소아 CHD 수술 후 비타민 D 결핍 예방: 의학 연구소의 일일 허용 상한 섭취 수준에 기반한 고용량 수술 전 보충 요법과 일반적인 치료를 비교하는 2상 용량 평가 무작위 통제 시험 (HICCUPS 2)

1 - 서론 1.1 문제 요약 CHD는 일반 인구에서 100명당 1명의 유병률을 보이는 흔한 질환입니다. 이러한 소아 환자의 상당 부분은 일생 동안 한 번 이상의 교정 수술을 필요로 하며 북미 지역에서 연간 15,000건의 시술이 이루어집니다. 수술 후, 이들 환자는 현저한 전신 염증 반응, 응고 장애, 호흡 부전, 전해질 장애, 부정맥, 심근 기능 장애, 신부전, 감염 및 내분비 불균형을 포함할 수 있는 심각한 이환율을 겪습니다. 수술 후 병태생리학을 예방하거나 조절하는 중재는 이 고위험 소아 집단에서 질병을 예방하고 회복 속도를 높이며 만성 이환율을 감소시킬 수 있습니다. 비타민 D는 중환자 병태생리학의 핵심을 포함하여 여러 장기 시스템의 기능에 중요한 다발성 호르몬으로 인식됩니다. 우리 그룹과 다른 사람들의 최근 연구는 CHD 환자 5명 중 4명이 수술 후 비타민 D의 혈중 수치가 불충분할 뿐만 아니라 수술 직후 호르몬 수치와 임상 과정 사이의 연관성을 문서화했습니다. 종합적으로, 성인 중환자 치료 및 심장 수술 인구에 대한 이러한 발견 및 유사한 결과는 CHD 복구 후 비타민 D 상태의 최적화가 염증을 줄이고 병원 감염을 줄이며 심장 기능을 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 일반적으로 안전한 것으로 간주되는 저렴한 약물(~$15/월)인 비타민 D는 CHD 복구 후 결과를 개선하기 위한 이상적인 개입이 될 가능성이 있습니다. 수술 전 25-하이드록시비타민 D(25OHD)의 상승과 수술 후 비타민 D 결핍 예방이 심장 수술이 필요한 CHD 환자의 건강을 개선하는지 여부를 결정하기 위한 임상 시험이 필요합니다.

1.2 - CHD에서 비타민 D 보충에 관한 현재 지식의 격차

현재의 지식 체계는 CHD 복구 전후에 비타민 D 상태를 최적화하면 염증 감소, 병원 감염 감소 및 심장 기능 개선을 통해 결과를 개선할 수 있음을 시사합니다. 그러나 이러한 발견이 임상 실습으로 전환되기 전에 다음과 같은 여러 가지 알려지지 않은 사항을 해결해야 합니다.

1. 중재적 연구의 이점에 대한 증거 - 독특하고 과소평가된 문제로서, 수술 후 비타민 D 결핍 예방이 CHD 환자의 임상 결과를 향상시킨다는 중재적 연구는 없습니다.
2. CHD 인구에서 비타민 D 투여를 평가하는 연구 부족 - 수술 후 비타민 D 결핍을 예방하는 투여 요법이 아직 확인되지 않았기 때문에 대규모 무작위 대조 시험(RCT)을 수행하려는 시도는 시기상조입니다. 더욱이 CHD 인구에 대해 특별히 개발된 비타민 D 투여 연구 또는 지침이 없었습니다. 현재 CHD가 있는 어린이는 건강한 어린이와 마찬가지로 보충제에 대해 동일한 조언을 받습니다.
3. CHD 인구에서 일반적인 치료 이상의 비타민 D 용량의 안전성은 연구되지 않았습니다. 건강한 어린이에 대한 고용량 비타민 D 연구의 최근 안전성 데이터를 CHD 인구에 외삽하려는 유혹이 있지만 이는 부적절할 수 있습니다. CHD 환자는 고유한 대사 요구, 장기 기능 장애, 알려지거나 알려지지 않은 유전적 이상을 가지고 있어 잠재적으로 비타민 D에 다소 민감하게 만듭니다.

이러한 지식 격차를 해결하기 위해 우리는 수술 후 비타민 D 결핍을 안전하게 예방하는 보충 요법을 식별하는 것을 목표로 파일럿 용량 평가 시험을 완료할 것입니다.

2 - 목적 및 가설 2.1 가설 의학 연구소(IOM) 일일 상한 허용 섭취량(UL)을 모델로 한 일일 고용량 비타민 D 요법으로 수술 전 보충을 하면 CHD 수술 후 비타민 D 결핍을 크게 줄일 수 있습니다. 평소 섭취로.

2.2 연구 목적 1차 연구 목적: 소아 CHD 환자에서 매일 고용량 비타민 D의 수술 전 요법이 일반적인 치료와 비교할 때 수술 후 비타민 D 결핍을 유의하게 감소시키는지 여부를 결정합니다.

2차 연구 목적:

1. 매일 고용량의 비타민 D를 수술 전 요법으로 일상적인 치료와 비교했을 때 비타민 D 관련 부작용(고칼슘혈증, 고칼슘뇨증)이 발생하는지 확인하십시오.
2. 수술 전 일일 고용량 비타민 D 요법이 일반적인 관리와 비교하여 비타민 D 축 기능(활성 호르몬 수치, 심장 기능)의 확립된 지표를 개선하는지 확인합니다.
3. 비타민 D 보충이 CHD 수술이 필요한 어린이의 임상 결과를 개선하는지 여부를 평가하는 RCT의 장벽과 타당성을 결정합니다.

3 - 방법론 3.1 연구 설계 및 이론적 근거 - 우리는 CHD 수술을 받는 어린이의 수술 후 비타민 D 결핍 예방에 있어 두 가지 비타민 D 투여 요법의 효능과 안전성을 비교하는 파일럿 이중 맹검 무작위 통제 용량 평가 시험을 수행할 것입니다.

3.2 테스트를 위한 제안된 보충 용량(개입) 및 이론적 근거 - 치료 그룹 - 평가를 위한 용량은 IOM에서 권장하는 두 가지 연령별 섭취 수준에 따라 모델링되었습니다. 고용량 그룹의 6개월 미만 영유아는 IOM 권장 UL보다 600IU/일, 6~12개월 사이의 영유아는 UL보다 100IU/일 더 섭취합니다.

일반 관리 그룹은 유아의 경우 적정 섭취량(AI)과 1세 이상 어린이의 경우 권장식이 허용량(RDA)을 받습니다. 이러한 용량은 대부분의 건강한 인구에서 50nmol/L 이상의 혈중 25OHD 수준을 달성하기 위해 IOM에서 선택했습니다.

고용량 그룹은 연령별 UL을 기반으로 합니다. 이러한 투여량은 비타민 D 독성(예: 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증).

3.3 연구 군에서 예상되는 수술 전후 25OHD 수준 - 수술 중 40% 감소를 감안할 때 수술 후 수준을 50nmol/L 이상으로 유지하려면 수술 전 수준이 90nmol/L 이상이어야 합니다(값 활성 대사 산물을 합성하기에 충분한 기질이 이용 가능한 경우). 이 수술 전 값을 달성하기 위한 특정 비타민 D 섭취 수준의 능력은 건강한 어린이 수준에 대한 최근 완료된 투여 연구에서 추론할 수 있습니다. 공동 연구자(Dr. Hope Weiler, McGill)은 2~3개월 동안의 일반 관리 투약이 수술 전 수준인 90nmol/L를 40~50%만 달성할 수 있음을 보여주었습니다. 대조적으로, 더 높은 일일 섭취 수준(1600 IU/일)에 근접한 용량을 평가하는 연구는 130~150nmol/L의 평균 25OHD 수준을 달성했습니다. CHD 환자의 80%가 90nmol/L 이상의 수술 전 수치를 달성할 수 있음을 시사합니다.

3.4 연구 설계 세부사항 3.4.2 층화: 우리는 목표 25OHD 수준을 달성하기 위해 2개월의 일일 소비가 필요할 것으로 예상합니다. 참가자는 수술 전 최소 8주 동안 연구 약물을 받을 것으로 예상되는지 여부에 따라 계층화됩니다. 이 층화는 8주간의 경구 투여를 받지 않을 동일한 수의 CHD 환자가 고용량군과 저용량군 모두에 속하도록 보장해야 합니다. 연령별(1세 미만 또는 초과)로 더욱 계층화합니다. 3.4.3 무작위화 및 할당 은폐: 컴퓨터 소프트웨어 생성 무작위화가 수행됩니다. 예상 모집(매월 4~5명)과 25OHD에 대한 시즌의 잠재적 영향을 감안할 때 무작위 배정은 블록(각 계층 내 4명)에서 수행됩니다. 약국 직원만이 어떤 환자가 고용량과 저용량을 받는지 알 수 있습니다.

3.4.4 맹검: 환자, 가족, 연구자, 병원 직원 및 연구 인력을 치료군에 맹검합니다. 두 개입은 구별할 수 없습니다(바이알, 부피, 색상, 맛, 일관성 및 냄새). 특정 환자에게 투여된 연구 약물의 정체는 약사만이 알 수 있습니다. 맹검은 임상 서비스의 요청에 따라 깨질 수 있습니다.

3.4.5 공동 개입: 연구가 단일 센터이고 CHEO가 일반적인 수술 후 합병증 및 부작용에 대한 프로토콜 또는 표준화된 접근 방식을 가지고 있기 때문에 연구 프로토콜은 공동 개입을 프로토콜화하지 않습니다.

3.5 연구 절차 3.5.1 모집: 외래 진료소(심장학, 심혈관) 또는 입원 환자 병동(소아 집중 치료 및 신생아 집중 치료실 포함)에서 잠재적으로 적격한 연구 참가자를 식별합니다. 수술이 필요한 것으로 확인되고 상담을 위해 심혈관 팀에 의뢰되거나 의뢰될 CHD 환자는 병원 직원이 직접 또는 표준 정보 패키지(외래 환자에게 우편 발송)의 일부로 환자 브로셔를 제공할 수 있습니다. 간병인(및 적절한 경우 아동)은 연구 간호사/보조원이 연구 참여에 대해 접근할 수 있도록 허가를 요청합니다.

3.5.2 연구 약물 분배: Europharm은 눈가림 목적을 위해 구별할 수 없는 바이알에 준비된 필요한 농도의 연구 약물을 제공하기로 동의했습니다. 약국은 연구 약물을 투여할 것입니다(무작위 배정, 참가자 연령 및 환자가 유방 또는 분유 수유 여부에 따라). CHD가 있는 영아는 일반적인 관리 부문에 배정되어 위약(0 IU/mL)을 받게 됩니다. 이유식의 일부로 일반적인(권장되는) 비타민 D 섭취량을 받게 되기 때문입니다.

3.5.3 후속 약속의 빈도 및 기간 계획된 추가 연구 약속- 연구 목적으로 계획된 추가 약속은 없습니다. 연구 테스트에서 임상적으로 관련된 결과가 확인되면 환자는 추가 약속을 요구할 수 있습니다.

계획된 추가 연구 전화 통화 - 연구 조사 직원이 간병인과 참가자(해당되는 경우)에게 2~4주마다 전화를 걸어 규정 준수를 독려하고 교육을 제공합니다.

3.5.4 생물학적 샘플 수집 및 대사체 측정 빈도 연구 약물 시작 전 - 소변 - 동의를 얻은 후 연구 참여자는 약국에서 연구 약물을 준비하기를 기다리고 있습니다. 칼슘:크레아티닌 비율을 결정하기 위해 소변 샘플을 수집합니다. 발달적으로 적절한 경우 참가자는 용기에 소변을 제공하도록 요청받습니다. 소변 주머니는 어린 아이들에게 배치됩니다.

혈액 - 진단 및 등록 후 2개월 이내에 수술이 필요한 신생아 및 기타 연구 참가자(주로 입원 환자)는 25OHD 결정을 위해 연구 보충 시작 전(또는 2일 이내에) 혈액을 수집합니다. 이 환자들은 수술실로 옮겨질 때까지 연구 목적으로 혈액을 다시 채취하지 않을 것입니다.

연구 약물 투여 기간 동안 - 혈액 - 6개월 이상 연구 약물을 투여받을 연구 참가자의 경우 정기적으로 예정된 심장학 또는 심혈관 수술(CVS) 클리닉 약속 동안 임상적으로 표시된 혈액 검사 시 25OHD 및 칼슘을 측정합니다. 표준 수술 전 혈액 검사 시 - 모든 외래 참가자는 수술 준비를 위해 표준 수술 전 혈액 검사 시(수술 2~3주 전) 혈액을 채취합니다. 혈액은 25OHD 및 이온화 칼슘 측정을 위해 CHEO 실험실로 보내집니다. 완료되면 결과는 안전 담당관과 연구 조사자에게 전달됩니다(봉인됨).

수술 중 생물학적 샘플 및 측정 - 혈액 - 모든 연구 참가자는 마취 및 삽관 후 수술실에서 2mL의 혈액을 채취하지만 피부 절개 및 심폐 우회술을 시작하기 전입니다. 혈액은 또한 수술 전 이온화 칼슘 결정을 위해 CHEO 실험실로 보내질 것입니다. 나머지 샘플은 분주되어 -80°C(섭씨 -80도)에서 보관됩니다.

소변 - 모든 연구 참가자는 요로 카테터 삽입 후 소변을 채취합니다. 샘플은 칼슘:크레아티닌 비율을 결정하기 위해 CHEO 실험실로 보내집니다. 연구 결과는 환자 병원 차트에 표시되지 않지만 연구 식별(ID) 번호가 표시되고 검토를 위해 연구 조사자와 안전 담당자에게 전달됩니다.

수술 후 생물학적 샘플 및 기타 연구 측정 혈액 - 모든 연구 참가자는 심폐 바이패스에서 분리된 후(PICU 입원 시) 2mL의 혈액을 수집합니다. 추가 연구 참가자는 PICU에서 수술 후 1일, 3일, 5일 및 10일에 2mL의 혈액을 채취하게 됩니다. 샘플은 임상적으로 표시된 혈액 작업 시 동맥 또는 중심 정맥 카테터에서 수집됩니다. 이러한 카테터를 제거한 경우 임상적으로 표시된 정맥 천자 시점에 혈액을 채취합니다. 연구 시료 채취 10일 전에 환자가 병동으로 퇴원하면 퇴원 시 퇴원 시료를 채취하고 더 이상 연구 혈액을 채취하지 않습니다.

소변 - 모든 연구 참여자는 수술 후 첫 날 요도 카테터에서 소변을 채취합니다. 샘플은 칼슘 및 크레아틴 농도 측정을 위해 CHEO 실험실로 보내집니다.

심초음파 - 포괄적인 검사는 수술 직후(표준 치료) 및 수술 후 첫 날 숙련된 기술자 또는 소아 심장 전문의에 의해 수행됩니다.

증례 보고 양식

1. 설문지 - 수술 당일 연구 코디네이터는 참가자 유제품과 사용하지 않은 연구 보조제를 수집합니다. 처방약, 영양 및 추가 보충제 사용에 대한 정보도 수집됩니다.
2. 수술 세부 정보 - 연구 조교는 심장 병변 유형, 수행된 수술, 위험 조정 선천 심장 수술(RACHS) 점수, 총 수액 섭취 및 배출, 혈액 제품 및 수액 관리 및 손실, 저체온증, 심부 저체온 순환 정지(지속 시간), 대동맥 교차 고정 시간, 심폐 우회(CPB) 회로 용적, CPB 회로 구성 요소, CPB 시간, 수술 중 고칼슘혈증 또는 저칼슘혈증 발생, 비경구 칼슘 투여, CPB에서 분리 후 카테콜아민의 필요성, 내 -수술성 부정맥.
3. PICU 과정 - 사망, 체외막산소화(ECMO), PRISM 질병 중증도, 심혈관 기능 장애(유체 덩어리 요구 사항, 수축 촉진제/카테콜라민 사용, 부정맥), 신장 기능 장애(소변 출력, 크레아티닌 측정, 투석 필요), 저칼슘혈증 및 칼슘 투여, 기계적 환기 기간 및 PICU 체류 기간.

3.5.5 연구 표본에 대한 기타 대사체 및 측정 남은 연구 혈액은 연구 목적으로만 사용됩니다(항균 펩타이드, 사이토카인, 영양 ​​마커 측정).

4 - 연구 안전 조치 4.1 비타민 D 안전 및 독성에 대한 배경 급성 비타민 D 독성은 고칼슘혈증 또는 고칼슘뇨증을 특징으로 하며 이러한 이상에 직접적으로 기인하는 전형적인 증상이 있습니다. 급성 독성은 과다복용(300,000-600,000 IU 범위의 우발적 또는 처방된 메가도스)과 관련하여 발생하는 드문 사건입니다. 독성을 유발하는 것으로 알려진 용량(~150,000 IU) 및 혈중 25OHD 수준을 충족하기 위해 연구 약물의 한 바이알 이상을 소비해야 하므로 이 연구에서 급성 비타민 D 독성의 위험은 희박합니다.

유전적 감수성으로 인한 비타민 D 독성 - 일일 고용량 비타민 D 보충의 안전성에 대한 우려는 특발성 유아 고칼슘혈증(IIH)의 증가가 일일 비타민 D 섭취량 증가(~4000 IU/일)와 일치했던 1950년대로 거슬러 올라갑니다. ). 이 작은 유행병은 구루병과 저칼슘혈증 발작을 예방할 수 있는 수준(400IU/일)으로 일일 비타민 D 섭취 권장량을 감소시킵니다. 현재 대부분의 IIH 사례는 비타민 D에 대한 감수성을 증가시키는 희귀한 유전적 조건(1:10000)으로 인한 것으로 생각됩니다. 이들 중 윌리엄 증후군 환자는 증상 집합의 일부로 CHD를 가질 수 있으며 제안된 프로젝트는 제외됩니다. 이 개인들.

건강한 어린이의 IOM 고용량에 따른 아급성/만성 독성 부족 - 비타민 D 수치가 높을수록 비골질환을 예방할 수 있다는 최근 제안에 따라 일반적인 치료(400-600 IU/일) 이상의 비타민 D 용량의 안전성이 재고되었습니다. . 이 문제를 해결하기 위해 미국과 캐나다 정부는 문헌에 대한 포괄적인 검토를 바탕으로 권장 사항을 제공하기 위해 IOM이 전문가 위원회를 구성하도록 했습니다. 최종 IOM 보고서에는 독성을 피하면서 25OHD 수준을 안전하게 높이기 위한 연령별 일일 상한 섭취 수준이 제공되었습니다. 최근 2건의 맹검 RCT에서 IOM 일일 허용 상한 섭취 수준 또는 그보다 약간 높은 수준의 비타민 D 보충이 고칼슘혈증 또는 고칼슘혈증을 유발하지 않는 것으로 나타났습니다. IOM 권장 사항은 건강한 어린이를 위한 것이며 CHD가 있는 어린이에게는 적용되지 않을 수 있음을 인정하는 것이 중요합니다. 4.2 안전 조치 및 임상적으로 관련된 연구 결과 수술 전 25OHD 및 이온화 칼슘 수치 -

비타민 D 과다복용, 고칼슘혈증 및 부작용을 피하기 위해 우리는 최근 건강한 어린이에게 안전한 것으로 입증된 보충 수준을 선택했으며 고용량 보충 기간을 6개월, 최대 12개월로 목표로 할 것입니다. 또한, 수술 시 과도한 비타민 D 수치를 피하기 위해 수술 전 혈액 검사를 통해 25OHD 및 이온화 칼슘을 측정할 것입니다(수 개월 동안 보충을 받을 외래 환자의 경우 수술 전 ~3주). 이 값은 CHEO 실험실을 통해 결정되며 결과는 연구 조사자와 안전 담당자에게 전달됩니다. 혈중 칼슘 및/또는 비타민 D 수치가 높은 연구 참가자를 식별하고 안전 담당자가 연락합니다. 이온화 칼슘 역치가 설정되었습니다. 25OHD의 경우 일반적으로 500nmol/L이 최종 독성 임계값으로 간주되지만 200nmol/L 이상의 25OHD 수준을 개입하기로 결정했습니다. 이 값은 초생리학적이며 연구 목표를 초과하기 때문입니다. 다음은 비정상적인 값으로 수행되는 조치에 대해 자세히 설명합니다.

1. 고칼슘혈증(비타민 D 독성)의 증거가 있는 200nmol/L 이상의 25OHD의 경우: 연구 약물을 즉시 중단하고 값을 반복하고(금식) 내분비학을 참조하십시오.

2. 고칼슘혈증이 없는 200nmol/L 초과 25OHD의 경우: 연구 약물이 50% 감소합니다. (c) 고칼슘혈증이 없는 250nmol/L 초과 25OHD의 경우: 연구 약물이 중단됩니다. 혈액 검사(금식)를 반복하고 연구 약물 투여 기간 동안 내분비학 수술 전 25OHD 및 이온화 칼슘 수치를 참조하십시오. 수술 전 6개월 이상 연구 약물을 받을 환자의 경우 CVS 및 심장과 예약(또는 입원) 시 일상적인 혈액 검사 시 혈액 25OHD 및 이온화 칼슘을 결정합니다. 수술 후 혈중 칼슘 수치. 심장 수술 후 여러 번 결정되며 표준 치료를 나타냅니다. 저칼슘혈증과 고칼슘혈증 모두 필요에 따라 임상 팀에서 관리합니다. 혈중 칼슘 수치가 지속적으로 상승한 연구 참여자(2일 이상, 정맥 칼슘 투여로 설명되지 않음)는 내분비학으로 의뢰됩니다.

   치료 후, 수술 전 소변 칼슘:크레아티닌 비율 상승 - 고칼슘뇨증(> 3개월)에 장기간 노출되면 이론적으로 신석회증이 발생할 수 있으므로 수술 직전 소변 칼슘에서 크레아티닌으로 상승한 모든 환자에 대해 퇴원 전에 초음파 검사를 실시할 예정입니다. 비율. 신석회증이 있는 모든 연구 참여자는 추가 평가를 위해 CHEO 신장학 서비스에 의뢰됩니다. 최소한의 일일 섭취량으로 비타민 D 용량을 줄이는 것(모든 환자에게 기본적으로 발생함)을 제외하고 현재 신석회증에 대한 추가 치료가 없다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. Geier 박사는 이 환자들을 무료로 진료하겠다고 제안했습니다.

   수술 후 상승된 소변 칼슘:크레아티닌 비율 - 소변 칼슘 대 크레아티닌 비율은 표준 의료의 일부로 측정되지 않습니다. 또한 CHD 및 수술 절차가 급성 수술 후 칼슘 배설 또는 장기 신석회증 위험에 미치는 영향을 나타내는 연구는 없습니다. 그러나이 환자 집단을 면밀히 추적하고 CHD 수술 후 신석회증이 거의보고되지 않았기 때문에 (문헌에 3 건의 한 사례 시리즈 만 있음) 이러한 환자가 신석회증에 대한 상당한 위험이있는 것으로 보이지 않습니다. 그러나 고용량의 비타민 D를 추가하면 동시 급성 질환, 고정 및 이뇨제 사용 시 신석회증의 소인이 될 수 있습니다. 따라서 칼슘: 크레아티닌 비율(수술 후 첫 날 수집)이 상승한 모든 환자는 신장 서비스로 의뢰됩니다. 다시 Dr. Geier는 이 환자들에게 상담을 제안했습니다. 그는 칼슘:크레아티닌 비율을 반복하고 추가 조사를 결정할 것입니다.

   연구 약물이 중단되거나 감소한 참가자는 연구에 유지되고, 약술된 대로 수술 전후 생물학적 샘플을 수집하고, 치료 의도를 사용하는 분석에 포함됩니다.

   4.3 임상적 관련성이 불분명한 연구 결과 4.3.1 수술 후 비타민 D 수술 후 비타민 D 상승 위험 낮음 - 설명한 바와 같이 수술 2~3주 전에 비타민 D 수치를 확인합니다. 25OHD(200nmol/L 이상)가 중간 정도 상승한 환자의 경우 수술 시 비타민 D 수치가 250nmol/L를 초과하지 않도록 연구 약물 섭취량을 조정할 것입니다. 이러한 수술 전 안전 조치와 알려진 수술 중 40% 감소를 감안할 때 수술 후 비타민 D 수치가 250nmol/L 이상인 연구 참가자는 없을 것으로 예상됩니다. 참가자가 예기치 않게 높은 25OHD 값을 가진 경우에도 고칼슘혈증의 증거 없이 치료가 시작되지 않습니다(참고 - 수술 후 고칼슘혈증이 지속되는 환자는 섹션 4.1에 설명된 내분비학으로 언급됨). 또한, 200nmol/L를 초과하는 25OHD를 가진 수술 후 환자에 대한 관리 계획은 고용량 연구 보충제를 중단하는 것입니다. 모든 연구 참여자는 수술 시 연구 약물을 중단하므로 25OHD가 상승한 모든 환자는 이미 적절한 관리를 받고 있을 것입니다.

   낮은 수술 후 비타민 D의 불명확한 관련성 - 관찰 연구에 따르면 낮은 수술 후 비타민 D는 임상 과정을 더 오래 지속시키는 데 기여합니다. 그러나 정맥 주사 형태가 없고 비타민 D 단일 장관 메가도스(>100,000 IU)의 안전성이 질병에 걸린 소아 집단에서 입증되지 않았기 때문에 수술 후 CHD 환자에서 25OHD를 급격하게 증가시키는지 여부 또는 방법이 현재 불분명합니다. 내분비학 상담을 시작한 참가자(고칼슘혈증)를 제외하고 모든 환자는 수술 후 표준 비타민 D 보충을 계속하도록 권장됩니다(유아 400 IU, 어린이 600 IU). 이 섭취는 2~3개월 동안 50nmol/L 이상으로 25OHD를 점진적으로 회복합니다.

   위의 근거를 감안할 때 적극적인 환자 치료 시 25OHD 값을 결정하는 데 아무런 이점이 없습니다. 이러한 이유로 비타민 D 대사 산물의 일괄 측정을 위해 수술 전후 즉시 혈액을 채취하여 -80 oC에 보관합니다.

   4.3.2 증가된 소변 칼슘:크레아티닌 배경 - 고용량의 비타민 D 보충으로 신석회증으로 이어지는 고칼슘뇨증의 이론적 위험이 증가합니다. 문헌에서 자주 논의되지만 비타민 D 보충과 신석회증 사이의 연관성은 두 가지 드문 상황으로 제한됩니다. 비타민 D 저항성 구루병이라고 하는 희귀한 유전 질환과 600,000 이상의 누적 비타민 D 섭취(며칠 또는 한 달에 걸쳐)입니다.

   치료 전 소변 칼슘/크레아티닌 비율 - 저용량에서 중간 용량의 일일 장내 비타민 D 섭취와 고칼슘뇨증 및 신석회증 사이의 연관성을 뒷받침하는 좋은 증거가 없기 때문에 치료 전 소변 칼슘을 기준으로 환자를 연구에서 제외하지 않기로 결정했습니다. 크레아티닌 비율. 전처리 값은 두 치료 그룹에서 보고될 것이며 높은 초기 값을 가진 CHD 환자가 수술 시 칼슘:크레아티닌 비율이 상승할 가능성이 더 높은지 여부 및/또는 신석회증의 증거를 결정하는 데 사용될 것입니다. 이 발견은 후속 다기관 3상 연구에서 이들 환자를 제외시키는 결과를 가져올 것입니다.

   4.4 데이터 안전 모니터링 보드(DSMB) 이 시험을 위해 DSMB가 설정됩니다. 연구 결과는 참가자의 절반(n=32)이 25OHD, 이온화 ​​칼슘 및 소변 칼슘:크레아티닌 비율에 대한 분석을 포함하여 모든 연구 절차를 완료한 후에 분석됩니다. 임상 부작용에 대한 생화학 및 정보를 통해 DSMB는 파일럿 연구를 계속해도 안전한지 여부를 결정할 것입니다.

   5 - 윤리적 검토 및 고려 사항 제안된 시험은 동부 온타리오 어린이 병원의 연구 윤리 위원회에서 검토했습니다. 모든 부모와 환자로부터 정보에 입각한 동의를 얻습니다(해당되는 경우 동의). 모든 참여는 전적으로 자발적이며 부모/자녀는 CHEO의 심혈관 수술 프로그램을 통해 받는 치료의 우수성을 위태롭게 하지 않고 연구 과정 중 언제든지 참여를 거부하거나 동의를 철회할 수 있음을 알립니다. 모든 정보는 기밀로 유지되며 연구 담당자와 치료 팀만 액세스할 수 있으며 제3자에게 공개되지 않습니다.

   6 - 샘플 크기 결정 1차 목표 - 관찰 연구 및 건강한 어린이에 대한 최근 선량 평가 연구 결과를 기반으로 일반적인 치료 부문의 40%가 수술 후 25OHD 수준이 50nmol/L 이상일 것으로 추정합니다. 건강한 어린이의 대략적인 IOM 고용량에 대한 최근 연구에서 1600IU/일로 달성한 25OHD 수준을 기반으로 우리는 고용량 팔의 80%가 50nmol/L 이상의 수술 후 수준을 가질 것으로 예상합니다. 따라서 0.40의 그룹 비율 간의 차이를 탐지하기 위해 80% 검정력을 달성하려면 두 치료 부문에서 28개의 그룹 샘플 크기가 필요합니다. 사용된 검정 통계량은 양면 피셔의 정확 검정이며 검정의 유의 수준은 0.05를 목표로 했습니다. 탈락률을 10%로 가정하면 총 62명의 환자를 모집한다.

   비타민 D 관련 부작용 평가를 위한 힘에 대한 의견 - (1) 고칼슘혈증 - 우리의 관찰 연구(n=58)는 수술 전 또는 수술 직후 고칼슘혈증 사례를 확인하지 못했습니다. 일반적인 치료 부문의 기준 비율이 0~10%인 경우 샘플 크기는 고용량 부문의 비율이 30%를 초과하는 경우 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이를 보여주기에 충분합니다. (2) 고칼슘뇨증 - 일상적인 치료를 받는 비타민 D 섭취와 함께 심장 수술 전후에 고칼슘뇨증의 기준선 비율에 대한 정보는 사용할 수 없습니다. 제안된 표본 크기는 기본 수술 전 또는 수술 후 비율이 0~20%인 경우 비율의 35% 차이를 입증하기에 충분합니다.

   7 - 통계 분석 두 연구에 대한 분석은 SAS(Statistical Analysis System) 소프트웨어(Copyright SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA)를 사용하여 수행되며 0.05 미만의 p-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

   기술 통계 - 처리 그룹은 다음을 사용하여 설명하고 비교합니다. (i) 연속 변수에 대한 사분위수 범위 값이 있는 표준 편차 또는 중앙값이 있는 평균 또는 (ii) 범주형 변수에 대한 백분율이 있는 빈도. 통계적으로 유의미한 차이는 범주형 변수에 대한 카이 제곱 및 피셔의 정확 테스트와 t-테스트 또는 비모수 테스트(예: Wilcoxon), 연속 변수에 대해 적절합니다.

   1차 결과 - 1차 분석 접근법은 분석을 치료할 의도로 모든 무작위 환자를 평가하는 것입니다. 1차 결과 척도의 차이, 25OHD < 50nmol/L의 비율, 처리 그룹 간의 차이는 피셔의 정확 검정을 사용하여 평가될 것이다. 중요한 변수가 그룹 간에 고르지 않게 분포된 경우 로지스틱 회귀 분석이 사용됩니다. *최근에 완료된 관찰 연구 참가자의 95% 이상이 수술 직후 샘플을 가지고 있었기 때문에 누락된 데이터가 최소화될 것으로 예상합니다.

   2차 결과 - 2차 분석은 데이터 유형에 따라 그룹 간에 평가됩니다. 연속적인 결과 측정은 t-테스트, Wilcoxon 부호 순위 테스트(적절한 경우) 또는 중요한 변수가 그룹 간에 고르게 분포되지 않은 경우 선형 회귀 분석을 통해 평가됩니다. 이진 이차 결과 측정(예: 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증) 피셔의 정확 또는 카이 제곱을 사용하여 두 치료 그룹 간에 비교됩니다. 이벤트까지의 시간을 나타내는 결과 측정 분석용(예: 활성 호르몬(1,25OH2D) 수치를 정상 범위로 회복, 발관 시간, PICU 체류 기간) 로그 순위 테스트를 적용합니다. 무작위화가 중요한 변수(예: 가중치) 분석은 다중 회귀 모델링으로 확장됩니다.

   하위군 분석 - 장내 비타민 D 투여에 대한 잘 알려진 약리학에 따르면 신체 저장소를 구축하고 비타민 D의 일정한 혈중 농도를 유지하려면 최소 2개월의 정기적인 일일 섭취가 필요합니다. 결과적으로 수술이 필요한 신생아 또는 기타 유아가 연구에 등록했습니다. 생후 2개월 이내 또는 CHD 진단은 별도로 분석합니다. 1차 목표 - 외래 환자 연구와 유사하게 이 하위 그룹의 1차 목표는 수술 후 비타민 D가 부족한 비율(일반적인 치료 및 고용량 그룹에서)을 보고하는 것입니다. 그러나 이 참가자들이 매우 짧은 기간 동안 연구 약물을 받을 것이라는 점을 감안할 때 우리는 50nmol/L 이상의 25OHD 수준을 가진 비율이 고용량 그룹에서 낮게 유지될 것으로 예상합니다. 이 단계에서 우리의 프로그램 목표는 CHD 환자의 75%에서 수술 후 비타민 D 결핍을 예방하는 투약 요법을 확인하는 것입니다. 이 목표와 추정 유병률이 15~35%인 경우 75%를 제외하는 신뢰 구간을 생성하려면 그룹당 12명의 신생아가 필요합니다. 신생아가 모든 CHD 수술의 20%를 차지하므로 총 62명의 피험자를 등록하면 충분할 것으로 예상합니다.

   타당성 - 생후 처음 몇 주 이내에 심장 수술이 필요한 대부분의 CHD 신생아는 경장 영양 및 약물 전달을 제한할 수 있는 심각한 심장 병변이 있습니다. 이러한 환자의 대부분이 IOM 고용량의 일일 장내 섭취로 25OHD 수치를 유의하게 상승시키지 않을 것으로 예상하여 이 연구는 장내 연구 약물을 제공하려는 의료 서비스 제공자의 의지에 대한 중요한 정보를 제공할 것입니다. 이 정보를 통해 우리는 1개월 이상의 일일 투여량(예: 5-10,000 IU/kg).

   8 - 연구 팀 및 관리 책임 연구원(DM)과 공동 연구원(KM)은 연구 감독을 담당합니다. 연구 간호사 및 보조원(들)은 참가자 모집 및 일상적인 관리를 담당합니다. 행정 및 데이터 관리 지원을 제공할 CHEO 연구소의 임상 연구 부서. 공동 조사자인 Dean Fergusson이 방법론, 분석 및 해석을 지원합니다.