Prevence deficitu vitaminu D po dětské chirurgii ICHS: fáze II hodnocení dávky randomizovaná kontrolovaná studie srovnávající obvyklou péči s režimem předoperační suplementace vysokými dávkami na základě denního horního tolerovatelného příjmu podle Ústavu medicíny (HICCUPS 2)

1 - ÚVOD 1.1 Souhrn problémových ICHS je běžný stav s odhadovanou prevalencí 1 na 100 v běžné populaci. Významná část těchto dětských pacientů vyžaduje během svého života jednu nebo více korekčních operací, což v Severní Americe vede k 15 000 zákrokům ročně. Pooperačně trpí tito pacienti významnými nemocemi, které mohou zahrnovat výraznou systémovou zánětlivou odpověď, koagulopatii, respirační selhání, poruchy elektrolytů, arytmii, dysfunkci myokardu, selhání ledvin, infekci a endokrinní nerovnováhu. Intervence, které zabraňují nebo upravují pooperační patofyziologii, mohou zabránit onemocnění, urychlit zotavení a snížit chronickou morbiditu u této vysoce rizikové dětské populace. Vitamin D je uznáván jako pleiotropní hormon důležitý pro fungování mnoha orgánových systémů, včetně těch, které jsou klíčové pro patofyziologii kritických onemocnění. Nedávný výzkum naší skupiny a dalších zdokumentoval nejen to, že 4 z každých 5 pacientů s CHD mají po operaci nedostatečnou hladinu vitaminu D v krvi, ale také souvislost mezi okamžitými pooperačními hladinami hormonů a klinickým průběhem. Celkově tato zjištění a podobné výsledky v populacích dospělých pacientů s intenzivní péčí a kardiochirurgických operací naznačují, že optimalizace stavu vitaminu D po opravě ICHS by mohla zmírnit zánět, snížit nozokomiální infekce a zlepšit srdeční funkci. Jako levný lék (~ 15 $/měsíc), který je obecně považován za bezpečný, má vitamín D potenciál být ideálním zásahem pro zlepšení výsledků po úpravě CHD. Klinické studie budou vyžadovat, aby se zjistilo, zda zvýšení předoperační hladiny 25-hydroxyvitamínu D (25OHD) a prevence pooperačního nedostatku vitaminu D zlepšuje zdraví pacientů s ICHS, kteří vyžadují kardiochirurgický výkon.

1.2 - Mezery v současných znalostech o suplementaci vitaminu D u ICHS

Současné poznatky naznačují, že optimalizace stavu vitaminu D před a po opravě ICHS by mohla zlepšit výsledky prostřednictvím snížení zánětu, menšího počtu nozokomiálních infekcí a zlepšení srdeční funkce. Než však mohou být tato zjištění převedena do klinické praxe, je třeba vyřešit řadu neznámých:

1. Důkaz přínosu z intervenčních studií - Jako jedinečný a nedoceněný problém nebyly provedeny žádné intervenční studie, které by prokázaly, že prevence pooperačního nedostatku vitaminu D zlepšuje klinické výsledky u pacientů s CHD.
2. Nedostatek studií hodnotících dávkování vitaminu D u populace s ICHS - Pokusy o provedení velké randomizované kontrolní studie (RCT) by byly předčasné, protože dosud nebyl identifikován dávkovací režim, který by zabránil pooperačnímu nedostatku vitaminu D. Kromě toho nebyly vyvinuty žádné studie dávkování vitaminu D nebo pokyny specifické pro populaci s ICHS; v současné době děti s ICHS dostávají stejné rady ohledně suplementace jako zdravé děti.
3. Bezpečnost dávek vitaminu D nad obvyklou péči nebyla u populace s ICHS studována - Ačkoli je lákavé extrapolovat nedávná bezpečnostní data ze studií vysokých dávek vitaminu D na zdravých dětech na populaci s ICHS, může to být nevhodné. Pacienti s CHD mají jedinečné metabolické nároky, orgánové dysfunkce a známé i neznámé genetické abnormality, které je potenciálně činí více či méně náchylnými k vitaminu D.

Abychom mohli začít řešit tyto mezery ve znalostech, dokončíme pilotní studii hodnocení dávek s cílem identifikovat režim suplementace, který bezpečně zabrání pooperačnímu nedostatku vitaminu D.

2 - CÍLE A HYPOTÉZA 2.1 Hypotéza Předoperační suplementace denním režimem vysokých dávek vitaminu D, modelovaného podle denního horního tolerovatelného příjmu (UL) podle Institute of Medicine (IOM), významně sníží nedostatek vitaminu D po operaci ICHS. s obvyklým příjmem.

2.2 Cíle studie Primární cíl studie: U pediatrických pacientů s ICHS určit, zda předoperační režim denní vysoké dávky vitaminu D vede k významnému snížení pooperačního nedostatku vitaminu D ve srovnání s obvyklou péčí.

Cíle sekundárního studia:

1. Zjistěte, zda předoperační režim denní vysoké dávky vitaminu D ve srovnání s obvyklou péčí vede k nežádoucím účinkům souvisejícím s vitaminem D (hyperkalcémie, hyperkalciurie).
2. Zjistěte, zda předoperační režim denní vysoké dávky vitaminu D ve srovnání s obvyklou péčí zlepšuje zavedené markery fungování osy vitaminu D (aktivní hladiny hormonů, srdeční funkce).
3. Určete bariéry a proveditelnost RCT hodnotící, zda suplementace vitaminem D zlepšuje klinické výsledky u dětí, které vyžadují operaci ICHS.

3 - METODOLOGIE 3.1 Uspořádání a zdůvodnění studie - Provedeme pilotní dvojitě zaslepenou randomizovanou kontrolovanou vyhodnocovací studii dávky porovnávající účinnost a bezpečnost dvou dávkovacích režimů vitaminu D v prevenci pooperačního deficitu vitaminu D u dětí podstupujících chirurgický zákrok pro ICHS.

3.2 Navrhované dávky doplňku (intervence) k testování a zdůvodnění - Léčebné skupiny - Dávky pro hodnocení byly modelovány na dvou úrovních příjmu specifických pro věk doporučených IOM. Kojenci mladší 6 měsíců ve skupině s vysokou dávkou budou dostávat o 600 IU/den více, než je UL doporučená IOM, zatímco děti ve věku od 6 do 12 měsíců dostanou o 100 IU/den více než UL.

Obvyklá pečovatelská skupina obdrží Adekvátní příjem (AI) pro kojence a doporučený dietní příspěvek (RDA) pro děti starší 1 roku. Tyto dávky byly zvoleny IOM k dosažení krevních hladin 25OHD nad 50 nmol/l u většiny zdravé populace.

Skupina s vysokou dávkou je založena na věkově specifické UL. Tyto dávky byly zvoleny tak, aby zvýšily 25OHD výrazně nad 50 nmol/l a zároveň minimalizovaly riziko toxicity vitaminu D (např. hyperkalcémie, hyperkalciurie).

3.3 Očekávané předoperační a pooperační hladiny 25OHD v ramenech studie – Vzhledem k 40% intraoperačnímu poklesu budou k udržení pooperačních hladin nad 50 nmol/l zapotřebí předoperační hladiny nad 90 nmol/l (hodnota při kterém je k dispozici dostatek substrátu pro syntézu aktivního metabolitu). Schopnost určitých úrovní příjmu vitaminu D dosáhnout této předoperační hodnoty lze odvodit z nedávno dokončených studií dávkování na úrovni zdravých dětí. Tyto studie, včetně jedné od spoluřešitele (Dr. Hope Weiler, McGill) prokázali, že obvyklé dávkování po dobu 2 až 3 měsíců dosáhne předoperačních hladin 90 nmol/l pouze u 40-50 %. Naproti tomu studie hodnotící dávky přibližující se naší vyšší hladině denního příjmu (1600 IU/den) dosáhly průměrných hladin 25OHD 130 až 150 nmol/l; což naznačuje, že 80 % pacientů s CHD by mohlo dosáhnout předoperačních hladin 90 nmol/l nebo vyšších.

3.4 Podrobnosti návrhu studie 3.4.2 Stratifikace: Předpokládáme, že k dosažení cílové úrovně 25OHD může být zapotřebí dvouměsíční denní konzumace. Účastníci budou rozděleni podle toho, zda se očekává, že budou dostávat alespoň 8 týdnů studovaného léku před operací. Tato stratifikace by měla zaručit, že stejný počet pacientů s ICHS, kteří nebudou dostávat 8 týdnů perorálního dávkování, skončí ve větvi s vysokou i nízkou dávkou. Dále budeme stratifikovat podle věku (do 1 roku nebo nad 1 rok věku) 3.4.3 Randomizace a utajení alokace: Bude provedena randomizace generovaná počítačovým softwarem. Vzhledem k očekávanému náboru (4 až 5 za měsíc) a potenciálnímu dopadu sezóny na 25OHD bude randomizace provedena v blocích (4 v každé vrstve). Pouze personál lékárny bude vědět, kteří pacienti dostávají vysokou a nízkou dávku.

3.4.4 Oslepení: Oslepíme pacienty, rodiny, vyšetřovatele, nemocniční personál a výzkumný personál, aby léčebnou paži. Tyto dva zásahy budou nerozeznatelné (lahvička, objem, barva, chuť, konzistence a vůně). Identitu studovaného léku podaného konkrétnímu pacientovi bude znát pouze lékárník. Na žádost klinické služby lze zaslepení přerušit.

3.4.5 Společné intervence: Protokol studie nebude protokolovat společné intervence, protože studie je jednocentrum a CHEO má protokoly nebo standardizované přístupy k běžným pooperačním komplikacím a nežádoucím příhodám.

3.5 Postup při studiu 3.5.1 Nábor: Potenciálně způsobilí účastníci studie budou identifikováni na ambulantních klinikách (kardiologické, kardiovaskulární) nebo lůžkových odděleních (včetně dětské intenzivní péče a jednotky intenzivní péče pro novorozence). Pacientům s ICHS, u kterých byl zjištěn chirurgický zákrok a kteří mají nebo budou odesláni ke konzultaci do kardiovaskulárního týmu, může být poskytnuta brožura pro pacienty přímo nemocničním personálem nebo jako součást standardního informačního balíčku (zaslaného ambulantním pacientům). Pečovatelé (a případně děti) budou požádáni o povolení, aby je výzkumná sestra/asistentka oslovila ohledně účasti ve studii.

3.5.2 Distribuce studovaného léčiva: Europharm souhlasil s poskytnutím studovaného léčiva v požadovaných koncentracích, připravených v nerozeznatelných lahvičkách pro zaslepení. Lékárna bude podávat studovaný lék (na základě randomizace, věku účastníka a toho, zda je pacient krmený mlékem nebo umělou výživou). Kojenci s ICHS zařazeným do ramene obvyklé péče dostanou placebo (0 IU/ml), protože budou dostávat obvyklý (doporučený) příjem vitaminu D jako součást výživy.

3.5.3 Četnost a délka následných schůzek Plánované další schůzky ke studiu – Pro studijní účely nebudou plánovány žádné další schůzky. Pacienti mohou vyžadovat další schůzky, pokud výzkumné testy identifikují klinicky relevantní nálezy.

Plánované další telefonní hovory ke studii – Pracovníci výzkumné studie budou každé dva až čtyři týdny volat pečovatelům a účastníkům (pokud je to možné), aby podpořili dodržování předpisů a poskytli vzdělání.

3.5.4 Frekvence odběru biologického vzorku a měřené metabolity Před zahájením podávání studovaného léku - Moč - Po obdržení souhlasu a čekání účastníka studie na lékárnu k přípravě studovaného léku odebereme vzorek moči pro stanovení poměrů vápník:kreatinin. Tam, kde je to vývojově vhodné, budou účastníci požádáni, aby poskytli moč do nádoby. Menším dětem budou umístěny sáčky na moč.

Krev – Novorozencům a dalším účastníkům studie (zejména hospitalizovaným pacientům), kteří vyžadují chirurgický zákrok do 2 měsíců od diagnózy a zařazení do studie, bude odebrána krev před (nebo do 2 dnů) od zahájení studijního doplňku pro stanovení 25OHD. Těmto pacientům nebude znovu odebrána krev pro výzkumné účely, dokud nebudou převezeni na operační sál.

Během období podávání studovaného léku – Krev – Účastníkům studie, kteří budou dostávat zkoumaný lék déle než 6 měsíců, změříme 25OHD a vápník v době klinicky indikovaných krevních testů během pravidelných návštěv na klinikách kardiologie nebo kardiovaskulární chirurgie (CVS). V době standardního předchirurgického odběru krve - Všem ambulantním účastníkům bude odebrána krev v době standardního předchirurgického odběru krve v rámci přípravy na operaci (dva až tři týdny před operací). Krev bude odeslána do laboratoře CHEO na měření 25OHD a ionizovaného vápníku. Po dokončení budou výsledky předány bezpečnostnímu technikovi a zkoušejícímu (zapečetěné).

Peroperační biologické vzorky a měření – Krev – Všem účastníkům studie budou odebrány 2 ml krve na operačním sále po anestezii a intubaci, ale před kožní incizí a zahájením kardiopulmonálního bypassu. Krev bude také odeslána do laboratoře CHEO na předoperační stanovení ionizovaného vápníku. Zbývající vzorek bude rozdělen na alikvoty a skladován při -80 stupních Celsia (oC).

Moč – všem účastníkům studie bude po zavedení močového katétru odebrána moč. Vzorek bude odeslán do laboratoře CHEO ke stanovení poměru vápník:kreatinin. Výsledky studie se neobjeví v nemocniční tabulce pacienta, ale budou označeny identifikačním číslem studie (ID) a předány zkoušejícímu studie a bezpečnostnímu technikovi ke kontrole.

Pooperační biologické vzorky a další měření studie Krev – Všem účastníkům studie budou odebrány 2 ml krve po oddělení od kardiopulmonálního bypassu (při přijetí na PICU). Dalším účastníkům studie budou odebrány 2 ml krve v pooperační dny 1, 3, 5 a 10 na PICU. Vzorky budou odebírány z arteriálních nebo centrálních žilních katétrů v době klinicky indikovaných krevních testů. Pokud byly tyto katétry odstraněny, krev bude odebrána v době klinicky indikované venepunkce. Pokud jsou pacienti propuštěni na oddělení před 10. dnem odběru výzkumného vzorku, odebere se propouštěcí vzorek v době propuštění a nebude odebrána žádná další výzkumná krev.

Moč – Všem účastníkům studie bude první pooperační den odebrána moč z močového katetru. Vzorky budou zaslány do laboratoře CHEO ke stanovení koncentrací vápníku a kreatinu.

Echokardiografie - Komplexní vyšetření provede ihned po operaci (standardní péče) a první pooperační den vyškolený technik nebo dětský kardiolog.

Formulář případové zprávy

1. Dotazník - V den operace koordinátor výzkumu vyzvedne účastnické mlékárny a nespotřebovaný studijní doplněk. Budou také shromažďovány informace o předepsaných lécích, výživě a dalším užívání doplňků.
2. Operativní detaily – Výzkumný asistent získá podrobné operativní informace, včetně: typu srdeční léze, provedené operace, skóre vrozené srdeční chirurgie s přizpůsobeným rizikem (RACHS), celkového příjmu a výdeje tekutin, podávání a ztrát krevních produktů a tekutin, hypotermie, potřeby hlubokého hypotermická zástava oběhu (trvání), časy zkřížených svorek aorty, objemy okruhu kardiopulmonálního bypassu (CPB), složky okruhu CPB, doba CPB, výskyt intraoperační hyper nebo hypokalcémie, podávání parenterálního vápníku, potřeba katecholaminů po oddělení od CPB, výskyt intra -operační arytmie.
3. Kurz PICU – Budou shromažďovány klinicky relevantní informace o klinickém průběhu a orgánové dysfunkci, včetně: úmrtí, mimotělního okysličení membrán (ECMO), závažnosti onemocnění PRISM, kardiovaskulární dysfunkce (požadavky na bolus tekutin, použití inotropu/katecholaminu, arytmie), renální dysfunkce (moč výdej, měření kreatininu, nutnost dialýzy), hypokalcémii a podávání kalcia, dobu trvání mechanické ventilace a délku pobytu na PICU.

3.5.5 Ostatní metabolity a měření na výzkumných vzorcích Zbývající výzkumná krev bude použita pouze pro výzkumné účely (měření antimikrobiálních peptidů, cytokinů, nutričních markerů).

4 - BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ STUDIE 4.1 Základní informace o bezpečnosti a toxicitě vitaminu D Akutní toxicita vitaminu D je charakterizována hyperkalcémií nebo hyperkalciurií, přičemž klasické příznaky lze přímo připsat těmto abnormalitám. Akutní toxicita je vzácný jev, ke kterému dochází v souvislosti s předávkováním (náhodné nebo předepsané megadávky v rozmezí 300 000-600 000 IU). Riziko akutní toxicity vitaminu D u této studie je malé, protože by vyžadovala spotřebu více než jedné lahvičky studovaného léku, aby byly splněny dávky (~150 000 IU) a hladiny 25OHD v krvi, o nichž je známo, že způsobují toxicitu.

Toxicita vitaminu D v důsledku genetické náchylnosti – Obavy o bezpečnost každodenní suplementace vysokými dávkami vitaminu D se datují do 50. let 20. století, kdy se nárůst idiopatické infantilní hyperkalcémie (IIH) časově shodoval se zavedením vyššího denního příjmu vitaminu D (~4000 IU/den). ). Tato malá epidemie vedla ke snížení doporučeného denního příjmu vitaminu D na úrovně, které by mohly zabránit křivici a hypokalcemickým záchvatům (400 IU/den). Nyní se má za to, že většina případů IIH je způsobena vzácnými genetickými stavy (1:10 000), které zvyšují náchylnost k vitaminu D. Z nich mohou mít pacienti s Williamovým syndromem ICHS jako součást konstelace příznaků a navrhovaný projekt vyloučí tito jedinci.

Nedostatek subakutní/chronické toxicity s vysokou dávkou IOM u zdravých dětí – Vzhledem k nedávným návrhům, že vyšší hladiny vitaminu D mohou chránit před onemocněním jiných než kostí, byla přehodnocena bezpečnost dávek vitaminu D nad obvyklou péči (400–600 IU/den). . K vyřešení této otázky nechaly americké a kanadské vlády IOM sestavit výbor expertů, kteří měli poskytnout doporučení na základě komplexního přehledu literatury. V závěrečné zprávě IOM byla uvedena věkově specifická denní horní tolerovatelná úroveň příjmu, která měla bezpečně zvýšit hladiny 25OHD a zároveň se vyhnout toxicitě. Nedávno dvě zaslepené RCT ukázaly, že suplementace vitaminu D na a mírně nad denní horní tolerovatelnou úrovní příjmu IOM nezpůsobuje hyperkalcémii nebo hyperkalkurii. Je důležité si uvědomit, že doporučení IOM platí pro zdravé děti a nemusí být použitelné pro děti s ICHS. 4.2 Bezpečnostní opatření a klinicky relevantní výsledky výzkumu Předoperační hladiny 25OHD a ionizovaného vápníku -

Abychom se vyhnuli předávkování vitaminem D, hyperkalcémii a vedlejším účinkům, zvolili jsme hladinu suplementů, která se nedávno prokázala jako bezpečná u zdravých dětí, a zaměříme se na období suplementace vysokými dávkami na 6 měsíců a ne déle než 12 měsíců. Dále, abychom se vyhnuli nadměrným hladinám vitaminu D v době operace, změříme 25OHD a ionizovaný vápník předoperačním vyšetřením krve (~ 3 týdny před operací u ambulantních pacientů, kteří budou dostávat mnoho měsíců suplementace). Tyto hodnoty budou stanoveny prostřednictvím laboratoře CHEO a výsledky budou předány zkoušejícímu studie a bezpečnostnímu technikovi. Účastníci studie se zvýšenou hladinou vápníku a/nebo vitamínu D v krvi budou identifikováni a kontaktováni bezpečnostním technikem. Byly stanoveny prahové hodnoty ionizovaného vápníku. Pro 25OHD, ačkoli 500 nmol/l je obecně považováno za definitivní práh toxicity, jsme se rozhodli zasáhnout s hladinami 25OHD nad 200 nmol/l, protože tato hodnota je suprafyziologická a přesahuje náš studijní cíl. Následující podrobnosti popisují akce, které budou provedeny s abnormálními hodnotami:

1. Pro 25OHD nad 200 nmol/l s prokázanou hyperkalcémií (toxicita vitaminu D): okamžitě vysaďte studovaný lék, opakujte hodnoty (nalačno) a navštivte endokrinologii.

2. Pro 25OHD nad 200 nmol/l bez hyperkalcémie: studované léčivo bude sníženo o 50 % (c) Pro 25OHD nad 250 nmol/l, bez hyperkalcémie: studované léčivo bude přerušeno (d) Pro hyperkalcémii s 25OHD pod 200 nmol/l: opakujte krevní test (lačno) a odkažte se na endokrinologii Předoperační hladiny 25OHD a ionizovaného vápníku během období podávání studovaného léku. U pacientů, kteří budou dostávat více než 6 měsíců studovaného léku před operací, stanovíme krevní 25OHD a ionizovaný vápník v době rutinního krevního testu při CVS a kardiologii (nebo hospitalizacích). Pooperační hladiny vápníku v krvi. Bude stanoveno vícekrát po kardiochirurgickém zákroku a představuje standardní péči. Jak hypo, tak hyperkalcémie bude podle potřeby řízena klinickým týmem. Účastníci studie s trvale zvýšenými hladinami vápníku v krvi (po dobu delší než dva dny, nevysvětlitelné intravenózním podáváním vápníku) budou odesláni na endokrinologii.

   Po léčbě, předoperační zvýšené poměry vápníku:kreatininu v moči – Protože dlouhodobé vystavení hyperkalciurii (> 3 měsíce) by teoreticky mohlo způsobit nefrokalcinózu, necháme před propuštěním z nemocnice provést ultrazvuk u všech pacientů se zvýšeným okamžitým předoperačním zvýšením vápníku v moči na kreatinin poměry. Každý účastník studie s nefrokalcinózou bude odeslán do nefrologické služby CHEO k dalšímu posouzení. Je důležité si uvědomit, že s výjimkou snížení dávky vitaminu D na minimální denní příjem (standardně dojde u všech pacientů) by v tuto chvíli nebyla žádná další léčba nefrokalcinózy. Dr. Geier nabídl, že tyto pacienty navštíví bez nákladů.

   Pooperační zvýšené poměry vápníku:kreatininu v moči - Poměr vápníku a kreatininu v moči se neměří jako součást standardní lékařské péče. Dále není k dispozici žádný výzkum, který by naznačoval dopad ICHS a operačních postupů na akutní pooperační vylučování vápníku nebo riziko dlouhodobé nefrokalcinózy. Jelikož je však tato populace pacientů pečlivě sledována a nefrokalcinóza je po operaci ICHS hlášena jen zřídka (v literatuře pouze jedna série případů ze 3), nezdá se, že by tito pacienti byli ve významném riziku nefrokalcinózy. Přidání vyšších dávek vitaminu D by však mohlo predisponovat k nefrokalcinóze při současném akutním onemocnění, imobilizaci a užívání diuretik. Proto každý pacient se zvýšeným poměrem vápník:kreatinin (odběr první pooperační den) bude odeslán do nefrologické služby. Dr. Geier opět nabídl konzultaci těchto pacientů; zopakuje poměr vápník:kreatinin a rozhodne o dalším vyšetření.

   Účastníci, kterým bylo vysazeno nebo sníženo podávání studovaného léku, budou ve studii ponecháni, budou jim odebrány perioperační biologické vzorky, jak je uvedeno, a budou zahrnuti do analýzy pomocí metodologie záměrné léčby.

   4.3 Výsledky studie s nejasným klinickým významem 4.3.1 Pooperační vitamin D Nízké riziko zvýšeného pooperačního vitaminu D – Jak bylo popsáno, hladiny vitaminu D budou kontrolovány 2 až 3 týdny před operací. U pacientů s i mírným zvýšením 25OHD (nad 200 nmol/l) bude příjem studovaného léčiva upraven tak, aby hladiny vitaminu D u žádného jedince v době operace nepřekročily 250 nmol/l. Vzhledem k těmto předoperačním bezpečnostním opatřením a známému 40% intraoperačnímu poklesu předpokládáme, že žádný účastník studie nebude mít po operaci hladinu vitaminu D vyšší než 250 nmol/l. I kdyby měl účastník neočekávaně vysokou hodnotu 25OHD, žádná léčba by nebyla zahájena bez průkazu hyperkalcémie (poznámka – pacienti s přetrvávající pooperační hyperkalcémií by byli odesláni na endokrinologii, jak je uvedeno v části 4.1). Dále by plánem péče pro pooperační pacienty s 25OHD nad 200 nmol/l bylo přerušit podávání vysokodávkového studijního doplňku. Vzhledem k tomu, že všichni účastníci studie přestanou studovaný lék v době operace vysazovat, každý pacient se zvýšenou 25OHD již bude dostávat odpovídající léčbu.

   Nejasná relevance nízkého pooperačního vitaminu D - Observační studie naznačují, že nízký pooperační vitamin D přispívá k delšímu klinickému průběhu. V současnosti však není jasné, zda a jak akutně zvýšit 25OHD u pooperačních pacientů s CHD, protože neexistuje žádná intravenózní forma a bezpečnost jednotlivých enterálních megadávek vitaminu D (>100 000 IU) nebyla prokázána u žádné nemocné dětské populace. S výjimkou účastníků, u kterých byla zahájena endokrinologická konzultace (pro hyperkalcémii), budou všichni pacienti vyzváni, aby pokračovali ve standardní suplementaci vitaminu D po operaci (kojenci 400 IU, děti 600 IU). Tento příjem postupně obnoví 25OHD nad 50 nmol/l během 2 až 3 měsíců.

   Vzhledem k výše uvedenému zdůvodnění by stanovení hodnot 25OHD v době aktivní péče o pacienta nepřineslo žádný přínos. Z tohoto důvodu bude bezprostředně před a pooperačně odebírána krev a skladována při -80 oC pro dávkové stanovení metabolitů vitaminu D.

   4.3.2 Zvýšená hladina vápníku a kreatininu v moči Pozadí – existuje teoretické zvýšené riziko hyperkalciurie vedoucí k nefrokalcinóze při suplementaci vysokými dávkami vitaminu D. Ačkoli se v literatuře často diskutuje, souvislost mezi suplementací vitaminu D a nefrokalcinózou se zdá být omezena na dvě vzácné okolnosti: vzácnou genetickou poruchu zvanou křivice odolná vůči vitaminu D a kumulativní příjem vitaminu D nad 600 000 (během několika dní nebo měsíců).

   Poměr vápníku/kreatininu v moči před léčbou – Vzhledem k absenci dobrých důkazů podporujících souvislost mezi nízkými až středními dávkami denního enterálního příjmu vitaminu D a hyperkalciurií a nefrokalcinózou jsme se rozhodli nevylučovat pacienty ze studie na základě jejich vápníku v moči před léčbou poměr kreatininu. Hodnoty před léčbou budou uvedeny ve dvou léčebných skupinách a budou použity ke stanovení, zda je u pacientů s ICHS s vysokými počátečními hodnotami pravděpodobnější zvýšený poměr vápníku:kreatininu v době operace a/nebo známky nefrokalcinózy. Toto zjištění by mělo za následek vyloučení těchto pacientů z následné multicentrické studie fáze III.

   4.4 Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) Pro tuto zkoušku bude zřízena DSMB. Výsledky studie budou analyzovány poté, co polovina účastníků (n=32) dokončí všechny postupy studie, včetně stanovení 25OHD, ionizovaného vápníku a poměru vápník:kreatinin v moči. S biochemií a informacemi o klinických nežádoucích účincích DSMB určí, zda je bezpečné pokračovat v pilotní studii.

   5 – ETICKÉ PŘEZKOUMÁNÍ A ÚVAHY Navrhovaná studie byla přezkoumána výborem pro etiku výzkumu v Dětské nemocnici ve východním Ontariu. Informovaný souhlas bude získán od všech rodičů a od pacientů (případně souhlas). Veškerá účast bude zcela dobrovolná a rodiče/děti budou informováni, že mohou kdykoli v průběhu studie odmítnout účast nebo odvolat souhlas, aniž by ohrozili kvalitu péče, kterou dostávají v rámci programu kardiovaskulární chirurgie v CHEO. Všechny informace budou považovány za důvěrné, budou přístupné pouze pracovníkům studie a ošetřujícímu týmu a nebudou poskytnuty třetí straně.

   6 - STANOVENÍ VELIKOSTI VZORKU Primární cíl - Na základě našich observačních studií a zjištění z nedávných studií vyhodnocování dávek u zdravých dětí odhadujeme, že 40 % ramen s obvyklou péčí bude mít pooperační hladiny 25OHD nad 50 nmol/l. Na základě hladin 25OHD dosažených při 1600 IU/den v nedávných studiích o přibližné vysoké dávce IOM u zdravých dětí očekáváme, že 80 % ramen s vysokou dávkou bude mít pooperační hladiny nad 50 nmol/l. Proto bude potřeba velikost skupinových vzorků 28 v obou léčebných ramenech, aby bylo dosaženo 80% síly k detekci rozdílu mezi podíly ve skupině 0,40. Použitou testovací statistikou je oboustranný Fisherův exaktní test a hladina významnosti testu byla cílena na 0,05. Za předpokladu 10% míry opuštění bude přijato 62 pacientů (celkem).

   Komentáře k síle hodnocení nepříznivých výsledků souvisejících s vitaminem D - (1) Hyperkalcémie - Naše observační studie (n=58) nezjistila žádné případy předoperační nebo bezprostředně pooperační hyperkalcémie. S výchozím poměrem v rameni s obvyklou péčí mezi 0 a 10 % by velikost našeho vzorku stačila k prokázání statisticky významného rozdílu mezi skupinami, pokud by četnost v rameni s vysokou dávkou přesáhla 30 %. (2) Hyperkalciurie – Informace o výchozích hodnotách hyperkalciurie před nebo po srdeční operaci s obvyklou péčí příjmu vitaminu D nejsou k dispozici. Navrhovaná velikost vzorku by byla dostatečná k prokázání 35% rozdílu v proporcích, pokud by výchozí předoperační nebo pooperační četnost byla mezi 0 a 20 %.

   7 - STATISTICKÁ ANALÝZA Analýzy pro obě studie budou provedeny pomocí softwaru Statistical Analysis System (SAS) (Copyright SAS Institute Inc., Cary, Severní Karolína, USA) a p-hodnota menší než 0,05 bude považována za statisticky významnou.

   Popisná statistika - Léčebné skupiny budou popsány a porovnány pomocí: (i) průměrů se standardními odchylkami nebo mediány s hodnotami mezikvartilového rozmezí pro spojité proměnné nebo (ii) četností s procenty pro kategorické proměnné. Statisticky významné rozdíly budou určeny pomocí Chi-kvadrát a Fisherových exaktních testů pro kategorické proměnné a t-testů nebo neparametrických testů (např. Wilcoxon) pro spojité proměnné, podle potřeby.

   Primární výsledek - Primárním analytickým přístupem bude hodnocení všech randomizovaných pacientů v analýze záměru léčit. Rozdíly v měření primárního výsledku, proporce s 25OHD < 50 nmol/l, mezi léčebnými skupinami budou hodnoceny pomocí Fisherova exaktního testu. Logistická regresní analýza bude použita, pokud jsou důležité proměnné mezi skupinami rozloženy nerovnoměrně. *Předpokládáme minimální chybějící data, protože více než 95 % účastníků z nedávno dokončené observační studie mělo bezprostředně pooperační vzorek.

   Sekundární výsledky - Sekundární analýzy budou vyhodnoceny mezi skupinami na základě typu dat. Výsledky měření, které jsou kontinuální, budou vyhodnoceny pomocí t-testu, Wilcoxonova testu pořadí (pokud je to vhodné) nebo pomocí lineární regresní analýzy, pokud důležité proměnné nejsou rovnoměrně rozděleny mezi skupiny. Binární sekundární výstupní měření (např. hyperkalcémie, hyperkalciurie) budou porovnány mezi dvěma léčebnými skupinami pomocí Fisherova exaktního nebo chí-kvadrátu. Pro analýzu výsledků měření, která představují čas do události (např. obnovení hladin aktivního hormonu (1,25OH2D) do normálního rozmezí, doba do extubace, délka pobytu na PICU) použijeme log rank test. Pokud randomizace nevede k rovnoměrnému rozdělení důležitých proměnných (např. váha) bude analýza rozšířena na vícenásobné regresní modelování.

   Analýza podskupin - Dobře známá farmakologie enterálního dávkování vitaminu D ukazuje, že k vybudování tělesných zásob a dosažení ustálených hladin vitaminu D v krvi je zapotřebí alespoň 2 měsíce pravidelného denního příjmu. Následně novorozenci nebo další kojenci zařazení do studie, kteří vyžadují chirurgický zákrok do dvou měsíců od narození nebo diagnóza ICHS bude analyzována samostatně. Primární cíl – Podobně jako u ambulantní studie je primárním cílem v této podskupině uvést podíly (ve skupinách s obvyklou péčí a ve skupinách s vysokou dávkou), které mají po operaci nedostatek vitaminu D. Avšak vzhledem k tomu, že tito účastníci budou dostávat studovaný lék na velmi krátkou dobu, očekáváme, že podíl s hladinami 25OHD nad 50 nmol/l zůstane ve skupině s vysokou dávkou nízký. Cílem našeho programu v této fázi je identifikovat režim dávkování, který zabrání pooperačnímu nedostatku vitaminu D u 75 % pacientů s CHD. Vzhledem k tomuto cíli a odhadované prevalenci 15 až 35 % bychom potřebovali 12 novorozenců na skupinu, abychom vytvořili interval spolehlivosti, který vylučuje 75 %. Vzhledem k tomu, že novorozenci představují 20 % všech operací ICHS, předpokládáme, že bude stačit zapsání celkem 62 subjektů.

   Proveditelnost – Většina novorozenců s ICHS, kteří vyžadují srdeční operaci během prvních několika týdnů života, má vážné srdeční léze, které mohou omezit enterální výživu a podávání léků. Vzhledem k tomu, že většina těchto pacientů významně nezvýší hladiny 25OHD při denním enterálním příjmu ve vysoké dávce IOM, tato studie poskytne důležité informace o ochotě poskytovatelů zdravotní péče poskytovat enterální studijní lék. Tyto informace nám umožní zvážit alternativní režim dávkování pro budoucí studie založené na jednorázovém nebo rozděleném dávkování, které představuje jeden nebo více měsíců denního dávkování (např. 5-10 000 IU/kg).

   8 - STUDIJNÍ TÝM A MANAGEMENT Hlavní řešitel (DM) a spoluřešitel (KM) budou odpovědní za dohled nad studií. Výzkumná sestra a asistent (asistenti) budou zodpovědní za nábor účastníků a každodenní řízení. Jednotka klinického výzkumu ve Výzkumném ústavu CHEO, která bude poskytovat administrativní podporu a podporu správy dat. Spoluřešitel, Dean Fergusson, pomůže s metodologií, analýzou a interpretací