Prävention von Vitamin-D-Mangel nach einer pädiatrischen KHK-Operation: eine randomisierte kontrollierte Phase-II-Dosisbewertungsstudie, in der die übliche Pflege mit einem hochdosierten präoperativen Ergänzungsschema basierend auf der täglichen oberen tolerierbaren Aufnahmemenge des Institute of Medicine verglichen wird (HICCUPS 2)

1 – EINLEITUNG 1.1 Zusammenfassung des Problems KHK ist eine häufige Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 1 pro 100 in der Allgemeinbevölkerung. Ein erheblicher Anteil dieser pädiatrischen Patienten benötigt im Laufe ihres Lebens eine oder mehrere Korrekturoperationen, was in Nordamerika zu 15.000 Eingriffen pro Jahr führt. Postoperativ leiden diese Patienten unter erheblichen Morbiditäten, zu denen eine ausgeprägte systemische Entzündungsreaktion, Koagulopathie, Atemversagen, Elektrolytstörungen, Arrhythmie, Myokardfunktionsstörung, Nierenversagen, Infektionen und endokrine Ungleichgewichte gehören können. Interventionen, die die postoperative Pathophysiologie verhindern oder modulieren, können Krankheiten vorbeugen, die Genesung beschleunigen und die chronische Morbidität in dieser pädiatrischen Hochrisikogruppe verringern. Vitamin D gilt als pleiotropes Hormon, das für die Funktion mehrerer Organsysteme wichtig ist, einschließlich derjenigen, die für die Pathophysiologie kritischer Erkrankungen von zentraler Bedeutung sind. Jüngste Untersuchungen unserer Gruppe und anderer haben nicht nur dokumentiert, dass 4 von 5 KHK-Patienten nach der Operation einen unzureichenden Vitamin-D-Blutspiegel aufweisen, sondern auch einen Zusammenhang zwischen dem unmittelbar postoperativen Hormonspiegel und dem klinischen Verlauf. Insgesamt deuten diese Ergebnisse und ähnliche Ergebnisse bei erwachsenen Intensivpflege- und Herzchirurgiepopulationen darauf hin, dass eine Optimierung des Vitamin-D-Status nach der KHK-Reparatur Entzündungen abschwächen, nosokomiale Infektionen reduzieren und die Herzfunktion verbessern könnte. Als kostengünstiges Medikament (ca. 15 $/Monat), das allgemein als sicher gilt, hat Vitamin D das Potenzial, eine ideale Intervention zur Verbesserung der Ergebnisse nach der KHK-Reparatur zu sein. Klinische Studien werden erforderlich sein, um festzustellen, ob eine Erhöhung des präoperativen 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegels (25OHD) und die Prävention eines postoperativen Vitamin-D-Mangels die Gesundheit von Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die eine Herzoperation benötigen, verbessern.

1.2 – Lücken im aktuellen Wissen zur Vitamin-D-Supplementierung bei KHK

Der aktuelle Wissensstand legt nahe, dass eine Optimierung des Vitamin-D-Status vor und nach der KHK-Reparatur die Ergebnisse durch reduzierte Entzündungen, weniger nosokomiale Infektionen und eine verbesserte Herzfunktion verbessern könnte. Bevor diese Erkenntnisse jedoch in die klinische Praxis umgesetzt werden können, müssen einige Unbekannte geklärt werden:

1. Nachweis des Nutzens interventioneller Studien – Da es sich um ein einzigartiges und unterschätztes Problem handelt, gibt es keine interventionellen Studien, die belegen, dass die Prävention eines postoperativen Vitamin-D-Mangels die klinischen Ergebnisse bei KHK-Patienten verbessert.
2. Mangel an Studien zur Bewertung der Vitamin-D-Dosierung in der KHK-Population – Versuche, eine große randomisierte Kontrollstudie (RCT) durchzuführen, wären verfrüht, da noch kein Dosierungsschema identifiziert wurde, das einen postoperativen Vitamin-D-Mangel verhindert. Darüber hinaus wurden keine Vitamin-D-Dosierungsstudien oder Richtlinien speziell für die KHK-Population entwickelt; Derzeit erhalten Kinder mit KHK die gleichen Ratschläge zur Nahrungsergänzung wie gesunde Kinder.
3. Die Sicherheit von Vitamin-D-Dosen über der üblichen Versorgung wurde bei der KHK-Population nicht untersucht. Obwohl es verlockend ist, aktuelle Sicherheitsdaten aus Hochdosis-Vitamin-D-Studien an gesunden Kindern auf die KHK-Population zu übertragen, könnte dies unangemessen sein. KHK-Patienten haben einzigartige Stoffwechselanforderungen, Organstörungen und bekannte und unbekannte genetische Anomalien, die sie möglicherweise mehr oder weniger anfällig für Vitamin D machen.

Um diese Wissenslücken zu schließen, werden wir einen Pilotversuch zur Dosisbewertung durchführen, mit dem Ziel, ein Nahrungsergänzungsschema zu ermitteln, das einen postoperativen Vitamin-D-Mangel sicher verhindert.

2 – ZIELE UND HYPOTHESE 2.1 Hypothese Eine präoperative Supplementierung mit einem täglichen hochdosierten Vitamin-D-Regime, das sich an der täglichen oberen tolerierbaren Aufnahmemenge (UL) des Institute of Medicine (IOM) orientiert, wird den Vitamin-D-Mangel nach einer KHK-Operation im Vergleich deutlich reduzieren bei üblicher Einnahme.

2.2 Studienziele Primäres Studienziel: Bestimmen Sie bei pädiatrischen Patienten mit KHK, ob eine präoperative Gabe von täglich hochdosiertem Vitamin D zu einer signifikanten Verringerung des postoperativen Vitamin-D-Mangels im Vergleich zur üblichen Pflege führt

Sekundäre Studienziele:

1. Stellen Sie fest, ob eine präoperative Gabe von täglich hochdosiertem Vitamin D im Vergleich zur üblichen Pflege zu Vitamin-D-bedingten unerwünschten Ereignissen (Hyperkalzämie, Hyperkalziurie) führt.
2. Bestimmen Sie, ob eine präoperative Gabe von täglich hochdosiertem Vitamin D im Vergleich zur üblichen Pflege etablierte Marker für die Funktion der Vitamin-D-Achse (aktive Hormonspiegel, Herzfunktion) verbessert.
3. Bestimmen Sie die Hindernisse und die Durchführbarkeit einer RCT, um zu bewerten, ob eine Vitamin-D-Supplementierung die klinischen Ergebnisse bei Kindern verbessert, die eine KHK-Operation benötigen.

3 – METHODIK 3.1 Studiendesign und Begründung – Wir werden eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Dosisbewertungsstudie durchführen, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Vitamin-D-Dosierungsschemata bei der Prävention eines postoperativen Vitamin-D-Mangels bei Kindern, die sich einer KHK-Operation unterziehen, verglichen wird.

3.2 Vorgeschlagene zu prüfende Ergänzungsdosen (Interventionen) und Begründung – Behandlungsgruppen – Die zu bewertenden Dosierungen wurden anhand der beiden von der IOM empfohlenen altersspezifischen Aufnahmemengen modelliert. Säuglinge unter 6 Monaten in der Hochdosisgruppe erhalten 600 IE/Tag mehr als die vom IOM empfohlene UL, während Säuglinge zwischen 6 und 12 Monaten 100 IE/Tag mehr als die UL erhalten.

Die übliche Betreuungsgruppe erhält eine angemessene Zufuhr (AI) für Säuglinge und eine empfohlene Nahrungsaufnahme (RDA) für Kinder über 1 Jahr. Diese Dosen wurden von IOM ausgewählt, um bei der Mehrheit der gesunden Bevölkerung Blutspiegel von 25OHD über 50 nmol/L zu erreichen.

Die Hochdosisgruppe basiert auf dem altersspezifischen UL. Diese Dosen wurden gewählt, um 25OHD deutlich über 50 nmol/L zu erhöhen und gleichzeitig das Risiko einer Vitamin-D-Toxizität (z. B. Hyperkalzämie, Hyperkalziurie).

3.3 Erwartete prä- und postoperative 25OHD-Werte in den Studienarmen – Angesichts des intraoperativen Rückgangs um 40 % sind präoperative Werte über 90 nmol/L erforderlich, um postoperative Werte über 50 nmol/L (den Wert) aufrechtzuerhalten bei dem ausreichend Substrat zur Synthese des aktiven Metaboliten verfügbar ist). Die Fähigkeit bestimmter Vitamin-D-Zufuhrmengen, diesen präoperativen Wert zu erreichen, lässt sich aus kürzlich abgeschlossenen Dosierungsstudien an gesunden Kindern ableiten. Diese Studien, darunter eine des Co-Ermittlers (Dr. (Hope Weiler, McGill) haben gezeigt, dass die übliche Pflegedosierung über 2 bis 3 Monate in nur 40–50 % der Fälle präoperative Werte von 90 nmol/L erreicht. Im Gegensatz dazu erreichten Studien, in denen Dosen untersucht wurden, die unserer höheren täglichen Aufnahmemenge (1600 IE/Tag) nahekommen, mittlere 25OHD-Werte von 130 bis 150 nmol/l; Dies legt nahe, dass 80 % der KHK-Patienten präoperative Werte von 90 nmol/L oder mehr erreichen könnten.

3.4 Details zum Studiendesign 3.4.2 Schichtung: Wir gehen davon aus, dass zwei Monate täglicher Verzehr erforderlich sein können, um die angestrebten 25OHD-Werte zu erreichen. Die Teilnehmer werden danach geschichtet, ob von ihnen erwartet wird, dass sie vor der Operation mindestens 8 Wochen lang das Studienmedikament erhalten. Diese Schichtung sollte gewährleisten, dass eine gleiche Anzahl von KHK-Patienten, die nicht 8 Wochen lang eine orale Gabe erhalten, sowohl im Hoch- als auch im Niedrigdosisarm landen. Wir werden weiter nach Alter stratifizieren (unter oder über 1 Jahr) 3.4.3 Randomisierung und Verschleierung der Zuordnung: Es wird eine durch Computersoftware generierte Randomisierung durchgeführt. Angesichts der erwarteten Rekrutierung (4 bis 5 pro Monat) und der möglichen Auswirkungen der Saison auf 25OHD erfolgt die Randomisierung in Blöcken (4 innerhalb jeder Schicht). Nur das Apothekenpersonal weiß, welche Patienten hohe und niedrige Dosen erhalten.

3.4.4 Verblindung: Wir werden Patienten, Familien, Ermittler, Krankenhauspersonal und Forschungspersonal für den Behandlungsarm blind machen. Die beiden Eingriffe werden nicht unterscheidbar sein (Fläschchen, Volumen, Farbe, Geschmack, Konsistenz und Geruch). Nur der Apotheker kennt die Identität des Studienmedikaments, das einem bestimmten Patienten verabreicht wird. Auf Wunsch des klinischen Dienstes kann die Verblindung aufgehoben werden.

3.4.5 Kointerventionen: Das Studienprotokoll protokolliert keine Kointerventionen, da es sich bei der Studie um ein einziges Zentrum handelt und CHEO über Protokolle oder standardisierte Ansätze für häufige postoperative Komplikationen und unerwünschte Ereignisse verfügt.

3.5 Studienabläufe 3.5.1 Rekrutierung: Potenziell geeignete Studienteilnehmer werden in den ambulanten Kliniken (Kardiologie, Herz-Kreislauf) oder stationären Stationen (einschließlich pädiatrischer Intensivstation und Intensivstation für Neugeborene) identifiziert. KHK-Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff erforderlich ist und die zur Beratung an das Herz-Kreislauf-Team überwiesen wurden oder werden, können direkt vom Krankenhauspersonal oder als Teil des Standardinformationspakets (per Post an ambulante Patienten) eine Patientenbroschüre erhalten. Betreuer (und ggf. Kinder) werden um Erlaubnis gebeten, von der Forschungskrankenschwester/dem Forschungsassistenten bezüglich der Studienteilnahme angesprochen zu werden.

3.5.2 Verteilung des Studienmedikaments: Europharm hat sich bereit erklärt, das Studienmedikament in den erforderlichen Konzentrationen bereitzustellen, vorbereitet in nicht unterscheidbaren Fläschchen zur Verblindung. Die Apotheke wird das Studienmedikament verabreichen (basierend auf der Randomisierung, dem Alter der Teilnehmer und ob die Patientin mit der Brust oder mit Säuglingsnahrung ernährt wird). Säuglinge mit koronarer Herzkrankheit, die der üblichen Pflegegruppe zugewiesen werden, erhalten ein Placebo (0 IE/ml), da sie die übliche (empfohlene) Vitamin-D-Zufuhr als Teil der Säuglingsnahrung erhalten.

3.5.3 Häufigkeit und Dauer der Folgetermine. Geplante zusätzliche Studientermine: Es werden keine zusätzlichen Termine zu Studienzwecken geplant. Patienten benötigen möglicherweise zusätzliche Termine, wenn Forschungstests klinisch relevante Befunde ergeben.

Geplante zusätzliche Studientelefonanrufe – Das Forschungsstudienpersonal wird alle zwei bis vier Wochen Betreuer und Teilnehmer (sofern zutreffend) anrufen, um die Einhaltung der Vorschriften zu fördern und Aufklärung anzubieten.

3.5.4 Häufigkeit der Entnahme biologischer Proben und gemessener Metaboliten Vor Beginn des Studienmedikaments – Urin – Nachdem die Einwilligung eingeholt wurde und der Studienteilnehmer darauf wartet, dass die Apotheke das Studienmedikament zubereitet, werden wir eine Urinprobe zur Bestimmung des Kalzium-Kreatinin-Verhältnisses entnehmen. Sofern es für die Entwicklung angemessen ist, werden die Teilnehmer gebeten, Urin in einen Behälter zu füllen. Den jüngeren Kindern werden Urinbeutel angelegt.

Blut – Neugeborenen und anderen Studienteilnehmern (hauptsächlich stationären Patienten), die innerhalb von 2 Monaten nach Diagnose und Einschreibung operiert werden müssen, wird vor (oder innerhalb von 2 Tagen) nach Beginn der Studie Blut entnommen. Ergänzung zur Bestimmung von 25OHD. Bei diesen Patienten wird erst wieder Blut zu Forschungszwecken entnommen, wenn sie in den Operationssaal gebracht werden.

Während des Zeitraums der Verabreichung des Studienmedikaments – Blut – Bei Studienteilnehmern, die das Studienmedikament länger als 6 Monate erhalten, messen wir 25OHD und Kalzium zum Zeitpunkt der klinisch indizierten Blutuntersuchungen während regelmäßig geplanter Kliniktermine für Kardiologie oder Herz-Kreislauf-Chirurgie (CVS). Zum Zeitpunkt der standardmäßigen präoperativen Blutuntersuchung – Allen ambulanten Teilnehmern wird zum Zeitpunkt der standardmäßigen präoperativen Blutuntersuchung zur Vorbereitung der Operation (zwei bis drei Wochen vor der Operation) Blut entnommen. Das Blut wird zur Messung von 25OHD und ionisiertem Kalzium an das CHEO-Labor geschickt. Sobald die Ergebnisse abgeschlossen sind, werden sie an den Sicherheitsbeauftragten und den Prüfer der Studie weitergeleitet (versiegelt).

Intraoperative biologische Proben und Messungen – Blut – Allen Studienteilnehmern werden im Operationssaal nach der Anästhesie und Intubation, jedoch vor der Hautinzision und der Einleitung des kardiopulmonalen Bypasses 2 ml Blut entnommen. Außerdem wird Blut zur präoperativen Bestimmung des ionisierten Kalziums an das CHEO-Labor geschickt. Die verbleibende Probe wird aliquotiert und bei -80 Grad Celsius (oC) gelagert.

Urin – Bei allen Studienteilnehmern wird der Urin nach dem Einführen des Harnkatheters gesammelt. Die Probe wird zur Bestimmung des Kalzium-Kreatinin-Verhältnisses an das CHEO-Labor geschickt. Die Studienergebnisse erscheinen nicht in der Krankenakte des Patienten, sondern werden mit der Studienidentifikationsnummer (ID) gekennzeichnet und zur Überprüfung an den Studienprüfer und den Sicherheitsbeauftragten weitergeleitet.

Postoperative biologische Proben und andere Studienmessungen Blut – Allen Studienteilnehmern werden nach der Trennung vom kardiopulmonalen Bypass (bei Aufnahme auf die Intensivstation) 2 ml Blut entnommen. Bei weiteren Studienteilnehmern werden an den postoperativen Tagen 1, 3, 5 und 10 auf der Intensivstation 2 ml Blut entnommen. Zum Zeitpunkt der klinisch indizierten Blutuntersuchung werden Proben aus arteriellen oder zentralvenösen Kathetern entnommen. Wenn diese Katheter entfernt wurden, wird zum Zeitpunkt der klinisch indizierten Venenpunktion Blut entnommen. Wenn Patienten vor der Entnahme der Forschungsprobe am 10. Tag auf die Station entlassen werden, wird zum Zeitpunkt der Entlassung eine Entlassungsprobe entnommen und es wird kein weiteres Forschungsblut entnommen.

Urin – Bei allen Studienteilnehmern wird am ersten postoperativen Tag Urin aus dem Harnkatheter gesammelt. Die Proben werden zur Bestimmung der Kalzium- und Kreatinkonzentration an das CHEO-Labor geschickt.

Echokardiographie – Eine umfassende Untersuchung wird unmittelbar postoperativ (Standardbehandlung) und am ersten postoperativen Tag von einem ausgebildeten Techniker oder Kinderkardiologen durchgeführt.

Fallberichtsformular

1. Fragebogen – Am Tag der Operation sammelt der Forschungskoordinator die Milchprodukte der Teilnehmer und nicht verwendete Studienergänzungen ein. Es werden auch Informationen zu verschriebenen Medikamenten, Ernährung und der Verwendung zusätzlicher Nahrungsergänzungsmittel gesammelt.
2. Operative Details – Der wissenschaftliche Mitarbeiter extrahiert detaillierte operative Informationen, einschließlich: Art der Herzläsion, durchgeführte Operation, RACHS-Score (Risk Adjusted Congenital Heart Surgery), Gesamtflüssigkeitsaufnahme und -ausstoß, Blutprodukt- und Flüssigkeitsverabreichung und -verlust, Hypothermie, Notwendigkeit einer Tiefentherapie hypothermischer Kreislaufstillstand (Dauer), Aorta-Cross-Clamp-Zeiten, Volumen des kardiopulmonalen Bypass-Kreislaufs (CPB), Bestandteile des CPB-Kreislaufs, CPB-Zeit, Auftreten einer intraoperativen Hyper- oder Hypokalzämie, Verabreichung von parenteralem Kalzium, Bedarf an Katecholaminen nach der Trennung vom CPB, Auftreten von intraoperativem -operative Arrhythmien.
3. PICU-Kurs – Es werden klinisch relevante Informationen zum klinischen Verlauf und zur Organfunktionsstörung gesammelt, darunter: Tod, extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO), Schweregrad der PRISM-Erkrankung, kardiovaskuläre Dysfunktion (Flüssigkeitsbolusbedarf, Inotropika-/Katecholaminkonsum, Arrhythmie), Nierenfunktionsstörung (Urin). Leistung, Kreatininmessungen, Dialysebedarf), Hypokalzämie und Kalziumverabreichung, Dauer der mechanischen Beatmung und Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation.

3.5.5 Andere Metaboliten und Messungen an Forschungsproben. Das verbleibende Forschungsblut wird nur für Forschungszwecke verwendet (Messung antimikrobieller Peptide, Zytokine, Ernährungsmarker).

4 – SICHERHEITSMASSNAHMEN FÜR DIE STUDIE 4.1 Hintergrundinformationen zur Sicherheit und Toxizität von Vitamin D Eine akute Vitamin-D-Toxizität ist durch Hyperkalzämie oder Hyperkalziurie gekennzeichnet, wobei die klassischen Symptome direkt auf diese Anomalien zurückzuführen sind. Akute Toxizität ist ein seltenes Ereignis, das im Zusammenhang mit einer Überdosierung auftritt (versehentliche oder verordnete Megadosen im Bereich von 300.000 bis 600.000 IE). Das Risiko einer akuten Vitamin-D-Toxizität ist bei dieser Studie gering, da der Verzehr von mehr als einer Durchstechflasche des Studienmedikaments erforderlich wäre, um die Dosen (~150.000 IE) und die 25OHD-Werte im Blut zu erreichen, von denen bekannt ist, dass sie Toxizität verursachen.

Vitamin-D-Toxizität aufgrund genetischer Anfälligkeit – Bedenken hinsichtlich der Sicherheit der täglichen Vitamin-D-Supplementierung in hohen Dosen reichen bis in die 1950er Jahre zurück, als ein Anstieg der idiopathischen infantilen Hyperkalzämie (IIH) mit der Einführung einer höheren täglichen Vitamin-D-Zufuhr (~4000 IE/Tag) zusammenfiel ). Diese kleine Epidemie führte zu einem Rückgang der empfohlenen täglichen Vitamin-D-Zufuhr auf Werte, die Rachitis und hypokalzämische Anfälle verhindern könnten (400 IE/Tag). Man geht heute davon aus, dass die meisten Fälle von IIH auf seltene genetische Erkrankungen (1:10.000) zurückzuführen sind, die die Anfälligkeit für Vitamin D erhöhen. Davon können Patienten mit Williams-Syndrom eine koronare Herzkrankheit als Teil der Symptomkonstellation haben, und das vorgeschlagene Projekt wird sie ausschließen diese Personen.

Fehlen einer subakuten/chronischen Toxizität bei hohen IOM-Dosen bei gesunden Kindern – Angesichts der jüngsten Hinweise, dass höhere Vitamin-D-Spiegel vor nicht-knochenbedingten Erkrankungen schützen könnten, wurde die Sicherheit von Vitamin-D-Dosen über der üblichen Dosierung (400–600 IE/Tag) überdacht . Um diese Frage zu beantworten, ließen die amerikanische und die kanadische Regierung die IOM ein Expertenkomitee zusammenstellen, um Empfehlungen auf der Grundlage einer umfassenden Literaturrecherche abzugeben. Im abschließenden IOM-Bericht wurde eine altersspezifische tägliche obere tolerierbare Aufnahmemenge angegeben, die darauf abzielte, die 25OHD-Werte sicher zu erhöhen und gleichzeitig Toxizität zu vermeiden. Kürzlich haben zwei verblindete RCTs gezeigt, dass eine Vitamin-D-Supplementierung bei und leicht über der täglichen oberen tolerierbaren IOM-Zufuhrmenge keine Hyperkalzämie oder Hyperkalzurie verursacht. Es ist wichtig anzuerkennen, dass die IOM-Empfehlungen für gesunde Kinder gelten und möglicherweise nicht auf Kinder mit KHK anwendbar sind. 4.2 Sicherheitsmaßnahmen und klinisch relevante Forschungsergebnisse Präoperative 25OHD- und ionisierte Kalziumspiegel –

Um eine Überdosierung von Vitamin D, Hyperkalzämie und Nebenwirkungen zu vermeiden, haben wir eine Ergänzungsmenge ausgewählt, die sich kürzlich als sicher bei gesunden Kindern erwiesen hat, und streben die Dauer der Hochdosis-Supplementierung auf 6 Monate und nicht mehr als 12 Monate an. Um einen übermäßigen Vitamin-D-Spiegel zum Zeitpunkt der Operation zu vermeiden, messen wir außerdem 25OHD und ionisiertes Kalzium mit der präoperativen Blutuntersuchung (ca. 3 Wochen vor der Operation für ambulante Patienten, die viele Monate lang eine Nahrungsergänzung erhalten). Diese Werte werden vom CHEO-Labor ermittelt und die Ergebnisse an den Studienprüfer und den Sicherheitsbeauftragten weitergeleitet. Studienteilnehmer mit erhöhten Kalzium- und/oder Vitamin-D-Werten im Blut werden vom Sicherheitsbeauftragten identifiziert und kontaktiert. Es wurden Schwellenwerte für ionisiertes Kalzium festgelegt. Obwohl für 25OHD allgemein 500 nmol/L als endgültige Toxizitätsschwelle angesehen werden, haben wir uns entschieden, bei 25OHD-Werten über 200 nmol/L einzugreifen, da dieser Wert supraphysiologisch ist und unser Studienziel überschreitet. Im Folgenden werden die Maßnahmen beschrieben, die bei abnormalen Werten ergriffen werden:

1. Bei 25OHD über 200 nmol/L mit Anzeichen einer Hyperkalzämie (Vitamin-D-Toxizität): Studienmedikation sofort absetzen, Werte wiederholen (nüchtern) und sich an die Endokrinologie wenden.

2. Für 25OHD über 200 nmol/L ohne Hyperkalzämie: Studienmedikament wird um 50 % reduziert (c) Für 25OHD über 250 nmol/L, ohne Hyperkalzämie: Studienmedikament wird abgesetzt (d) Für Hyperkalzämie mit 25OHD unter 200 nmol/L: Wiederholen Sie die Blutuntersuchung (nüchtern) und wenden Sie sich an die Endokrinologie. Präoperative 25OHD- und ionisierte Kalziumspiegel während der Verabreichung des Studienmedikaments. Bei Patienten, die vor der Operation mehr als 6 Monate lang das Studienmedikament erhalten, werden wir 25OHD im Blut und ionisiertes Kalzium zum Zeitpunkt der routinemäßigen Blutuntersuchung bei CVS- und Kardiologieterminen (oder Krankenhausaufenthalten) bestimmen. Postoperative Blutkalziumspiegel. Wird zu mehreren Zeitpunkten nach einer Herzoperation bestimmt und stellt den Standard der Pflege dar. Sowohl Hypo- als auch Hyperkalzämie werden vom klinischen Team nach Bedarf behandelt. Studienteilnehmer mit anhaltend erhöhtem Blutkalziumspiegel (länger als zwei Tage, nicht durch intravenöse Kalziumgabe erklärt) werden an die Endokrinologie überwiesen.

   Nach der Behandlung, präoperativ erhöhtes Kalzium-Kreatinin-Verhältnis im Urin – Da eine längere Exposition gegenüber Hyperkalziurie (> 3 Monate) theoretisch zu Nephrokalzinose führen könnte, werden wir vor der Entlassung aus dem Krankenhaus bei allen Patienten mit erhöhten unmittelbar präoperativen Kalzium-Kreatinin-Kreatinin-Werten im Urin Ultraschalluntersuchungen durchführen lassen Verhältnisse. Jeder Studienteilnehmer mit Nephrokalzinose wird zur weiteren Beurteilung an den CHEO-Nephrologiedienst überwiesen. Es ist wichtig zu beachten, dass es zum jetzigen Zeitpunkt keine zusätzliche Behandlung für Nephrokalzinose gibt, mit Ausnahme einer Reduzierung der Vitamin-D-Dosis auf eine minimale tägliche Aufnahme (die standardmäßig bei allen Patienten erfolgt). Dr. Geier hat angeboten, diese Patienten kostenlos zu behandeln.

   Postoperativ erhöhtes Kalzium-Kreatinin-Verhältnis im Urin – Das Kalzium-Kreatinin-Verhältnis im Urin wird nicht im Rahmen der medizinischen Standardversorgung gemessen. Darüber hinaus liegen keine Forschungsergebnisse vor, die auf die Auswirkungen von KHK und operativen Eingriffen auf die akute postoperative Kalziumausscheidung oder das langfristige Nephrokalzinoserisiko hinweisen. Da diese Patientengruppe jedoch genau beobachtet wird und Nephrokalzinose nach einer KHK-Operation nur selten gemeldet wird (nur eine Fallserie von 3 in der Literatur), scheint es nicht so zu sein, dass bei diesen Patienten ein signifikantes Risiko für Nephrokalzinose besteht. Allerdings könnte die Zugabe höherer Vitamin-D-Dosen bei gleichzeitiger akuter Erkrankung, Immobilisierung und Diuretika-Einnahme zu einer Nephrokalzinose führen. Daher wird jeder Patient mit einem erhöhten Kalzium-Kreatinin-Verhältnis (erhoben am ersten postoperativen Tag) an die Nephrologie überwiesen. Auch hier hat Dr. Geier angeboten, diese Patienten zu konsultieren; Er wird das Kalzium-Kreatinin-Verhältnis wiederholen und über weitere Untersuchungen entscheiden.

   Teilnehmer, bei denen das Studienmedikament abgesetzt oder verringert wurde, werden in der Studie behalten, es werden perioperative biologische Proben wie beschrieben gesammelt und sie werden in die Analyse einbezogen, wobei die Intention-to-Treat-Methodik zum Einsatz kommt.

   4.3 Studienergebnisse mit unklarer klinischer Relevanz 4.3.1 Postoperativer Vitamin-D-Wert Geringes Risiko eines erhöhten postoperativen Vitamin-D-Werts – Wie beschrieben werden die Vitamin-D-Spiegel 2 bis 3 Wochen vor der Operation überprüft. Bei Patienten mit sogar mäßigen Erhöhungen des 25OHD (über 200 nmol/L) wird die Medikamenteneinnahme in der Studie angepasst, um sicherzustellen, dass der Vitamin-D-Spiegel bei keinem Patienten zum Zeitpunkt der Operation 250 nmol/L übersteigt. Angesichts dieser präoperativen Sicherheitsmaßnahmen und des bekannten intraoperativen Abfalls von 40 % gehen wir davon aus, dass kein Studienteilnehmer postoperativ einen Vitamin-D-Spiegel über 250 nmol/L haben wird. Selbst wenn ein Teilnehmer einen unerwartet hohen 25OHD-Wert aufweisen sollte, würde ohne Anzeichen einer Hyperkalzämie keine Behandlung eingeleitet werden (Hinweis: Patienten mit anhaltender postoperativer Hyperkalzämie würden an die Endokrinologie überwiesen, wie in Abschnitt 4.1 beschrieben). Darüber hinaus würde der Behandlungsplan für einen postoperativen Patienten mit 25OHD über 200 nmol/L darin bestehen, die hochdosierte Studienergänzung abzusetzen. Da alle Studienteilnehmer das Studienmedikament zum Zeitpunkt der Operation absetzen, erhält jeder Patient mit erhöhtem 25OHD bereits die entsprechende Behandlung.

   Unklare Relevanz eines niedrigen postoperativen Vitamin D-Werts – Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass ein niedriger postoperativer Vitamin D-Wert zu einem längeren klinischen Verlauf beiträgt. Derzeit ist jedoch unklar, ob und wie die 25OHD bei postoperativen KHK-Patienten akut erhöht werden kann, da es keine intravenöse Form gibt und die Sicherheit einzelner enteraler Megadosen von Vitamin D (>100.000 IE) bei keiner erkrankten pädiatrischen Population nachgewiesen wurde. Mit Ausnahme der Teilnehmer, bei denen eine endokrinologische Konsultation (wegen Hyperkalzämie) eingeleitet wurde, wird allen Patienten empfohlen, nach der Operation mit der Standard-Vitamin-D-Supplementierung fortzufahren (Säuglinge 400 IE, Kinder 600 IE). Durch diese Einnahme wird der 25OHD-Wert über einen Zeitraum von 2 bis 3 Monaten schrittweise auf über 50 nmol/L wiederhergestellt.

   Angesichts der oben genannten Überlegungen hätte die Bestimmung der 25OHD-Werte zum Zeitpunkt der aktiven Patientenversorgung keinen Nutzen. Aus diesem Grund wird unmittelbar vor und nach der Operation Blut gesammelt und bei -80 °C für die Chargenbestimmung von Vitamin-D-Metaboliten gelagert.

   4.3.2 Erhöhter Kalzium-Kreatinin-Wert im Urin Hintergrund – Es besteht theoretisch ein erhöhtes Risiko einer Hyperkalziurie, die zu Nephrokalzinose führt, wenn eine hochdosierte Vitamin-D-Supplementierung erfolgt. Obwohl in der Literatur häufig diskutiert, scheint der Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Supplementierung und Nephrokalzinose auf zwei seltene Umstände beschränkt zu sein: eine seltene genetische Störung namens Vitamin-D-resistente Rachitis und eine kumulative Vitamin-D-Zufuhr von über 600.000 (über einige Tage oder Monate).

   Kalzium/Kreatinin-Verhältnisse im Urin vor der Behandlung – Da keine guten Belege für einen Zusammenhang zwischen der täglichen enteralen Vitamin-D-Aufnahme in niedriger bis mittlerer Dosis und Hyperkalziurie und Nephrokalzinose vorliegen, haben wir beschlossen, Patienten aufgrund ihres Urinkalziums vor der Behandlung nicht von der Studie auszuschließen Verhältnis von Kreatinin zu Kreatinin. Die Vorbehandlungswerte werden in den beiden Behandlungsgruppen angegeben und verwendet, um zu bestimmen, ob KHK-Patienten mit hohen Anfangswerten mit größerer Wahrscheinlichkeit erhöhte Kalzium-Kreatinin-Verhältnisse zum Zeitpunkt der Operation und/oder Anzeichen einer Nephrokalzinose aufweisen. Dieser Befund würde zum Ausschluss dieser Patienten aus der anschließenden multizentrischen Phase-III-Studie führen.

   4.4 Data Safety Monitoring Board (DSMB) Für diesen Versuch wird ein DSMB eingerichtet. Die Studienergebnisse werden analysiert, nachdem die Hälfte der Teilnehmer (n=32) alle Studienverfahren abgeschlossen hat, einschließlich der Untersuchung auf 25OHD, ionisiertes Kalzium und Urin-Kalzium:Kreatinin-Verhältnisse. Anhand der Biochemie und Informationen zu klinischen unerwünschten Ereignissen wird das DSMB entscheiden, ob es sicher ist, die Pilotstudie fortzusetzen.

   5 – ETHISCHE ÜBERPRÜFUNG UND ÜBERLEGUNGEN Die vorgeschlagene Studie wurde vom Research Ethics Board des Children's Hospital of Eastern Ontario überprüft. Die Einverständniserklärung aller Eltern und der Patienten wird eingeholt (ggf. Zustimmung). Die Teilnahme ist völlig freiwillig und Eltern/Kinder werden darüber informiert, dass es ihnen jederzeit im Verlauf der Studie freisteht, die Teilnahme zu verweigern oder ihre Einwilligung zu widerrufen, ohne die hervorragende Versorgung, die sie durch das Programm für Herz-Kreislauf-Chirurgie bei CHEO erhalten, zu gefährden. Alle Informationen werden vertraulich behandelt, sind nur dem Studienpersonal und dem Behandlungsteam zugänglich und werden nicht an Dritte weitergegeben.

   6 – BESTIMMUNG DER PROBENGRÖSSE Hauptziel – Basierend auf unseren Beobachtungsstudien und Erkenntnissen aus aktuellen Dosisbewertungsstudien an gesunden Kindern schätzen wir, dass 40 % der Patienten mit der üblichen Pflege postoperative 25OHD-Werte über 50 nmol/L aufweisen werden. Basierend auf den 25OHD-Werten, die mit 1600 I.E./Tag in jüngsten Studien zur ungefähren IOM-Hochdosis bei gesunden Kindern erreicht wurden, gehen wir davon aus, dass 80 % des Hochdosis-Arms postoperative Werte über 50 nmol/L aufweisen werden. Daher sind Gruppenstichprobengrößen von 28 in beiden Behandlungsarmen erforderlich, um eine Trennschärfe von 80 % zu erreichen und einen Unterschied zwischen den Gruppenanteilen von 0,40 festzustellen. Die verwendete Teststatistik ist der zweiseitige exakte Fisher-Test und das Signifikanzniveau des Tests wurde auf 0,05 angestrebt. Unter der Annahme einer Abbrecherquote von 10 % werden insgesamt 62 Patienten rekrutiert.

   Kommentare zur Aussagekraft für die Bewertung von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Vitamin D – (1) Hyperkalzämie – Unsere Beobachtungsstudie (n=58) identifizierte keine Fälle von präoperativer oder unmittelbar postoperativer Hyperkalzämie. Bei einer Ausgangsrate im Normalversorgungsarm zwischen 0 und 10 % würde unsere Stichprobengröße ausreichen, um einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen zu zeigen, wenn die Rate im Hochdosisarm 30 % übersteigt. (2) Hyperkalziurie – Informationen zu den Ausgangsraten von Hyperkalziurie vor oder nach einer Herzoperation bei üblicher Vitamin-D-Zufuhr liegen nicht vor. Die vorgeschlagene Stichprobengröße würde ausreichen, um einen Anteilsunterschied von 35 % nachzuweisen, wenn die Ausgangsraten vor oder nach der Operation zwischen 0 und 20 % lägen.

   7 – STATISTISCHE ANALYSE Die Analysen für beide Studien werden mit der Software Statistical Analysis System (SAS) (Copyright SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA) durchgeführt und ein p-Wert von weniger als 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

   Beschreibende Statistik – Behandlungsgruppen werden beschrieben und verglichen mit: (i) Mittelwerten mit Standardabweichungen oder Medianwerten mit Interquartilbereichswerten für kontinuierliche Variablen oder (ii) Häufigkeiten mit Prozentsätzen für kategoriale Variablen. Statistisch signifikante Unterschiede werden mithilfe von Chi-Quadrat- und Fisher-Exakt-Tests für kategoriale Variablen sowie T-Tests oder nichtparametrischen Tests (z. B. Wilcoxon) für kontinuierliche Variablen, sofern zutreffend.

   Primärer Endpunkt – Der primäre analytische Ansatz wird darin bestehen, alle randomisierten Patienten im Rahmen einer Intention-to-Treat-Analyse zu bewerten. Unterschiede im primären Ergebnismaß, Anteil mit 25OHD < 50 nmol/L, zwischen den Behandlungsgruppen werden anhand des exakten Fisher-Tests ausgewertet. Eine logistische Regressionsanalyse wird verwendet, wenn wichtige Variablen ungleichmäßig zwischen den Gruppen verteilt sind. *Wir gehen davon aus, dass nur minimale Daten fehlen, da über 95 % der Teilnehmer der kürzlich abgeschlossenen Beobachtungsstudie eine unmittelbar postoperative Probe hatten.

   Sekundäre Ergebnisse – Sekundäranalysen werden zwischen Gruppen basierend auf dem Datentyp ausgewertet. Kontinuierliche Ergebnismaße werden mithilfe des T-Tests, des Wilcoxon-Sign-Rang-Tests (sofern zutreffend) oder durch lineare Regressionsanalyse ausgewertet, wenn wichtige Variablen nicht gleichmäßig zwischen den Gruppen verteilt sind. Binäre sekundäre Ergebnismaße (z. B. Hyperkalzämie, Hyperkalziurie) werden zwischen den beiden Behandlungsgruppen anhand der exakten Fisher-Methode oder des Chi-Quadrat-Verfahrens verglichen. Für die Analyse von Ergebnismaßen, die die Zeit bis zum Ereignis darstellen (z. B. (Wiederherstellung des aktiven Hormonspiegels (1,25OH2D) in den Normalbereich, Zeit bis zur Extubation, Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation) werden wir den Log-Rank-Test anwenden. Wenn die Randomisierung nicht zu einer gleichmäßigen Verteilung wichtiger Variablen führt (z. B. Gewicht) wird die Analyse auf eine multiple Regressionsmodellierung erweitert.

   Untergruppenanalyse – Die bekannte Pharmakologie der enteralen Vitamin-D-Dosierung zeigt, dass eine regelmäßige tägliche Einnahme von mindestens 2 Monaten erforderlich ist, um Körperspeicher aufzubauen und einen stabilen Vitamin-D-Blutspiegel zu erreichen. Folglich werden Neugeborene oder andere Säuglinge in die Studie aufgenommen, die operiert werden müssen innerhalb von zwei Monaten nach der Geburt oder KHK-Diagnose werden separat analysiert. Primäres Ziel – Ähnlich wie bei der ambulanten Studie besteht das primäre Ziel in dieser Untergruppe darin, die Anteile (in der Regelpflege- und Hochdosisgruppe) zu melden, die postoperativ einen Vitamin-D-Mangel aufweisen. Da diese Teilnehmer jedoch nur für einen sehr kurzen Zeitraum das Studienmedikament erhalten, gehen wir davon aus, dass der Anteil mit 25OHD-Werten über 50 nmol/L in der Hochdosisgruppe niedrig bleiben wird. Unser Programmziel besteht in dieser Phase darin, ein Dosierungsschema zu identifizieren, das einen postoperativen Vitamin-D-Mangel bei 75 % der KHK-Patienten verhindert. Angesichts dieses Ziels und einer geschätzten Prävalenz von 15 bis 35 % bräuchten wir 12 Neugeborene pro Gruppe, um ein Konfidenzintervall zu generieren, das 75 % ausschließt. Da Neugeborene 20 % aller KHK-Operationen ausmachen, gehen wir davon aus, dass die Einschreibung von insgesamt 62 Probanden ausreichen wird.

   Machbarkeit – Die meisten Neugeborenen mit KHK, die in den ersten Lebenswochen eine Herzoperation benötigen, weisen schwere Herzläsionen auf, die die enterale Ernährung und Medikamentenverabreichung einschränken können. Da davon ausgegangen wird, dass bei den meisten dieser Patienten die 25OHD-Spiegel bei täglicher enteraler Einnahme in hoher IOM-Dosis nicht signifikant ansteigen, wird diese Studie wichtige Informationen über die Bereitschaft von Gesundheitsdienstleistern liefern, enterale Studienmedikamente bereitzustellen. Diese Informationen werden es uns ermöglichen, alternative Dosierungsschemata für zukünftige Studien zu prüfen, die auf einer einzelnen oder geteilten täglichen Dosierung basieren, die einen oder mehrere Monate entspricht (z. B. 5-10.000 IE/kg).

   8 – STUDIENTEAM UND MANAGEMENT Der Hauptprüfer (DM) und der Co-Prüfer (KM) sind für die Überwachung der Studie verantwortlich. Die Forschungskrankenschwester und der/die Assistent(en) sind für die Rekrutierung von Teilnehmern und die tägliche Verwaltung verantwortlich. Die klinische Forschungseinheit am CHEO Research Institute, die Unterstützung bei der Verwaltung und Datenverwaltung bietet. Der Co-Ermittler Dean Fergusson wird bei der Methodik, Analyse und Interpretation behilflich sein