Zapobieganie niedoborowi witaminy D po operacji CHD u dzieci: ocena dawki fazy II Randomizowane, kontrolowane badanie porównujące zwykłą opiekę z przedoperacyjnym schematem suplementacji w dużych dawkach na podstawie dziennego górnego tolerowanego poziomu spożycia przez Instytut Medycyny (HICCUPS 2)

1 - WPROWADZENIE 1.1 Podsumowanie problemu CHD jest częstym schorzeniem, którego częstość występowania szacuje się na 1 na 100 w populacji ogólnej. Znaczna część tych pacjentów pediatrycznych wymaga jednej lub więcej operacji korekcyjnych w ciągu swojego życia, co prowadzi do 15 000 zabiegów rocznie w Ameryce Północnej. Po operacji pacjenci ci cierpią na znaczne choroby, które mogą obejmować wyraźną ogólnoustrojową odpowiedź zapalną, koagulopatię, niewydolność oddechową, zaburzenia elektrolitowe, arytmię, dysfunkcję mięśnia sercowego, niewydolność nerek, infekcje i zaburzenia równowagi hormonalnej. Interwencje, które zapobiegają patofizjologii pooperacyjnej lub ją modyfikują, mogą zapobiegać chorobom, przyspieszać powrót do zdrowia i zmniejszać przewlekłą chorobowość w tej populacji pediatrycznej wysokiego ryzyka. Witamina D jest uznawana za hormon plejotropowy ważny dla funkcjonowania wielu układów narządów, w tym tych kluczowych dla patofizjologii chorób krytycznych. Niedawne badania przeprowadzone przez naszą grupę i inne osoby wykazały nie tylko, że 4 na 5 pacjentów z CHD ma niewystarczający poziom witaminy D we krwi po operacji, ale także związek między poziomem hormonów bezpośrednio po operacji a przebiegiem klinicznym. W sumie te odkrycia i podobne wyniki w populacjach dorosłych pacjentów intensywnej opieki i kardiochirurgii sugerują, że optymalizacja poziomu witaminy D po naprawie CHD może zmniejszyć stan zapalny, zmniejszyć liczbę infekcji szpitalnych i poprawić czynność serca. Jako niedrogi lek (~ 15 USD miesięcznie), który jest ogólnie uważany za bezpieczny, witamina D może potencjalnie być idealną interwencją poprawiającą wyniki po naprawie CHD. Konieczne będą badania kliniczne w celu ustalenia, czy podwyższenie przedoperacyjnego poziomu 25-hydroksywitaminy D (25OHD) i zapobieganie pooperacyjnemu niedoborowi witaminy D poprawia stan zdrowia pacjentów z CHD wymagających operacji kardiochirurgicznej.

1.2 - Luki w aktualnej wiedzy na temat suplementacji witaminy D w CHD

Aktualny stan wiedzy sugeruje, że optymalizacja poziomu witaminy D przed i po naprawie CHD może poprawić wyniki poprzez zmniejszenie stanu zapalnego, mniej infekcji szpitalnych i poprawę funkcji serca. Jednak zanim te odkrycia będą mogły zostać przełożone na praktykę kliniczną, należy zająć się szeregiem niewiadomych:

1. Dowody na korzyści z badań interwencyjnych - Jako wyjątkowy i niedoceniany problem, nie przeprowadzono badań interwencyjnych wykazujących, że zapobieganie pooperacyjnemu niedoborowi witaminy D poprawia wyniki kliniczne u pacjentów z CHD.
2. Brak badań oceniających dawkowanie witaminy D w populacji CHD - Próby przeprowadzenia dużego randomizowanego badania kontrolnego (RCT) byłyby przedwczesne, ponieważ nie określono jeszcze schematu dawkowania, który zapobiega pooperacyjnemu niedoborowi witaminy D. Ponadto nie opracowano żadnych badań dotyczących dawkowania witaminy D ani wytycznych dotyczących populacji z CHD; obecnie dzieci z CHD otrzymują takie same porady dotyczące suplementacji jak dzieci zdrowe.
3. Nie badano bezpieczeństwa stosowania dawek witaminy D większych niż zwykle w populacji osób z chorobą wieńcową — chociaż kuszące jest ekstrapolowanie ostatnich danych dotyczących bezpieczeństwa z badań nad dużymi dawkami witaminy D u zdrowych dzieci na populację osób z chorobą wieńcową, może to być niewłaściwe. Pacjenci z CHD mają wyjątkowe wymagania metaboliczne, dysfunkcje narządów oraz znane i nieznane nieprawidłowości genetyczne, które potencjalnie czynią ich mniej lub bardziej podatnymi na witaminę D.

Aby rozpocząć wypełnianie tych luk w wiedzy, przeprowadzimy pilotażową próbę oceny dawki w celu określenia schematu suplementacji, który bezpiecznie zapobiega pooperacyjnemu niedoborowi witaminy D.

2 - CELE I HIPOTEZA 2.1 Hipoteza Przedoperacyjna suplementacja codzienną dużą dawką witaminy D, wzorowaną na dziennym górnym tolerowanym poziomie spożycia (UL) Instytutu Medycyny (IOM), znacznie zmniejszy niedobór witaminy D po operacji CHD, w porównaniu ze zwykłym spożyciem.

2.2 Cele badania Główny cel badania: U dzieci z CHD ustalenie, czy przedoperacyjny schemat podawania codziennie dużej dawki witaminy D powoduje istotne zmniejszenie pooperacyjnego niedoboru witaminy D w porównaniu ze zwykłą opieką

Cele studiów drugorzędnych:

1. Ustal, czy przedoperacyjny schemat codziennej, dużej dawki witaminy D, w porównaniu ze zwykłą opieką, skutkuje zdarzeniami niepożądanymi związanymi z witaminą D (hiperkalcemia, hiperkalciuria).
2. Ustalenie, czy przedoperacyjny schemat codziennej, dużej dawki witaminy D, w porównaniu ze zwykłą opieką, poprawia ustalone wskaźniki funkcjonowania osi witaminy D (stężenie aktywnych hormonów, czynność serca).
3. Określ bariery i wykonalność RCT oceniającego, czy suplementacja witaminy D poprawia wyniki kliniczne u dzieci wymagających operacji CHD.

3 - METODOLOGIA 3.1 Projekt badania i uzasadnienie - Przeprowadzimy pilotażowe, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane badanie oceniające dawkę, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo dwóch schematów dawkowania witaminy D w zapobieganiu pooperacyjnemu niedoborowi witaminy D u dzieci poddawanych zabiegom chirurgicznym z powodu CHD.

3.2 Proponowane dawki suplementów (interwencje) do przetestowania i uzasadnienie - Grupy leczone - Dawki do oceny zostały wymodelowane na dwóch poziomach spożycia zalecanych przez IOM dla poszczególnych grup wiekowych. Niemowlęta w wieku poniżej 6 miesięcy w grupie otrzymującej duże dawki otrzymają o 600 IU dziennie więcej niż zalecana przez IOM UL, podczas gdy dzieci w wieku od 6 do 12 miesięcy otrzymają o 100 IU dziennie więcej niż UL.

Grupa zwykłej opieki otrzyma odpowiednie spożycie (AI) dla niemowląt i zalecaną porcję diety (RDA) dla dzieci powyżej 1 roku. Dawki te zostały wybrane przez IOM w celu uzyskania poziomu 25OHD we krwi powyżej 50 nmol/L u większości zdrowej populacji.

Grupa wysokich dawek opiera się na UL dla danego wieku. Dawki te wybrano tak, aby podnieść 25OHD znacznie powyżej 50 nmol/L, jednocześnie minimalizując ryzyko toksyczności witaminy D (np. hiperkalcemia, hiperkalciuria).

3.3 Przewidywane przed- i pooperacyjne poziomy 25OHD w badanych grupach — Biorąc pod uwagę 40% spadek śródoperacyjny, wymagane będą przedoperacyjne poziomy powyżej 90 nmol/l, aby utrzymać pooperacyjne poziomy powyżej 50 nmol/l (wartość przy którym dostępna jest wystarczająca ilość substratu do syntezy aktywnego metabolitu). Zdolność pewnych poziomów spożycia witaminy D do osiągnięcia tej wartości przedoperacyjnej można wywnioskować z niedawno zakończonych badań dotyczących dawkowania na poziomie zdrowych dzieci. Badania te, w tym jedno przeprowadzone przez współbadacza (dr. Hope Weiler, McGill) wykazali, że zwykłe dawkowanie pielęgnacyjne przez 2 do 3 miesięcy pozwoli osiągnąć poziom przedoperacyjny 90 nmol/l tylko w 40-50%. W przeciwieństwie do tego, badania oceniające dawki zbliżone do naszego wyższego dziennego poziomu spożycia (1600 IU/dzień) osiągnęły średni poziom 25OHD od 130 do 150 nmol/L; co sugeruje, że 80% pacjentów z CHD może osiągnąć poziom przedoperacyjny 90 nmol/l lub wyższy.

3.4 Szczegóły projektu studium 3.4.2 Stratyfikacja: Przewidujemy, że osiągnięcie docelowych poziomów 25OHD może wymagać dwóch miesięcy codziennego spożycia. Uczestnicy zostaną podzieleni na straty pod względem tego, czy oczekuje się, że otrzymają badany lek przez co najmniej 8 tygodni przed operacją. Takie rozwarstwienie powinno zagwarantować, że taka sama liczba pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, którzy nie będą otrzymywać dawki doustnej przez 8 tygodni, znajdzie się zarówno w grupie otrzymującej dużą, jak i małą dawkę. Dalej dokonamy stratyfikacji według wieku (poniżej lub powyżej 1 roku życia) 3.4.3 Randomizacja i ukrywanie alokacji: Przeprowadzona zostanie randomizacja generowana przez oprogramowanie komputerowe. Biorąc pod uwagę oczekiwaną rekrutację (4 do 5 osób miesięcznie) i potencjalny wpływ sezonu na 25OHD, randomizacja zostanie przeprowadzona w blokach (po 4 w każdej warstwie). Tylko personel apteki będzie wiedział, którzy pacjenci otrzymują dużą, a która małą dawkę.

3.4.4 Zaślepianie: Będziemy zaślepiać pacjentów, rodziny, badaczy, personel szpitala i personel badawczy na ramię leczenia. Te dwie interwencje będą nie do odróżnienia (fiolka, objętość, kolor, smak, konsystencja i zapach). Tylko farmaceuta będzie znał tożsamość badanego leku podanego konkretnemu pacjentowi. Zaślepienie może zostać zerwane na żądanie służby klinicznej.

3.4.5 Współinterwencje: Protokół badania nie zawiera protokołów dotyczących współinterwencji, ponieważ badanie jest prowadzone w jednym ośrodku, a firma CHEO dysponuje protokołami lub znormalizowanymi podejściami do typowych powikłań pooperacyjnych i zdarzeń niepożądanych.

3.5 Procedury badania 3.5.1 Rekrutacja: Potencjalnie kwalifikujący się uczestnicy badania zostaną zidentyfikowani w poradniach ambulatoryjnych (kardiologicznych, kardiologicznych) lub oddziałach stacjonarnych (w tym oddziałach intensywnej terapii pediatrycznej i intensywnej terapii noworodków). Pacjenci z CHD wymagający operacji, którzy zostali lub zostaną skierowani do zespołu sercowo-naczyniowego w celu konsultacji, mogą otrzymać broszurę dla pacjenta bezpośrednio od personelu szpitala lub jako część standardowego pakietu informacyjnego (wysyłanego pocztą do pacjentów ambulatoryjnych). Opiekunowie (i dzieci w stosownych przypadkach) zostaną poproszeni o zgodę pielęgniarki/asystenta badawczego na kontakt w sprawie udziału w badaniu.

3.5.2 Dystrybucja badanego leku: Europharm zgodził się dostarczyć badany lek w wymaganych stężeniach, przygotowany w nierozróżnialnych fiolkach w celu zaślepienia. Apteka będzie podawać badany lek (na podstawie randomizacji, wieku uczestnika oraz tego, czy pacjentka jest karmiona piersią czy mieszanką). Niemowlęta z chorobą niedokrwienną serca przydzielone do grupy standardowej opieki otrzymają placebo (0 IU/ml), ponieważ otrzymają zwykłą (zalecaną) dawkę witaminy D jako część mleka modyfikowanego.

3.5.3 Częstotliwość i czas trwania wizyt kontrolnych Planowane dodatkowe wizyty studyjne – Nie będzie zaplanowanych dodatkowych wizyt w celach badawczych. Pacjenci mogą wymagać dodatkowych wizyt, jeśli badania naukowe wykażą klinicznie istotne wyniki.

Planowane dodatkowe rozmowy telefoniczne w ramach badania — pracownicy badania będą dzwonić do opiekunów i uczestników (w stosownych przypadkach) co dwa do czterech tygodni, aby zachęcić do przestrzegania zasad i zapewnić edukację.

3.5.4 Częstotliwość pobierania próbek biologicznych i oznaczanie metabolitów Przed rozpoczęciem badania leku - Mocz - Po uzyskaniu zgody i oczekiwaniu uczestnika badania na przygotowanie leku w aptece pobierzemy próbkę moczu w celu oznaczenia stosunku wapnia do kreatyniny. Tam, gdzie jest to odpowiednie dla rozwoju, uczestnicy zostaną poproszeni o dostarczenie moczu do pojemnika. Młodszym dzieciom będą zakładane worki na mocz.

Krew — Noworodki i inni uczestnicy badania (głównie pacjenci hospitalizowani) wymagający operacji w ciągu 2 miesięcy od postawienia diagnozy i włączenia do badania otrzymają krew pobraną przed (lub w ciągu 2 dni) rozpoczęcia badania uzupełniającego w celu oznaczenia 25OHD. Ci pacjenci nie będą mieli ponownie pobieranej krwi do celów badawczych, dopóki nie zostaną zabrani na salę operacyjną.

Podczas okresu podawania badanego leku - Krew - W przypadku uczestników badania, którzy będą otrzymywać badany lek przez ponad 6 miesięcy, będziemy mierzyć 25OHD i wapń w czasie klinicznie wskazanych badań krwi podczas regularnych wizyt w klinice kardiologii lub kardiochirurgii (CVS) W czasie standardowego przedoperacyjnego badania krwi - wszyscy uczestnicy ambulatoryjnej krwi zostaną pobrani w czasie standardowego przedoperacyjnego badania krwi w ramach przygotowań do operacji (dwa do trzech tygodni przed operacją). Krew zostanie wysłana do laboratorium CHEO w celu oznaczenia 25OHD i wapnia zjonizowanego. Po zakończeniu wyniki zostaną przekazane kierownikowi ds. bezpieczeństwa i badaczowi (zapieczętowane).

Śródoperacyjne próbki biologiczne i pomiary - Krew - Wszyscy uczestnicy badania będą mieli pobrane 2 ml krwi na sali operacyjnej po znieczuleniu i intubacji, ale przed nacięciem skóry i rozpoczęciem krążenia pozaustrojowego. Krew zostanie również wysłana do laboratorium CHEO w celu przedoperacyjnego oznaczenia wapnia zjonizowanego. Pozostała próbka zostanie podzielona na porcje i przechowywana w temperaturze -80 stopni Celsjusza (oC).

Mocz — wszyscy uczestnicy badania będą pobierać mocz po wprowadzeniu cewnika moczowego. Próbka zostanie przesłana do laboratorium CHEO w celu oznaczenia stosunku wapnia do kreatyniny. Wyniki badania nie pojawią się na karcie szpitalnej pacjenta, ale zostaną oznaczone numerem identyfikacyjnym badania (ID) i przekazane badaczowi oraz kierownikowi ds. bezpieczeństwa do przeglądu.

Pooperacyjne próbki biologiczne i inne pomiary w ramach badania Krew — od wszystkich uczestników badania zostanie pobrane 2 ml krwi po odłączeniu od krążenia pozaustrojowego (przy przyjęciu na OIOM). Uczestnicy dalszych badań będą mieli pobrane 2 ml krwi w dniach 1, 3, 5 i 10 po operacji na OIOM-ie. Próbki będą pobierane z cewników tętniczych lub żylnych centralnych w czasie klinicznie wskazanych badań krwi. Jeśli te cewniki zostały usunięte, krew zostanie pobrana w momencie klinicznie wskazanego nakłucia żyły. Jeśli pacjenci zostaną wypisani na oddział przed 10. dniem pobrania próbki do badań, próbka wypisu zostanie pobrana w momencie wypisu i nie będzie już pobierana krew do badań.

Mocz - Wszyscy uczestnicy badania będą mieli pobrany mocz z cewnika moczowego w pierwszym dniu po operacji. Próbki zostaną przesłane do laboratorium CHEO w celu oznaczenia stężenia wapnia i kreatyny.

Echokardiografia — kompleksowe badanie zostanie przeprowadzone bezpośrednio po operacji (standard opieki) oraz pierwszego dnia po operacji przez przeszkolonego technika lub kardiologa dziecięcego.

Formularz opisu przypadku

1. Kwestionariusz - W dniu zabiegu koordynator badań odbierze od uczestnika dzienniczki i niewykorzystany dodatek do badania. Zostaną również zebrane informacje na temat przepisanych leków, odżywiania i dodatkowego stosowania suplementów.
2. Szczegóły operacji — Asystent naukowy uzyska szczegółowe informacje operacyjne, w tym: rodzaj uszkodzenia serca, przebytą operację, wynik operacji RACHS (ang. Risk Adjusted Congenital Heart Surgery), całkowite spożycie i wydalanie płynów, podawanie i utratę produktów krwiopochodnych i płynów, hipotermię, potrzebę głębokiej zatrzymanie krążenia w hipotermii (czas trwania), czasy zacisku krzyża aorty, objętości obwodu krążenia pozaustrojowego (CPB), składowe obwodu CPB, czas CPB, występowanie śródoperacyjnej hiper- lub hipokalcemii, podawanie pozajelitowe wapnia, zapotrzebowanie na katecholaminy po oddzieleniu od CPB, występowanie śródoperacyjnej -arytmie operacyjne.
3. Przebieg OIOM-u - Zostaną zebrane istotne klinicznie informacje na temat przebiegu klinicznego i dysfunkcji narządów, w tym: zgon, pozaustrojowe utlenowanie błony (ECMO), ciężkość choroby PRISM, dysfunkcja układu sercowo-naczyniowego (wymagania dotyczące bolusa płynów, stosowanie inotropu/katecholamin, arytmia), dysfunkcja nerek (mocz wydalanie krwi, pomiary kreatyniny, konieczność dializy), hipokalcemia i podawanie wapnia, czas trwania wentylacji mechanicznej oraz czas pobytu na OIOM-ie.

3.5.5 Inne metabolity i pomiary na próbkach badawczych Pozostała krew badawcza zostanie wykorzystana wyłącznie do celów badawczych (pomiar peptydów przeciwdrobnoustrojowych, cytokin, markerów żywieniowych).

4 – BADANIE ŚRODKI BEZPIECZEŃSTWA 4.1 Podstawowe informacje na temat bezpieczeństwa i toksyczności witaminy D Ostra toksyczność witaminy D charakteryzuje się hiperkalcemią lub hiperkalciurią, z klasycznymi objawami bezpośrednio związanymi z tymi nieprawidłowościami. Ostra toksyczność jest rzadkim zdarzeniem występującym w kontekście przedawkowania (przypadkowe lub przepisane megadawki w zakresie 300 000-600 000 IU). Ryzyko ostrej toksyczności witaminy D w tym badaniu jest niewielkie, ponieważ wymagałoby spożycia więcej niż jednej fiolki badanego leku, aby osiągnąć dawki (~150 000 IU) i poziomy 25OHD we krwi, o których wiadomo, że powodują toksyczność.

Toksyczność witaminy D ze względu na podatność genetyczną - Obawy dotyczące bezpieczeństwa codziennej suplementacji dużymi dawkami witaminy D sięgają lat 50. ). Ta niewielka epidemia doprowadziła do zmniejszenia zalecanego dziennego spożycia witaminy D do poziomu, który mógłby zapobiec krzywicy i napadom hipokalcemii (400 IU/dzień). Obecnie uważa się, że większość przypadków IIH wynika z rzadkich chorób genetycznych (1:10 000), które zwiększają podatność na witaminę D. Spośród nich pacjenci z zespołem Williama mogą mieć CHD jako część konstelacji objawów, a proponowany projekt wykluczy te osoby.

Brak podostrej/przewlekłej toksyczności przy wysokich dawkach IOM u zdrowych dzieci - Biorąc pod uwagę ostatnie sugestie, że wyższy poziom witaminy D może chronić przed chorobami niezwiązanymi z kośćmi, ponownie rozważono bezpieczeństwo dawek witaminy D powyżej zwykłej dawki (400-600 IU/dzień) . Aby odpowiedzieć na to pytanie, rządy amerykański i kanadyjski zleciły IOM powołanie komitetu ekspertów w celu przedstawienia zaleceń opartych na obszernym przeglądzie literatury. W końcowym raporcie IOM podano górny tolerowany dzienny poziom spożycia dla danego wieku, który miał na celu bezpieczne podniesienie poziomu 25OHD przy jednoczesnym uniknięciu toksyczności. Niedawno dwa badania RCT z ślepą próbą wykazały, że suplementacja witaminy D na poziomie i nieco powyżej górnego tolerowanego dziennego poziomu spożycia IOM nie powoduje hiperkalcemii ani hiperkalcurii. Należy pamiętać, że zalecenia IOM dotyczą zdrowych dzieci i mogą nie mieć zastosowania do dzieci z CHD. 4.2 Środki bezpieczeństwa i wyniki badań istotnych klinicznie.

Aby uniknąć przedawkowania witaminy D, hiperkalcemii i skutków ubocznych, wybraliśmy poziom suplementacji, który ostatnio okazał się bezpieczny dla zdrowych dzieci i ustaliliśmy, że okres suplementacji wysokimi dawkami będzie trwał do 6 miesięcy i nie dłużej niż 12 miesięcy. Ponadto, aby uniknąć nadmiernych poziomów witaminy D w czasie operacji, będziemy mierzyć 25OHD i zjonizowany wapń podczas przedoperacyjnej pracy krwi (~3 tygodnie przed operacją dla pacjentów ambulatoryjnych, którzy będą otrzymywać wielomiesięczną suplementację). Wartości te zostaną określone przez laboratorium CHEO, a wyniki zostaną przekazane badaczowi i specjaliście ds. bezpieczeństwa. Osoby biorące udział w badaniu z podwyższonym poziomem wapnia i/lub witaminy D we krwi zostaną zidentyfikowane i skontaktuje się z nimi pracownik ds. bezpieczeństwa. Ustalono progi zjonizowanego wapnia. W przypadku 25OHD, chociaż 500 nmol/l jest ogólnie uważane za ostateczny próg toksyczności, zdecydowaliśmy się interweniować przy poziomach 25OHD powyżej 200 nmol/l, ponieważ ta wartość jest ponadfizjologiczna i przekracza nasz cel badawczy. Poniżej wyszczególniono działania, które zostaną podjęte w przypadku nieprawidłowych wartości:

1. W przypadku 25OHD powyżej 200 nmol/l z objawami hiperkalcemii (toksyczność witaminy D): natychmiast odstawić badany lek, powtórzyć wartości (na czczo) i skierować się do endokrynologa.

2. Dla 25OHD powyżej 200 nmol/l bez hiperkalcemii: badany lek zostanie zmniejszony o 50% (c) Dla 25OHD powyżej 250 nmol/l, bez hiperkalcemii: badany lek zostanie przerwany (d) Dla hiperkalcemii przy 25OHD poniżej 200 nmol/l: powtórz badania krwi (na czczo) i skonsultuj się z endokrynologiem. Przedoperacyjne oznaczenie poziomu 25OHD i wapnia zjonizowanego w okresie podawania badanego leku. W przypadku pacjentów, którzy będą otrzymywać badany lek przez ponad 6 miesięcy przed operacją, określimy 25OHD krwi i zjonizowany wapń w czasie rutynowych badań krwi podczas wizyt CVS i kardiologicznych (lub hospitalizacji). Pooperacyjne poziomy wapnia we krwi. Zostanie określony wielokrotnie po operacji kardiochirurgicznej i reprezentuje standard opieki. Zarówno hipo, jak i hiperkalcemia będą zarządzane przez zespół kliniczny zgodnie z wymaganiami. Uczestnicy badania z utrzymującym się podwyższonym stężeniem wapnia we krwi (utrzymującym się dłużej niż dwa dni, którego nie można wytłumaczyć dożylnym podawaniem wapnia) zostaną skierowani do endokrynologa.

   Po leczeniu, przedoperacyjny podwyższony stosunek wapnia do kreatyniny w moczu — ponieważ przedłużona ekspozycja na hiperkalciurię (> 3 miesiące) może teoretycznie powodować wapnicę nerek, przed wypisem ze szpitala będziemy wykonywać badania ultrasonograficzne u wszystkich pacjentów z podwyższonym stężeniem wapnia do kreatyniny w moczu bezpośrednio przed operacją proporcje. Każdy uczestnik badania z wapnicą nerek zostanie skierowany do ośrodka nefrologicznego CHEO w celu dalszej oceny. Należy zauważyć, że z wyjątkiem zmniejszenia dawki witaminy D do minimalnego dziennego spożycia (domyślnie nastąpi to u wszystkich pacjentów), obecnie nie będzie dodatkowego leczenia wapnicy nerek. Dr Geier zaoferował, że przyjrzy się tym pacjentom bezpłatnie.

   Pooperacyjny podwyższony stosunek wapnia do kreatyniny w moczu — Stosunek wapnia do kreatyniny w moczu nie jest mierzony w ramach standardowej opieki medycznej. Ponadto nie ma dostępnych badań wskazujących na wpływ CHD i procedur operacyjnych na ostre pooperacyjne wydalanie wapnia lub długoterminowe ryzyko wapnicy nerek. Jednakże, ponieważ ta populacja pacjentów jest uważnie obserwowana, a wapnica nerek jest rzadko zgłaszana po operacji CHD (w literaturze tylko jedna seria przypadków 3), nie wydaje się, aby ci pacjenci byli narażeni na znaczące ryzyko wystąpienia wapnicy nerek. Jednak dodanie większych dawek witaminy D może predysponować do wapnicy nerek, biorąc pod uwagę współistniejącą ostrą chorobę, unieruchomienie i stosowanie leków moczopędnych. W związku z tym każdy pacjent z podwyższonym stosunkiem wapnia do kreatyniny (pobranym w pierwszej dobie po operacji) zostanie skierowany do poradni nefrologicznej. Ponownie dr Geier zaoferował konsultacje w sprawie tych pacjentów; powtórzy stosunek wapnia do kreatyniny i zdecyduje o dalszych badaniach.

   Uczestnicy, u których odstawiono badany lek lub zmniejszono jego ilość, zostaną zatrzymani w badaniu, zostaną pobrane próbki biologiczne w okresie okołooperacyjnym zgodnie z opisem i zostaną włączeni do analizy z wykorzystaniem metodologii zgodnej z zamiarem leczenia.

   4.3 Wyniki badań o niejasnym znaczeniu klinicznym 4.3.1 Pooperacyjna witamina D Niskie ryzyko podwyższonej pooperacyjnej witaminy D — Jak opisano, poziomy witaminy D będą sprawdzane 2 do 3 tygodni przed operacją. W przypadku pacjentów z nawet umiarkowanym podwyższeniem poziomu 25OHD (powyżej 200 nmol/l) przyjmowanie badanego leku zostanie zmodyfikowane, aby zapewnić, że poziom witaminy D nie przekroczy 250 nmol/l u żadnej osoby w czasie operacji. Biorąc pod uwagę te przedoperacyjne środki bezpieczeństwa i znany 40% spadek śródoperacyjny, przewidujemy, że żaden uczestnik badania nie będzie miał poziomu witaminy D powyżej 250 nmol/l po operacji. Nawet jeśli u uczestnika wystąpi nieoczekiwanie wysoka wartość 25OHD, żadne leczenie nie zostanie rozpoczęte bez cech hiperkalcemii (uwaga – pacjenci z utrzymującą się pooperacyjną hiperkalcemią będą kierowani do endokrynologa zgodnie z opisem w części 4.1). Ponadto, plan postępowania dla pacjenta pooperacyjnego z 25OHD przekraczającym 200 nmol/l obejmowałby przerwanie przyjmowania wysokiej dawki badanego suplementu. Ponieważ wszyscy uczestnicy badania przerwą przyjmowanie badanego leku w czasie operacji, każdy pacjent z podwyższonym poziomem 25OHD będzie już objęty odpowiednim postępowaniem.

   Niejasne znaczenie niskiego poziomu witaminy D w okresie pooperacyjnym — badania obserwacyjne sugerują, że niski poziom witaminy D w okresie pooperacyjnym przyczynia się do wydłużenia przebiegu klinicznego. Jednak obecnie nie jest jasne, czy i jak gwałtownie zwiększyć 25OHD u pacjentów z CHD po operacji, ponieważ nie ma postaci dożylnej, a bezpieczeństwo pojedynczych megadawek dojelitowych witaminy D (>100 000 IU) nie zostało udowodnione w żadnej chorej populacji pediatrycznej. Z wyjątkiem uczestników, u których rozpoczęto konsultacje endokrynologiczne (z powodu hiperkalcemii), wszyscy pacjenci będą zachęcani do kontynuowania standardowej suplementacji witaminy D po operacji (niemowlęta 400 j.m., dzieci 600 j.m.). Spożycie to stopniowo przywróci 25OHD powyżej 50 nmol/L w okresie od 2 do 3 miesięcy.

   Biorąc pod uwagę powyższe uzasadnienie, oznaczanie wartości 25OHD w czasie aktywnej opieki nad pacjentem nie przyniosłoby żadnych korzyści. Z tego powodu bezpośrednio przed i po operacji zostanie pobrana krew, która będzie przechowywana w temperaturze -80 oC w celu okresowego oznaczania metabolitów witaminy D.

   4.3.2 Podwyższone stężenie wapnia:kreatyniny w moczu Tło - Istnieje teoretyczne zwiększone ryzyko hiperkalciurii prowadzącej do nefrokalcynozy przy suplementacji dużymi dawkami witaminy D. Chociaż często dyskutowano w literaturze, związek między suplementacją witaminy D a nefrokalcynozą wydaje się ograniczać do dwóch rzadkich okoliczności: rzadkiej choroby genetycznej zwanej krzywicą oporną na witaminę D i skumulowanego spożycia witaminy D powyżej 600 000 (w ciągu kilku dni lub miesięcy).

   Stosunek wapnia do kreatyniny w moczu przed leczeniem — Biorąc pod uwagę brak dobrych dowodów potwierdzających związek między dojelitowym przyjmowaniem małych i średnich dawek witaminy D a hiperkalciurią i nefrokalcynozą, zdecydowaliśmy się nie wykluczać pacjentów z badania w oparciu o stężenie wapnia w moczu przed leczeniem do stosunku kreatyniny. Wartości sprzed leczenia zostaną podane w dwóch leczonych grupach i zostaną wykorzystane do określenia, czy pacjenci z CHD z wysokimi wartościami początkowymi są bardziej narażeni na podwyższony stosunek wapnia do kreatyniny w czasie operacji i/lub objawy wapnicy nerek. To odkrycie skutkowałoby wykluczeniem tych pacjentów z późniejszego wieloośrodkowego badania III fazy.

   4.4 Rada Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB) Na potrzeby tego okresu próbnego powołana zostanie DSMB. Wyniki badania zostaną przeanalizowane po tym, jak połowa uczestników (n=32) ukończy wszystkie procedury badania, w tym oznaczenie 25OHD, wapnia zjonizowanego i stosunku wapnia do kreatyniny w moczu. Dysponując biochemią i informacjami o klinicznych zdarzeniach niepożądanych, DSMB określi, czy kontynuowanie badania pilotażowego jest bezpieczne.

   5 - WERYFIKACJA I WZGLĘDY ETYCZNE Proponowane badanie zostało ocenione przez Radę ds. Etyki Badań w Szpitalu Dziecięcym we wschodnim Ontario. Świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich rodziców i pacjentów (w stosownych przypadkach zgoda). Cały udział będzie całkowicie dobrowolny, a rodzice/dzieci zostaną poinformowani, że mogą odmówić udziału lub wycofać zgodę w dowolnym momencie w trakcie badania bez narażania na szwank doskonałości opieki, jaką otrzymują w ramach programu kardiochirurgii w CHEO. Wszystkie informacje będą traktowane jako poufne, będą dostępne tylko dla personelu badawczego i zespołu terapeutycznego i nie zostaną ujawnione osobom trzecim.

   6 - OKREŚLENIE WIELKOŚCI PRÓBY Główny cel - Na podstawie naszych badań obserwacyjnych i wyników ostatnich badań oceniających dawki na zdrowych dzieciach szacujemy, że u 40% grupy otrzymującej standardową opiekę poziom 25OHD w okresie pooperacyjnym będzie przekraczał 50 nmol/l. Na podstawie poziomów 25OHD osiągniętych przy dawce 1600 j.m./dobę w ostatnich badaniach nad przybliżoną wysoką dawką IOM u zdrowych dzieci, przewidujemy, że u 80% grupy z dużą dawką poziom pooperacyjny będzie przekraczał 50 nmol/l. W związku z tym wymagana będzie wielkość próby grupowej wynosząca 28 w obu ramionach leczenia, aby osiągnąć 80% mocy, aby wykryć różnicę między proporcjami grup wynoszącą 0,40. Zastosowaną statystyką testową jest dwustronny dokładny test Fishera, a poziom istotności testu ustalono na 0,05. Zakładając 10% odsetek rezygnacji, zrekrutowanych zostanie 62 pacjentów (łącznie).

   Komentarze dotyczące mocy oceny działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem witaminy D - (1) Hiperkalcemia - Nasze badanie obserwacyjne (n=58) nie wykazało żadnych przypadków hiperkalcemii przed operacją ani bezpośrednio po operacji. Przy częstości wyjściowej w grupie otrzymującej zwykłą opiekę wynoszącą od 0 do 10%, nasza wielkość próby byłaby wystarczająca do wykazania statystycznie istotnej różnicy między grupami, gdyby częstość w grupie otrzymującej dużą dawkę przekraczała 30%. (2) Hiperkalciuria - Informacje na temat wyjściowego odsetka hiperkalciurii przed lub po zabiegu kardiochirurgicznym przy standardowym przyjmowaniu witaminy D nie są dostępne. Proponowana wielkość próby byłaby wystarczająca do wykazania 35% różnicy w proporcjach, gdyby wyjściowe wskaźniki przed lub pooperacyjne wynosiły od 0 do 20%.

   7 - ANALIZA STATYSTYCZNA Analizy dla obu badań zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania Statistical Analysis System (SAS) (Copyright SAS Institute Inc., Cary, Karolina Północna, USA), a wartość p mniejsza niż 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

   Statystyki opisowe — Grupy badane zostaną opisane i porównane przy użyciu: (i) średnich z odchyleniami standardowymi lub median z wartościami rozstępów międzykwartylowych dla zmiennych ciągłych lub (ii) częstości z procentami dla zmiennych kategorycznych. Różnice istotne statystycznie zostaną określone za pomocą testów chi-kwadrat i dokładnych Fishera dla zmiennych kategorialnych oraz testów t lub testów nieparametrycznych (np. Wilcoxona) dla zmiennych ciągłych, odpowiednio.

   Podstawowy wynik — podstawowym podejściem analitycznym będzie ocena wszystkich pacjentów zrandomizowanych pod kątem analizy zamiaru leczenia. Różnice w podstawowym pomiarze wyniku, proporcji z 25OHD < 50 nmol/l, między leczonymi grupami zostaną ocenione przy użyciu dokładnego testu Fishera. Analiza regresji logistycznej zostanie zastosowana, jeśli ważne zmienne są nierównomiernie rozłożone między grupami. *Przewidujemy minimalne braki danych, ponieważ ponad 95% uczestników niedawno zakończonego badania obserwacyjnego otrzymało próbkę zaraz po operacji.

   Wyniki drugorzędne — analizy wtórne będą oceniane między grupami na podstawie typu danych. Miary wyników, które są ciągłe, zostaną ocenione przy użyciu testu t, testu rangi znaków Wilcoxona (w stosownych przypadkach) lub analizy regresji liniowej, jeśli ważne zmienne nie są równomiernie rozłożone między grupami. Binarne miary wyniku wtórnego (np. hiperkalcemia, hiperkalciuria) zostaną porównane między dwiema leczonymi grupami przy użyciu metody dokładnej Fishera lub chi-kwadrat. Do analizy miar wyników, które reprezentują czas do zdarzenia (np. przywrócenie poziomu aktywnego hormonu (1,25OH2D) do normy, czas do ekstubacji, długość pobytu na OIOM) zastosujemy test log-rank. Jeśli randomizacja nie prowadzi do równego rozkładu ważnych zmiennych (np. waga) analiza zostanie rozszerzona o modelowanie regresji wielokrotnej.

   Analiza podgrup – dobrze znana farmakologia podawania dojelitowego witaminy D wskazuje, że do odbudowania zapasów organizmu i osiągnięcia stałego poziomu witaminy D we krwi potrzebne są co najmniej 2 miesiące regularnego dziennego przyjmowania. W konsekwencji do badania włączano noworodki lub inne niemowlęta wymagające operacji w ciągu dwóch miesięcy od urodzenia lub diagnoza CHD będzie analizowana oddzielnie. Główny cel - Podobnie jak w przypadku badania ambulatoryjnego, głównym celem w tej podgrupie jest określenie odsetka (w grupach otrzymujących zwykłą opiekę i otrzymujących duże dawki) pooperacyjnego niedoboru witaminy D. Biorąc jednak pod uwagę, że ci uczestnicy otrzymają badany lek przez bardzo krótki okres, przewidujemy, że odsetek osób z poziomami 25OHD powyżej 50 nmol/l pozostanie niski w grupie otrzymującej duże dawki. Celem naszego programu na tym etapie jest określenie schematu dawkowania, który zapobiegnie pooperacyjnemu niedoborowi witaminy D u 75% pacjentów z CHD. Biorąc pod uwagę ten cel i szacowaną częstość występowania od 15 do 35%, potrzebowalibyśmy 12 noworodków na grupę, aby wygenerować przedział ufności wykluczający 75%. Ponieważ noworodki stanowią 20% wszystkich operacji CHD, przewidujemy, że wystarczy zarejestrować łącznie 62 pacjentów.

   Wykonalność – Większość noworodków z CHD wymagających operacji kardiochirurgicznej w ciągu pierwszych kilku tygodni życia ma poważne zmiany w sercu, które mogą ograniczać żywienie dojelitowe i podawanie leków. Przewidując, że u większości tych pacjentów poziom 25OHD nie wzrośnie znacząco przy dziennym przyjmowaniu dużych dawek IOM dojelitowo, niniejsze badanie dostarczy ważnych informacji na temat gotowości pracowników służby zdrowia do dostarczania badanego leku dojelitowo. Te informacje pozwolą nam rozważyć alternatywny schemat dawkowania dla przyszłych badań oparty na pojedynczym lub podzielonym dawce odpowiadającej jednemu lub większej liczbie miesięcy codziennego dawkowania (np. 5-10 000 j.m./kg).

   8 - ZESPÓŁ BADAWCZY I KIEROWNICTWO Nadzór nad badaniem będzie sprawował kierownik projektu (DM) i współwykonawca (KM). Pielęgniarka badawcza i asystenci będą odpowiedzialni za rekrutację uczestników i bieżące zarządzanie. Jednostka Badań Klinicznych w Instytucie Badawczym CHEO, która zapewni wsparcie administracyjne i zarządzanie danymi. Współśledczy, Dean Fergusson, będzie asystował przy metodologii, analizie i interpretacji