront terminé toutes les procédures de l'étude, y compris le dosage de la 25OHD, du calcium ionisé et des rapports calcium/créatinine dans l'urine. Avec la biochimie et les informations sur les événements indésirables cliniques, le DSMB déterminera s'il est sûr de poursuivre l'étude pilote.

   5 - EXAMEN ET CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES L'essai proposé a été examiné par le comité d'éthique de la recherche du Centre hospitalier pour enfants de l'est de l'Ontario. Le consentement éclairé sera obtenu de tous les parents et des patients (assentiment, le cas échéant). Toute participation sera entièrement volontaire et les parents/enfants seront informés qu'ils sont libres de refuser de participer ou de retirer leur consentement à tout moment au cours de l'étude sans compromettre l'excellence des soins qu'ils reçoivent par le programme de chirurgie cardiovasculaire du CHEO. Toutes les informations resteront confidentielles, ne seront accessibles qu'au personnel de l'étude et à l'équipe de traitement, et ne seront pas divulguées à un tiers.

   6 - DÉTERMINATION DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON Objectif principal - Sur la base de nos études observationnelles et des résultats d'études récentes d'évaluation de la dose sur des enfants en bonne santé, nous estimons que 40 % du groupe de soins habituels auront des taux postopératoires de 25OHD supérieurs à 50 nmol/L. Sur la base des niveaux de 25OHD atteints avec 1600 UI/jour dans des études récentes sur une dose élevée approximative d'IOM chez des enfants en bonne santé, nous prévoyons que 80 % du bras à dose élevée auront des niveaux postopératoires supérieurs à 50 nmol/L. Par conséquent, des tailles d'échantillon de groupe de 28 dans les deux bras de traitement seront nécessaires pour atteindre une puissance de 80 % pour détecter une différence entre les proportions de groupe de 0,40. La statistique de test utilisée est le test exact de Fisher bilatéral et le niveau de signification du test a été ciblé à 0,05. En supposant un taux d'abandon de 10 %, 62 patients (au total) seront recrutés.

   Commentaires sur la puissance d'évaluation des effets indésirables liés à la vitamine D - (1) Hypercalcémie - Notre étude observationnelle (n = 58) n'a identifié aucun cas d'hypercalcémie préopératoire ou postopératoire immédiate. Avec un taux de référence dans le bras soins habituels compris entre 0 et 10 %, la taille de notre échantillon serait suffisante pour montrer une différence statistiquement significative entre les groupes si le taux dans le bras dose élevée dépassait 30 %. (2) Hypercalciurie - Les informations sur les taux de base d'hypercalciurie avant ou après une chirurgie cardiaque avec un apport habituel en vitamine D ne sont pas disponibles. La taille de l'échantillon proposé serait suffisante pour démontrer une différence de 35 % dans les proportions si les taux de base pré ou postopératoires étaient compris entre 0 et 20 %.

   7 - ANALYSE STATISTIQUE Les analyses des deux études seront effectuées à l'aide du logiciel Statistical Analysis System (SAS) (Copyright SAS Institute Inc., Cary, Caroline du Nord, États-Unis) et une valeur de p inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

   Statistiques descriptives - Les groupes de traitement seront décrits et comparés en utilisant : (i) moyennes avec écarts-types ou médianes avec valeurs interquartiles pour les variables continues ou (ii) fréquences avec pourcentages pour les variables catégorielles. Les différences statistiquement significatives seront déterminées à l'aide des tests exacts du chi carré et de Fisher pour les variables catégorielles, et des tests t ou des tests non paramétriques (par ex. Wilcoxon) pour les variables continues, le cas échéant.

   Résultat principal - L'approche analytique principale consistera à évaluer tous les patients randomisés dans une analyse en intention de traiter. Les différences dans le critère de jugement principal, proportion avec 25OHD < 50 nmol/L, entre les groupes de traitement seront évaluées à l'aide du test exact de Fisher. Une analyse de régression logistique sera utilisée si des variables importantes sont inégalement réparties entre les groupes. * Nous prévoyons un minimum de données manquantes, car plus de 95 % des participants à l'étude observationnelle récemment achevée disposaient d'un échantillon postopératoire immédiat.

   Résultats secondaires - Les analyses secondaires seront évaluées entre les groupes en fonction du type de données. Les mesures de résultats qui sont continues seront évaluées à l'aide du test t, du test de classement des signes de Wilcoxon (le cas échéant) ou par une analyse de régression linéaire si des variables importantes ne sont pas uniformément réparties entre les groupes. Mesures de résultats secondaires binaires (par ex. hypercalcémie, hypercalciurie) seront comparées entre les deux groupes de traitement à l'aide de l'exact de Fisher ou du chi carré. Pour l'analyse des mesures de résultats qui représentent le temps jusqu'à l'événement (par ex. restauration des niveaux d'hormone active (1,25OH2D) à la normale, délai d'extubation, durée du séjour à l'USIP), nous appliquerons le test du log-rank. Si la randomisation ne conduit pas à une répartition égale des variables importantes (par ex. pondération), l'analyse sera étendue à la modélisation par régression multiple.

   Analyse de sous-groupe - La pharmacologie bien connue de l'administration entérale de vitamine D montre qu'au moins 2 mois d'apport quotidien régulier sont nécessaires pour constituer des réserves corporelles et atteindre des taux sanguins stables de vitamine D. Par conséquent, les nouveau-nés ou autres nourrissons inscrits à l'étude qui nécessitent une intervention chirurgicale dans les deux mois suivant la naissance ou le diagnostic de coronaropathie seront analysés séparément. Objectif principal - Semblable à l'étude ambulatoire, l'objectif principal de ce sous-groupe est de rapporter les proportions (dans les groupes de soins habituels et à forte dose) qui présentent une carence en vitamine D après l'opération. Cependant, étant donné que ces participants recevront le médicament à l'étude pendant une très courte période, nous prévoyons que la proportion avec des niveaux de 25OHD supérieurs à 50 nmol/L restera faible dans le groupe à dose élevée. L'objectif de notre programme à ce stade est d'identifier un schéma posologique qui prévienne la carence postopératoire en vitamine D chez 75 % des patients atteints de coronaropathie. Compte tenu de cet objectif et d'une prévalence estimée de 15 à 35 %, nous aurions besoin de 12 nouveau-nés par groupe pour générer un intervalle de confiance qui exclut 75 %. Comme les nouveau-nés représentent 20 % de toutes les chirurgies coronariennes, nous prévoyons que l'inscription de 62 sujets au total sera suffisante.

   Faisabilité - La plupart des nouveau-nés atteints de coronaropathie qui nécessitent une chirurgie cardiaque au cours des premières semaines de leur vie présentent des lésions cardiaques graves qui peuvent limiter la nutrition entérale et l'administration de médicaments. Anticipant que la plupart de ces patients n'élèveront pas de manière significative les niveaux de 25OHD avec l'apport entéral quotidien à haute dose de l'IOM, cette étude fournira des informations importantes sur la volonté des prestataires de soins de santé de fournir le médicament entéral à l'étude. Ces informations nous permettront d'envisager d'autres schémas posologiques pour de futures études basées sur une dose unique ou divisée représentant un ou plusieurs mois de dosage quotidien (par ex. 5-10 000 UI/kg).

   8 - ÉQUIPE ET DIRECTION DE L'ÉTUDE L'investigateur principal (DM) et le co-investigateur (KM) seront responsables de la supervision de l'étude. L'infirmière de recherche et l'assistante(s) seront responsables du recrutement des participants et de la gestion quotidienne. L'unité de recherche clinique de l'Institut de recherche du CHEO qui fournira un soutien administratif et de gestion des données. Le co-chercheur, Dean Fergusson, aidera à la méthodologie, à l'analyse et à l'interprétation