Профилактика дефицита витамина D после операции по поводу ИБС у детей: рандомизированное контролируемое исследование фазы II с оценкой дозы, сравнивающее обычную помощь с предоперационным режимом приема высоких доз на основе данных Института медицины Верхний допустимый уровень ежедневного потребления (HICCUPS 2)

1 - ВВЕДЕНИЕ 1.1 Краткое изложение проблемы ИБС является распространенным заболеванием с предполагаемой распространенностью 1 на 100 населения в целом. Значительной части этих педиатрических пациентов требуется одна или несколько корректирующих операций в течение жизни, что приводит к 15 000 процедур в год в Северной Америке. В послеоперационном периоде эти пациенты страдают значительными заболеваниями, которые могут включать выраженную системную воспалительную реакцию, коагулопатию, дыхательную недостаточность, электролитные нарушения, аритмию, дисфункцию миокарда, почечную недостаточность, инфекцию и эндокринный дисбаланс. Вмешательства, которые предотвращают или модулируют послеоперационную патофизиологию, могут предотвратить заболевание, ускорить выздоровление и снизить хроническую заболеваемость в этой педиатрической популяции с высоким риском. Витамин D признан плейотропным гормоном, важным для функционирования многих систем органов, в том числе центральных для патофизиологии критических заболеваний. Недавние исследования, проведенные нашей группой и другими исследователями, подтвердили не только то, что у 4 из каждых 5 пациентов с ИБС после операции наблюдается неадекватный уровень витамина D в крови, но и наличие связи между уровнями гормонов в ближайшем послеоперационном периоде и клиническим течением. В целом, эти результаты и аналогичные результаты у взрослых в реанимации и кардиохирургии позволяют предположить, что оптимизация статуса витамина D после лечения ИБС может уменьшить воспаление, уменьшить внутрибольничную инфекцию и улучшить сердечную функцию. Как недорогое лекарство (~ 15 долларов в месяц), которое обычно считается безопасным, витамин D может стать идеальным средством для улучшения результатов лечения ИБС. Потребуются клинические испытания, чтобы определить, улучшают ли предоперационное повышение уровня 25-гидроксивитамина D (25OHD) и профилактику послеоперационного дефицита витамина D здоровье пациентов с ИБС, которым требуется операция на сердце.

1.2 - Пробелы в современных знаниях о добавках витамина D при ИБС

Текущая совокупность знаний предполагает, что оптимизация статуса витамина D до и после лечения ИБС может улучшить результаты за счет уменьшения воспаления, меньшего количества внутрибольничных инфекций и улучшения сердечной функции. Однако, прежде чем эти результаты можно будет применить в клинической практике, необходимо решить ряд неизвестных:

1. Доказательства пользы от интервенционных исследований. В качестве уникальной и недооцененной проблемы не было интервенционных исследований, подтверждающих, что профилактика послеоперационного дефицита витамина D улучшает клинические исходы у пациентов с ИБС.
2. Отсутствие исследований, оценивающих дозировку витамина D у пациентов с ИБС. Попытки провести большое рандомизированное контрольное исследование (РКИ) были бы преждевременными, поскольку режим дозирования, предотвращающий послеоперационный дефицит витамина D, еще не определен. Кроме того, не проводилось никаких исследований или руководств по дозированию витамина D, разработанных специально для популяции больных ИБС; в настоящее время дети с ИБС получают те же рекомендации относительно добавок, что и здоровые дети.
3. Безопасность доз витамина D, превышающих обычную дозировку, не изучалась у пациентов с ИБС. Хотя и заманчиво экстраполировать недавние данные о безопасности, полученные в исследованиях высоких доз витамина D у здоровых детей, на пациентов с ИБС, это может быть неуместным. Пациенты с ИБС имеют уникальные метаболические потребности, органные дисфункции, а также известные и неизвестные генетические аномалии, которые потенциально делают их более или менее восприимчивыми к витамину D.

Чтобы приступить к устранению этих пробелов в знаниях, мы завершим пилотное испытание по оценке дозы с целью определения режима приема добавок, который безопасно предотвращает послеоперационный дефицит витамина D.

2 - ЦЕЛИ И ГИПОТЕЗА 2.1 Гипотеза Предоперационный прием высоких доз витамина D в день, смоделированный на основе ежедневного верхнего допустимого уровня потребления (UL) Института медицины (IOM), значительно уменьшит дефицит витамина D после хирургии ИБС, по сравнению при обычном приеме.

2.2 Цели исследования Основная цель исследования: у детей с ИБС определить, приводит ли предоперационный режим ежедневного приема высоких доз витамина D к значительному снижению послеоперационного дефицита витамина D по сравнению с обычным лечением.

Второстепенные цели исследования:

1. Определите, приводит ли предоперационный режим ежедневной высокой дозы витамина D по сравнению с обычным лечением к нежелательным явлениям, связанным с витамином D (гиперкальциемия, гиперкальциурия).
2. Определите, улучшает ли предоперационный режим ежедневной высокой дозы витамина D по сравнению с обычным лечением установленные маркеры функционирования оси витамина D (уровни активного гормона, сердечная функция).
3. Определить препятствия и осуществимость РКИ, оценивающего, улучшают ли добавки витамина D клинические исходы у детей, нуждающихся в операции по поводу ИБС.

3 – МЕТОДОЛОГИЯ 3.1 Дизайн исследования и его обоснование – Мы проведем пилотное двойное слепое рандомизированное исследование с контролируемой дозировкой, в котором будет сравниваться эффективность и безопасность двух режимов дозирования витамина D в профилактике послеоперационного дефицита витамина D у детей, перенесших операцию по поводу ИБС.

3.2 Предлагаемые дозы пищевых добавок (Вмешательства) для тестирования и их обоснование - Группы лечения - Дозы для оценки были смоделированы на основе двух возрастных уровней потребления, рекомендованных IOM. Младенцы в возрасте до 6 месяцев в группе с высокой дозой будут получать на 600 МЕ/день больше, чем рекомендованная IOM UL, а дети в возрасте от 6 до 12 месяцев будут получать на 100 МЕ/день больше, чем UL.

Группа обычного ухода будет получать Адекватное потребление (AI) для младенцев и Рекомендуемое диетическое пособие (RDA) для детей старше 1 года. Эти дозы были выбраны IOM для достижения уровня 25OHD в крови выше 50 нмоль/л у большинства здорового населения.

Группа с высокой дозой основана на возрастном UL. Эти дозы были выбраны так, чтобы поднять уровень 25OHD значительно выше 50 нмоль/л, при этом сводя к минимуму риск токсичности витамина D (например, гиперкальциемия, гиперкальциурия).

3.3 Ожидаемые пред- и послеоперационные уровни 25OHD в исследуемых группах. Учитывая 40% интраоперационное снижение, предоперационные уровни выше 90 нмоль/л потребуются для поддержания послеоперационных уровней выше 50 нмоль/л (значение при котором имеется достаточное количество субстрата для синтеза активного метаболита). Способность определенных уровней потребления витамина D достигать этого предоперационного значения можно сделать вывод из недавно завершенных исследований дозирования на уровне здоровых детей. Эти исследования, в том числе одно, проведенное соисследователем (д-р. Hope Weiler, McGill) показали, что при обычном лечении в течение 2-3 месяцев предоперационный уровень 90 нмоль/л достигается только у 40-50%. Напротив, исследования, оценивающие дозы, приближающиеся к нашему более высокому уровню ежедневного потребления (1600 МЕ/день), достигли средних уровней 25OHD от 130 до 150 нмоль/л; предполагая, что 80% пациентов с ИБС могут достичь предоперационного уровня 90 нмоль/л или выше.

3.4 Детали дизайна исследования 3.4.2 Стратификация: мы ожидаем, что для достижения целевого уровня 25OHD может потребоваться два месяца ежедневного потребления. Участники будут разделены на группы в зависимости от того, ожидается ли, что они будут получать исследуемый препарат по крайней мере за 8 недель до операции. Эта стратификация должна гарантировать, что одинаковое количество пациентов с ИБС, которые не будут получать пероральные дозы в течение 8 недель, попадут как в группы с высокими, так и с низкими дозами. Мы будем далее стратифицировать по возрасту (младше или старше 1 года) 3.4.3 Рандомизация и сокрытие распределения: будет выполняться рандомизация, созданная компьютерным программным обеспечением. Учитывая ожидаемое пополнение (от 4 до 5 в месяц) и потенциальное влияние сезона на 25OHD, рандомизация будет проводиться по блокам (по 4 в каждой страте). Только персонал аптеки будет знать, какие пациенты получают высокие и низкие дозы.

3.4.4 Ослепление: мы будем ослеплять пациентов, их семьи, исследователей, персонал больниц и исследовательский персонал для лечения. Два вмешательства будут неразличимы (флакон, объем, цвет, вкус, консистенция и запах). Только фармацевт будет знать идентичность исследуемого препарата, введенного конкретному пациенту. Ослепление может быть нарушено по требованию клинической службы.

3.4.5 Совместные вмешательства: протокол исследования не будет протоколировать совместные вмешательства, поскольку исследование проводится в одном центре, а CHEO имеет протоколы или стандартизированные подходы к распространенным послеоперационным осложнениям и нежелательным явлениям.

3.5 Процедуры исследования 3.5.1 Набор: Потенциально подходящие участники исследования будут определены в амбулаторных клиниках (кардиология, сердечно-сосудистые заболевания) или стационарных отделениях (включая педиатрическое отделение интенсивной терапии и отделение интенсивной терапии новорожденных). Пациентам с ИБС, которые нуждаются в хирургическом вмешательстве и которые были или будут направлены в кардиологическую бригаду для консультации, может быть предоставлена ​​брошюра для пациента непосредственно персоналом больницы или как часть стандартного информационного пакета (отправленного по почте амбулаторным больным). У опекунов (и детей, если это уместно) будет запрошено разрешение на то, чтобы к ним обратилась исследовательская медсестра/ассистент по поводу участия в исследовании.

3.5.2 Распределение исследуемого препарата: Еврофарм согласился предоставить исследуемый препарат в необходимых концентрациях, приготовленный в неразличимых флаконах для слепых целей. Аптека будет вводить исследуемый препарат (на основе рандомизации, возраста участников и того, находится ли пациент на грудном вскармливании или на искусственном вскармливании). Младенцам с ИБС, отнесенным к группе обычного ухода, будет даваться плацебо (0 МЕ/мл), поскольку они будут получать обычную (рекомендуемую) дозу витамина D в составе смеси.

3.5.3 Частота и продолжительность последующих приемов. Запланированные дополнительные приемы для обучения. Дополнительные приемы для целей обучения не планируются. Пациентам могут потребоваться дополнительные посещения, если исследовательские тесты выявят клинически значимые результаты.

Запланированные дополнительные телефонные звонки в рамках исследования. Исследовательский персонал будет звонить опекунам и участникам (если применимо) каждые две-четыре недели, чтобы поощрять соблюдение требований и проводить обучение.

3.5.4 Частота сбора биологических образцов и определение метаболитов Перед началом приема исследуемого препарата - Моча - После получения согласия и ожидания участником исследования аптеки для приготовления исследуемого препарата мы соберем образец мочи для определения соотношения кальция и креатинина. Там, где это подходит для развития, участников попросят сдать мочу в контейнер. Мочевые мешки будут помещены на младших детей.

Кровь. У новорожденных и других участников исследования (в основном стационарных пациентов), нуждающихся в хирургическом вмешательстве в течение 2 месяцев с момента постановки диагноза и включения в исследование, будет взята кровь до (или в течение 2 дней) начала приема исследуемой добавки для определения 25OHD. У этих пациентов не будет снова брать кровь для исследовательских целей, пока их не доставят в операционную.

В период введения исследуемого препарата - Кровь - Для тех участников исследования, которые будут получать исследуемый препарат более 6 месяцев, мы будем измерять 25OHD и кальций во время клинически показанного анализа крови во время регулярных плановых визитов в клинику кардиологии или сердечно-сосудистой хирургии (CVS). Во время стандартного предоперационного анализа крови. У всех амбулаторных участников будет взята кровь во время стандартного предоперационного анализа крови при подготовке к операции (за две-три недели до операции). Кровь будет отправлена ​​в лабораторию CHEO для измерения 25OHD и ионизированного кальция. После завершения результаты будут отправлены ответственному за безопасность и исследователю исследования (запечатанные).

Интраоперационные биологические образцы и измерения. Кровь. У всех участников исследования будет взято 2 мл крови в операционной после анестезии и интубации, но до разреза кожи и начала искусственного кровообращения. Кровь также будет отправлена ​​в лабораторию CHEO для предоперационного определения ионизированного кальция. Оставшийся образец будет разделен на аликвоты и храниться при температуре -80 градусов Цельсия (oC).

Моча. У всех участников исследования будет собрана моча после введения мочевого катетера. Образец будет отправлен в лабораторию CHEO для определения соотношения кальция и креатинина. Результаты исследования не будут отображаться в больничной карте пациента, но будут помечены идентификационным номером исследования (ID) и отправлены исследователю исследования и специалисту по безопасности для проверки.

Послеоперационные биологические образцы и другие измерения исследования Кровь. У всех участников исследования будет взято 2 мл крови после отделения от аппарата искусственного кровообращения (при поступлении в отделение интенсивной терапии). У участников дальнейшего исследования будет собрано 2 мл крови в послеоперационные дни 1, 3, 5 и 10 в отделении интенсивной терапии. Образцы будут собираться из артериальных или центральных венозных катетеров во время клинически показанного анализа крови. Если эти катетеры были удалены, кровь будет собираться во время клинически показанной венепункции. Если пациентов выписывают в палату до того, как на 10-й день будет собрана проба для исследования, проба из выписки будет взята во время выписки, и дальнейший забор крови для исследования не будет производиться.

Моча. У всех участников исследования будет собрана моча из мочевого катетера в первый послеоперационный день. Образцы будут отправлены в лабораторию CHEO для определения концентрации кальция и креатина.

Эхокардиография. Комплексное обследование будет проведено сразу после операции (стандартное лечение) и в первый послеоперационный день обученным техническим специалистом или детским кардиологом.

Форма отчета о случае

1. Анкета. В день операции координатор исследования заберет у участников дневники и неиспользованные добавки к исследованию. Также будет собираться информация о назначенных лекарствах, питании и использовании дополнительных добавок.
2. Детали операции — ассистент-исследователь извлечет подробную информацию об операции, в том числе: тип поражения сердца, проведенную операцию, оценку риска операции на врожденном пороке сердца (RACHS), общее потребление и выведение жидкости, введение и потерю продукта крови и жидкости, гипотермию, потребность в глубоком гипотермическая остановка кровообращения (длительность), время пережатия аорты, объемы контура искусственного кровообращения (ИК), компоненты контура ИК, время ИК, возникновение интраоперационной гипер- или гипокальциемии, введение парентерального кальция, потребность в катехоламинах после отделения от ИК, возникновение -операционные аритмии.
3. Курс PICU - Будет собрана клинически значимая информация о клиническом течении и органной дисфункции, в том числе: смерть, экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО), тяжесть заболевания PRISM, сердечно-сосудистая дисфункция (потребность в болюсе жидкости, использование инотропов / катехоламинов, аритмия), почечная дисфункция (моча выброс, измерения креатинина, потребность в диализе), гипокальциемия и введение кальция, продолжительность искусственной вентиляции легких и продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии.

3.5.5 Другие метаболиты и измерения в исследовательских образцах Оставшаяся исследовательская кровь будет использоваться только в исследовательских целях (измерение антимикробных пептидов, цитокинов, пищевых маркеров).

4 - МЕРЫ БЕЗОПАСНОСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ 4.1 Общие сведения о безопасности и токсичности витамина D Острая токсичность витамина D характеризуется гиперкальциемией или гиперкальциурией с классическими симптомами, непосредственно связанными с этими нарушениями. Острая токсичность — редкое событие, возникающее в контексте передозировки (случайная или назначенная мегадоза в диапазоне 300 000–600 000 МЕ). Риск острой токсичности витамина D в этом исследовании незначителен, поскольку потребуется потребление более одного флакона исследуемого препарата для соответствия дозам (~ 150 000 МЕ) и уровням 25OHD в крови, которые, как известно, вызывают токсичность.

Токсичность витамина D из-за генетической предрасположенности. Беспокойство по поводу безопасности ежедневного приема высоких доз витамина D восходит к 1950-м годам, когда рост идиопатической детской гиперкальциемии (ИИГ) совпал с введением более высокого суточного потребления витамина D (~ 4000 МЕ / день). ). Эта небольшая эпидемия привела к снижению рекомендуемого суточного потребления витамина D до уровней, которые могли бы предотвратить рахит и гипокальциемические судороги (400 МЕ/день). В настоящее время считается, что большинство случаев ИВГ связано с редкими генетическими состояниями (1:10000), которые повышают восприимчивость к витамину D. Из них у пациентов с синдромом Вильямса может быть ИБС как часть совокупности симптомов, и предлагаемый проект исключает эти лица.

Отсутствие подострой/хронической токсичности при высоких дозах IOM у здоровых детей. Учитывая недавние предположения о том, что более высокие уровни витамина D могут защитить от болезней, не связанных с костями, безопасность доз витамина D выше обычных (400-600 МЕ/день) была пересмотрена. . Для решения этого вопроса правительства США и Канады поручили МОМ собрать комитет экспертов для предоставления рекомендаций, основанных на всестороннем обзоре литературы. В окончательном отчете IOM был указан верхний допустимый уровень ежедневного потребления для определенного возраста, который был предназначен для безопасного повышения уровня 25OHD, избегая при этом токсичности. Два недавно проведенных слепых РКИ показали, что прием добавок витамина D на уровне верхнего допустимого суточного потребления IOM и немного выше этого уровня не вызывает гиперкальциемию или гиперкальциурию. Важно признать, что рекомендации IOM предназначены для здоровых детей и могут быть неприменимы к детям с ИБС. 4.2 Меры безопасности и клинически значимые результаты исследований Предоперационный уровень 25OHD и ионизированного кальция -

Чтобы избежать передозировки витамина D, гиперкальциемии и побочных эффектов, мы выбрали уровень добавки, который недавно доказал свою безопасность для здоровых детей, и будем ориентироваться на период приема высоких доз до 6 месяцев и не более 12 месяцев. Кроме того, чтобы избежать чрезмерного уровня витамина D во время операции, мы будем измерять 25OHD и ионизированный кальций с помощью предоперационного анализа крови (~ за 3 недели до операции для амбулаторных пациентов, которые будут получать добавки в течение многих месяцев). Эти значения будут определены в лаборатории CHEO, а результаты будут переданы исследователю исследования и ответственному за безопасность. Участники исследования с повышенным уровнем кальция и/или витамина D в крови будут определены и свяжутся с сотрудником службы безопасности. Установлены пороги ионизированного кальция. Для 25OHD, хотя 500 нмоль/л обычно считается окончательным порогом токсичности, мы решили вмешаться с уровнями 25OHD выше 200 нмоль/л, поскольку это значение является надфизиологическим и превышает цель нашего исследования. Далее подробно описаны действия, которые будут предприняты с ненормальными значениями:

1. Для 25OHD выше 200 нмоль/л с признаками гиперкальциемии (токсичность витамина D): немедленно прекратите прием исследуемого препарата, повторите значения (натощак) и обратитесь к эндокринологу.

2. Для 25OHD выше 200 нмоль/л без гиперкальциемии: количество исследуемого препарата будет снижено на 50% (c) Для 25OHD выше 250 нмоль/л без гиперкальциемии: прием исследуемого препарата будет прекращен (d) Для гиперкальциемии с 25OHD ниже 200 нмоль/л: повторить анализ крови (натощак) и обратиться к эндокринологу Предоперационный уровень 25OHD и ионизированного кальция в период введения исследуемого препарата. Для пациентов, которые будут получать исследуемый препарат в течение более 6 месяцев до операции, мы будем определять 25OHD и ионизированный кальций в крови во время рутинного анализа крови на приеме (или госпитализации) у кардиолога и кардиолога. Послеоперационный уровень кальция в крови. Будет определяться несколько раз после операции на сердце и представляет собой стандарт лечения. Как гипо-, так и гиперкальциемия будут управляться клинической бригадой по мере необходимости. Участники исследования с устойчиво повышенным уровнем кальция в крови (более двух дней, не объясняемым внутривенным введением кальция) будут направлены к эндокринологу.

   Повышенное соотношение кальция и креатинина в моче после лечения и перед операцией. Поскольку длительное воздействие гиперкальциурии (> 3 месяцев) теоретически может вызвать нефрокальциноз, мы будем проводить УЗИ перед выпиской из больницы всем пациентам с повышенным содержанием кальция в моче непосредственно перед операцией в отношении креатинина. отношения. Любой участник исследования с нефрокальцинозом будет направлен в нефрологическую службу CHEO для дальнейшего обследования. Важно отметить, что, за исключением снижения дозы витамина D до минимальной суточной дозы (происходит по умолчанию у всех пациентов), в настоящее время дополнительное лечение нефрокальциноза не проводится. Доктор Гейер предложил принять этих пациентов бесплатно.

   Послеоперационное повышенное соотношение кальция и креатинина в моче. Соотношение кальция и креатинина в моче не измеряется в рамках стандартной медицинской помощи. Кроме того, отсутствуют исследования, показывающие влияние ИБС и оперативных вмешательств на острую послеоперационную экскрецию кальция или долгосрочный риск нефрокальциноза. Однако, поскольку эта популяция пациентов находится под пристальным наблюдением, а нефрокальциноз редко регистрируется после операции по поводу ИБС (только одна серия из 3 случаев в литературе), похоже, что эти пациенты не подвергаются значительному риску нефрокальциноза. Однако добавление более высоких доз витамина D может предрасполагать к нефрокальцинозу при одновременном остром заболевании, иммобилизации и применении диуретиков. Поэтому любой пациент с повышенным соотношением кальция и креатинина (собранным в первый послеоперационный день) будет направлен в нефрологическую службу. Опять же, доктор Гейер предложил проконсультировать этих пациентов; он повторит соотношение кальция и креатинина и примет решение о дальнейшем исследовании.

   Участники, у которых прекращено или снижено количество исследуемого препарата, будут оставлены в исследовании, у них будут собраны периоперационные биологические образцы, как указано, и они будут включены в анализ с использованием методологии намерения лечить.

   4.3 Результаты исследований с неясной клинической значимостью 4.3.1 Послеоперационный уровень витамина D Низкий риск повышенного послеоперационного уровня витамина D. Как описано, уровни витамина D будут проверяться за 2–3 недели до операции. Для пациентов даже с умеренным повышением 25OHD (выше 200 нмоль/л) потребление исследуемого препарата будет изменено таким образом, чтобы уровень витамина D не превышал 250 нмоль/л ни у одного человека во время операции. Учитывая эти предоперационные меры безопасности и известное интраоперационное снижение на 40%, мы ожидаем, что ни один из участников исследования не будет иметь послеоперационный уровень витамина D выше 250 нмоль/л. Даже если у участника будет неожиданно высокое значение 25OHD, лечение не будет начато без признаков гиперкальциемии (примечание: пациенты со стойкой послеоперационной гиперкальциемией будут направлены к эндокринологу, как указано в разделе 4.1). Кроме того, план ведения послеоперационного пациента с уровнем 25OHD, превышающим 200 нмоль/л, будет заключаться в прекращении приема исследуемой добавки с высокими дозами. Поскольку все участники исследования прекратят прием исследуемого препарата во время операции, любой пациент с повышенным уровнем 25OHD уже будет получать соответствующее лечение.

   Неясная значимость низкого уровня витамина D в послеоперационном периоде. Обсервационные исследования показывают, что низкий уровень витамина D в послеоперационном периоде способствует более затяжному клиническому течению. Тем не менее, в настоящее время неясно, нужно ли и как резко повышать 25OHD у пациентов с послеоперационной ИБС, поскольку не существует внутривенной формы, а безопасность однократных энтеральных мегадоз витамина D (> 100 000 МЕ) не была доказана ни в одной больной педиатрической популяции. За исключением тех участников, у которых были начаты консультации эндокринолога (по поводу гиперкальциемии), всем пациентам будет рекомендовано продолжить стандартную добавку витамина D после операции (младенцы 400 МЕ, дети 600 МЕ). Этот прием постепенно восстанавливает 25OHD выше 50 нмоль/л в течение 2-3 месяцев.

   Учитывая приведенное выше обоснование, не было бы никакой пользы в определении значений 25OHD во время активного ухода за пациентом. По этой причине сразу же до и после операции кровь будет собираться и храниться при температуре -80 oC для определения количества метаболитов витамина D.

   4.3.2 Повышенный уровень кальция в моче: креатинин. Предпосылки. Теоретически существует повышенный риск гиперкальциурии, ведущей к нефрокальцинозу, при приеме высоких доз витамина D. Хотя связь между приемом добавок витамина D и нефрокальцинозом часто обсуждается в литературе, по-видимому, она ограничивается двумя редкими обстоятельствами: редким генетическим заболеванием, называемым резистентным к витамину D рахитом, и кумулятивным потреблением витамина D более 600 000 (в течение нескольких дней или месяцев).

   Соотношение кальция и креатинина в моче до лечения. Учитывая отсутствие убедительных доказательств, подтверждающих связь между ежедневным энтеральным потреблением витамина D в низких и средних дозах и гиперкальциурией и нефрокальцинозом, мы решили не исключать пациентов из исследования на основании содержания кальция в моче до лечения. отношение к креатинину. Значения до лечения будут зарегистрированы в двух группах лечения и будут использоваться для определения того, имеют ли пациенты с ИБС с высокими начальными значениями более вероятное повышенное соотношение кальций:креатинин во время операции и/или признаки нефрокальциноза. Это открытие привело бы к исключению этих пациентов из последующего многоцентрового исследования фазы III.

   4.4 Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB) Для этого испытания будет создан DSMB. Результаты исследования будут проанализированы после того, как половина участников (n = 32) завершит все процедуры исследования, включая анализ на 25OHD, ионизированный кальций и соотношение кальция и креатинина в моче. С помощью биохимии и информации о клинических нежелательных явлениях DSMB определит, безопасно ли продолжать пилотное исследование.

   5 - ЭТИЧЕСКАЯ ПРОВЕРКА И СООБРАЖЕНИЯ Предложенное исследование было рассмотрено Советом по этике исследований Детской больницы Восточного Онтарио. Информированное согласие будет получено от всех родителей и пациентов (согласие, где это применимо). Все участие будет полностью добровольным, и родители/дети будут проинформированы о том, что они могут отказаться от участия или отозвать согласие в любое время в ходе исследования, не ставя под угрозу превосходство лечения, которое они получают в рамках программы сердечно-сосудистой хирургии в CHEO. Вся информация будет храниться в тайне, будет доступна только исследовательскому персоналу и лечащей группе и не будет передана третьим лицам.

   6 – ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАЗМЕРА ВЫБОРКИ Основная цель – На основании наших обсервационных исследований и результатов недавних исследований по оценке дозы у здоровых детей мы подсчитали, что у 40% пациентов, получающих обычное лечение, послеоперационный уровень 25OHD будет выше 50 нмоль/л. Основываясь на уровнях 25OHD, достигнутых при приеме 1600 МЕ/день в недавних исследованиях приблизительно высокой дозы IOM у здоровых детей, мы ожидаем, что 80% группы с высокой дозой будут иметь послеоперационные уровни выше 50 нмоль/л. Следовательно, для достижения мощности 80% для выявления разницы между пропорциями групп в 0,40 потребуется размер групповой выборки 28 в обеих группах лечения. Используемая статистика теста представляет собой двусторонний точный критерий Фишера, а уровень значимости теста был установлен на уровне 0,05. Предполагая, что показатель отсева составляет 10%, будет набрано 62 пациента (всего).

   Комментарии по мощности для оценки неблагоприятных исходов, связанных с витамином D - (1) Гиперкальциемия - В нашем обсервационном исследовании (n = 58) не было выявлено случаев дооперационной или сразу послеоперационной гиперкальциемии. При исходном показателе в группе обычного ухода от 0 до 10% размер нашей выборки был бы достаточным, чтобы показать статистически значимую разницу между группами, если бы показатель в группе с высокой дозой превышал 30%. (2) Гиперкальциурия. Информация об исходных показателях гиперкальциурии до или после операции на сердце при обычном приеме витамина D отсутствует. Предложенного размера выборки будет достаточно, чтобы продемонстрировать 35-процентную разницу в пропорциях, если исходные показатели до или после операции были в пределах от 0 до 20%.

   7 - СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Анализы для обоих исследований будут выполняться с использованием программного обеспечения Statistical Analysis System (SAS) (Copyright SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США), и значение p менее 0,05 будет считаться статистически значимым.

   Описательная статистика. Группы лечения будут описаны и сравнены с использованием: (i) средних значений со стандартными отклонениями или медианами со значениями межквартильного диапазона для непрерывных переменных или (ii) частоты с процентами для категориальных переменных. Статистически значимые различия будут определяться с использованием хи-квадрата и точных тестов Фишера для категориальных переменных, а также t-тестов или непараметрических тестов (например, Уилкоксона) для непрерывных переменных.

   Первичный результат. Первичный аналитический подход будет заключаться в оценке всех рандомизированных пациентов с намерением провести анализ. Различия в первичном показателе исхода, пропорции с 25OHD < 50 нмоль/л, между группами лечения будут оцениваться с использованием точного критерия Фишера. Логистический регрессионный анализ будет использоваться, если важные переменные неравномерно распределены между группами. * Мы ожидаем минимальные отсутствующие данные, поскольку более 95% участников недавно завершенного обсервационного исследования имели образец сразу после операции.

   Вторичные результаты. Вторичный анализ будет оцениваться между группами на основе типа данных. Показатели результатов, которые являются непрерывными, будут оцениваться с использованием t-критерия, рангового критерия Уилкоксона (если применимо) или с помощью линейного регрессионного анализа, если важные переменные неравномерно распределены между группами. Бинарные вторичные показатели результатов (например, гиперкальциемия, гиперкальциурия) будут сравниваться между двумя группами лечения с использованием точного метода Фишера или хи-квадрата. Для анализа показателей результатов, которые представляют время до события (например, восстановление уровня активного гормона (1,25OH2D) до нормального диапазона, время до экстубации, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии) мы будем применять критерий логарифмического ранга. Если рандомизация не приводит к равному распределению важных переменных (например, веса) анализ будет расширен до моделирования множественной регрессии.

   Анализ подгрупп. Хорошо известная фармакология энтерального дозирования витамина D показывает, что требуется не менее 2 месяцев регулярного ежедневного приема для создания запасов в организме и достижения стабильного уровня витамина D в крови. Следовательно, новорожденные или другие младенцы, включенные в исследование, которым требуется хирургическое вмешательство в течение двух месяцев после рождения или диагноз ИБС будет анализироваться отдельно. Основная цель. Как и в амбулаторном исследовании, основная цель в этой подгруппе состоит в том, чтобы сообщить о долях (в группах обычного ухода и высоких дозах), у которых дефицит витамина D после операции. Однако, учитывая, что эти участники будут получать исследуемый препарат в течение очень короткого периода, мы ожидаем, что доля с уровнями 25OHD выше 50 нмоль/л останется низкой в ​​группе с высокими дозами. Целью нашей программы на данном этапе является определение режима дозирования, предотвращающего послеоперационный дефицит витамина D у 75% больных ИБС. Учитывая эту цель и оценочную распространенность от 15 до 35%, нам потребуется 12 новорожденных в группе, чтобы получить доверительный интервал, исключающий 75%. Поскольку новорожденные составляют 20% всех операций по поводу ИБС, мы ожидаем, что регистрации всего 62 субъекта будет достаточно.

   Осуществимость. Большинство новорожденных с ИБС, которым требуется кардиохирургическое вмешательство в течение первых нескольких недель жизни, имеют серьезные поражения сердца, которые могут ограничивать энтеральное питание и доставку лекарств. Предвидя, что у большинства этих пациентов уровни 25OHD не будут значительно повышаться при ежедневном энтеральном приеме в высоких дозах IOM, это исследование предоставит важную информацию о готовности поставщиков медицинских услуг предоставить исследуемый препарат для энтерального введения. Эта информация позволит нам рассмотреть альтернативный режим дозирования для будущих исследований, основанный на однократном или разделенном ежедневном приеме в течение одного или нескольких месяцев (например, 5-10 000 МЕ/кг).

   8 - ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА И РУКОВОДСТВО Главный исследователь (DM) и со-исследователь (KM) будут нести ответственность за надзор за исследованием. Медсестра-исследователь и ассистент (ы) будут нести ответственность за набор участников и повседневное управление. Отдел клинических исследований Научно-исследовательского института CHEO, который будет обеспечивать административную поддержку и поддержку управления данными. Соисследователь Дин Фергюссон поможет с методологией, анализом и интерпретацией