Prevención de la deficiencia de vitamina D después de la cirugía de cardiopatía coronaria pediátrica: una evaluación de dosis de fase II Ensayo controlado aleatorizado que compara la atención habitual con un régimen de suplementación preoperatoria de dosis alta basado en el nivel máximo de ingesta diaria tolerable del Instituto de Medicina (HICCUPS 2)

1 - INTRODUCCIÓN 1.1 Resumen del problema La CC es una condición común con una prevalencia estimada de 1 por 100 en la población general. Una proporción significativa de estos pacientes pediátricos requiere una o más cirugías correctivas a lo largo de su vida, lo que lleva a 15000 procedimientos por año en América del Norte. Después de la operación, estos pacientes sufren morbilidades significativas que pueden incluir una respuesta inflamatoria sistémica pronunciada, coagulopatía, insuficiencia respiratoria, alteraciones electrolíticas, arritmia, disfunción miocárdica, insuficiencia renal, infección y desequilibrios endocrinos. Las intervenciones que previenen o modulan la fisiopatología posoperatoria pueden prevenir enfermedades, acelerar la recuperación y disminuir la morbilidad crónica en esta población pediátrica de alto riesgo. La vitamina D es reconocida como una hormona pleiotrópica importante para el funcionamiento de múltiples sistemas de órganos, incluidos los centrales para la fisiopatología de enfermedades críticas. Investigaciones recientes de nuestro grupo y otros han documentado no solo que 4 de cada 5 pacientes con CHD tienen niveles sanguíneos inadecuados de vitamina D después de la cirugía, sino también una asociación entre los niveles hormonales posoperatorios inmediatos y el curso clínico. En conjunto, estos hallazgos y resultados similares en poblaciones adultas de cuidados intensivos y cirugía cardíaca sugieren que la optimización del estado de la vitamina D después de la reparación de la cardiopatía coronaria podría disminuir la inflamación, reducir la infección nosocomial y mejorar la función cardíaca. Como medicamento económico (~$15/mes) que generalmente se considera seguro, la vitamina D tiene el potencial de ser una intervención ideal para mejorar los resultados después de la reparación de la CHD. Se requerirán ensayos clínicos para determinar si la elevación de la 25-hidroxivitamina D (25OHD) preoperatoria y la prevención de la deficiencia de vitamina D posoperatoria mejoran la salud de los pacientes con cardiopatía coronaria que requieren cirugía cardíaca.

1.2 - Brechas en el conocimiento actual sobre la suplementación con vitamina D en la CC

El conjunto actual de conocimientos sugiere que la optimización del estado de la vitamina D antes y después de la reparación de la cardiopatía coronaria podría mejorar los resultados a través de la reducción de la inflamación, menos infecciones nosocomiales y una mejor función cardíaca. Sin embargo, antes de que estos hallazgos puedan traducirse a la práctica clínica, se deben abordar una serie de incógnitas:

1. Evidencia de beneficio de los estudios de intervención: como un problema único y subestimado, no ha habido estudios de intervención que establezcan que la prevención de la deficiencia de vitamina D posoperatoria mejora los resultados clínicos en pacientes con CHD.
2. Falta de estudios que evalúen la dosis de vitamina D en la población con cardiopatía coronaria: los intentos de realizar un ensayo controlado aleatorizado (RCT, por sus siglas en inglés) de gran tamaño serían prematuros, ya que aún no se ha identificado un régimen de dosificación que prevenga la deficiencia de vitamina D posoperatoria. Además, no se han desarrollado estudios de dosificación de vitamina D o pautas específicas para la población con CHD; Actualmente, los niños con CHD reciben el mismo consejo con respecto a la suplementación que los niños sanos.
3. La seguridad de las dosis de vitamina D por encima de la atención habitual no se ha estudiado en la población con CHD: aunque es tentador extrapolar datos de seguridad recientes de estudios de dosis altas de vitamina D en niños sanos a la población con CHD, esto puede ser inapropiado. Los pacientes con CHD tienen demandas metabólicas únicas, disfunciones de órganos y anomalías genéticas conocidas y desconocidas que potencialmente los hacen más o menos susceptibles a la vitamina D.

Para comenzar a abordar estas lagunas de conocimiento, completaremos un ensayo piloto de evaluación de dosis con el objetivo de identificar un régimen de suplementos que prevenga de manera segura la deficiencia de vitamina D posoperatoria.

2 - OBJETIVOS E HIPÓTESIS 2.1 Hipótesis La suplementación preoperatoria con un régimen diario de dosis altas de vitamina D, modelado en el nivel de ingesta tolerable superior (UL) diaria del Instituto de Medicina (IOM), reducirá significativamente la deficiencia de vitamina D después de la cirugía de cardiopatía coronaria, en comparación con la ingesta habitual.

2.2 Objetivos del estudio Objetivo principal del estudio: En pacientes pediátricos con cardiopatía coronaria, determinar si un régimen preoperatorio de altas dosis diarias de vitamina D da como resultado una reducción significativa de la deficiencia de vitamina D posoperatoria, en comparación con la atención habitual

Objetivos secundarios de estudio:

1. Determinar si un régimen preoperatorio de altas dosis diarias de vitamina D, en comparación con la atención habitual, produce eventos adversos relacionados con la vitamina D (hipercalcemia, hipercalciuria).
2. Determinar si un régimen preoperatorio de altas dosis diarias de vitamina D, en comparación con la atención habitual, mejora los marcadores establecidos del funcionamiento del eje de vitamina D (niveles hormonales activos, función cardíaca).
3. Determinar las barreras y la factibilidad de un ECA que evalúe si la suplementación con vitamina D mejora los resultados clínicos en niños que requieren cirugía por cardiopatía coronaria.

3 - METODOLOGÍA 3.1 Diseño y justificación del estudio: realizaremos un ensayo piloto de evaluación de dosis controlada, aleatorizado, doble ciego, que compare la eficacia y la seguridad de dos regímenes de dosificación de vitamina D en la prevención de la deficiencia de vitamina D posoperatoria en niños sometidos a cirugía por cardiopatía coronaria.

3.2 Dosis de suplemento propuestas (intervenciones) que se probarán y justificación - Grupos de tratamiento - Las dosis para la evaluación se han modelado en los dos niveles de ingesta específicos por edad recomendados por el IOM. Los bebés menores de 6 meses en el grupo de dosis alta recibirán 600 UI/día más que el UL recomendado por el IOM, mientras que aquellos entre 6 y 12 meses recibirán 100 UI/día más que el UL.

El grupo de atención habitual recibirá Ingesta adecuada (IA) para bebés y Cantidad diaria recomendada (RDA) para niños mayores de 1 año. Estas dosis fueron elegidas por el IOM para lograr niveles de 25OHD en sangre superiores a 50 nmol/L en la mayoría de la población sana.

El grupo de dosis alta se basa en la UL específica para la edad. Estas dosis se eligieron para elevar la 25OHD muy por encima de 50 nmol/L, al mismo tiempo que se minimiza el riesgo de toxicidad por vitamina D (p. hipercalcemia, hipercalciuria).

3.3 Niveles de 25OHD preoperatorios y posoperatorios previstos en los brazos del estudio: dada la disminución intraoperatoria del 40 %, se requerirán niveles preoperatorios superiores a 90 nmol/l para mantener los niveles posoperatorios superiores a 50 nmol/l (el valor en el que se dispone de suficiente sustrato para sintetizar el metabolito activo). La capacidad de ciertos niveles de ingesta de vitamina D para alcanzar este valor preoperatorio se puede deducir de los estudios de dosificación realizados recientemente en niños sanos. Estos estudios, incluido uno del coinvestigador (Dr. Hope Weiler, McGill) han demostrado que la dosificación de atención habitual durante 2 a 3 meses alcanzará niveles preoperatorios de 90 nmol/L en solo un 40-50 %. Por el contrario, los estudios que evaluaron dosis que se aproximaron a nuestro nivel de ingesta diaria más alto (1600 UI/día) lograron niveles medios de 25OHD de 130 a 150 nmol/L; lo que sugiere que el 80% de los pacientes con CHD podrían alcanzar niveles preoperatorios de 90 nmol/L o superiores.

3.4 Detalles del diseño del estudio 3.4.2 Estratificación: Anticipamos que se pueden requerir dos meses de consumo diario para lograr los niveles objetivo de 25OHD. Los participantes se estratificarán según se espere o no que reciban al menos 8 semanas del fármaco del estudio antes de la cirugía. Esta estratificación debería garantizar que un número igual de pacientes con CHD que no recibirán 8 semanas de dosificación oral terminen en los brazos de dosis alta y baja. Seguiremos estratificando por edad (menores o mayores de 1 año) 3.4.3 Aleatorización y ocultación de la asignación: Se realizará la aleatorización generada por software informático. Dado el reclutamiento esperado (4 a 5 por mes) y el impacto potencial de la temporada en 25OHD, la aleatorización se realizará en bloques (4 dentro de cada estrato). Solo el personal de farmacia sabrá qué pacientes reciben dosis altas y bajas.

3.4.4 Cegamiento: Cegaremos a los pacientes, las familias, los investigadores, el personal del hospital y el personal de investigación al brazo de tratamiento. Las dos intervenciones serán indistinguibles (frasco, volumen, color, sabor, consistencia y olor). Solo el farmacéutico conocerá la identidad del fármaco del estudio administrado a un paciente específico. El cegamiento se puede romper a petición del servicio clínico.

3.4.5 Cointervenciones: el protocolo del estudio no protocolizará las cointervenciones ya que el estudio es de un solo centro y CHEO tiene protocolos o enfoques estandarizados para las complicaciones posoperatorias comunes y los eventos adversos.

3.5 Procedimientos del estudio 3.5.1 Reclutamiento: Los participantes del estudio potencialmente elegibles serán identificados en las clínicas ambulatorias (cardiología, cardiovascular) o salas de hospitalización (incluidas las unidades de cuidados intensivos pediátricos y neonatales). El personal del hospital puede proporcionar un folleto para pacientes directamente a los pacientes con cardiopatía coronaria identificados que requieren cirugía y que tienen o serán derivados al equipo cardiovascular para consulta o como parte del paquete de información estándar (enviado por correo a los pacientes ambulatorios). Se pedirá permiso a los cuidadores (y a los niños cuando corresponda) para que la enfermera/asistente de investigación se acerque a ellos acerca de la participación en el estudio.

3.5.2 Distribución del fármaco del estudio: Europharm ha aceptado proporcionar el fármaco del estudio en las concentraciones requeridas, preparado en viales indistinguibles con fines ciegos. La farmacia administrará el fármaco del estudio (según la aleatorización, la edad del participante y si el paciente es alimentado con leche materna o con fórmula). Los bebés con CHD asignados al grupo de atención habitual recibirán un placebo (0 UI/mL) ya que recibirán la ingesta habitual (recomendada) de vitamina D como parte de la fórmula.

3.5.3 Frecuencia y duración de las citas de seguimiento Citas de estudio adicionales planificadas: no habrá citas adicionales planificadas para fines de estudio. Los pacientes pueden requerir citas adicionales si las pruebas de investigación identifican hallazgos clínicamente relevantes.

Llamadas telefónicas adicionales planificadas del estudio: el personal del estudio de investigación llamará a los cuidadores y participantes (cuando corresponda) cada dos a cuatro semanas para alentar el cumplimiento y proporcionar educación.

3.5.4 Frecuencia de recolección de muestras biológicas y metabolitos medidos Antes del inicio del fármaco del estudio - Orina - Después de obtener el consentimiento y el participante del estudio está esperando a que la farmacia prepare el fármaco del estudio, recolectaremos una muestra de orina para determinar las proporciones de calcio: creatinina. Cuando sea apropiado para el desarrollo, se les pedirá a los participantes que proporcionen orina en un recipiente. Se colocarán bolsas de orina en los niños más pequeños.

Sangre: se recolectará sangre de los recién nacidos y otros participantes del estudio (principalmente pacientes hospitalizados) que requieran cirugía dentro de los 2 meses posteriores al diagnóstico y la inscripción antes (o dentro de los 2 días) de comenzar el suplemento del estudio para determinar el 25OHD. A estos pacientes no se les volverá a recolectar sangre con fines de investigación hasta que sean llevados a la sala de operaciones.

Durante el período de administración del fármaco del estudio - Sangre - Para aquellos participantes del estudio que recibirán el fármaco del estudio durante más de 6 meses, mediremos el 25OHD y el calcio en el momento del análisis de sangre clínicamente indicado durante las citas clínicas de cardiología o cirugía cardiovascular (CVS) programadas regularmente En el momento del análisis de sangre prequirúrgico estándar: a todos los participantes ambulatorios se les extraerá sangre en el momento del análisis de sangre prequirúrgico estándar en preparación para la operación (dos o tres semanas antes de la cirugía). La sangre se enviará al laboratorio CHEO para la medición de 25OHD y calcio ionizado. Una vez completados, los resultados se enviarán al oficial de seguridad y al investigador del estudio (sellados).

Muestras y mediciones biológicas intraoperatorias: sangre: se recolectarán 2 ml de sangre de todos los participantes del estudio en el quirófano después de la anestesia y la intubación, pero antes de la incisión en la piel y el inicio de la derivación cardiopulmonar. También se enviará sangre al laboratorio de CHEO para la determinación preoperatoria de calcio ionizado. La muestra restante se dividirá en alícuotas y se almacenará a -80 grados Celsius (oC).

Orina: se recolectará la orina de todos los participantes del estudio después de la inserción del catéter urinario. La muestra será enviada al laboratorio CHEO para la determinación de la relación calcio:creatinina. Los resultados del estudio no aparecerán en la historia clínica del paciente, pero se etiquetarán con el número de identificación (ID) del estudio y se enviarán al investigador del estudio y al oficial de seguridad para su revisión.

Muestras biológicas posoperatorias y otras mediciones del estudio Sangre: se recolectarán 2 ml de sangre de todos los participantes del estudio luego de la separación del bypass cardiopulmonar (al ingreso a la UCIP). A los demás participantes del estudio se les extraerán 2 ml de sangre en los días 1, 3, 5 y 10 posteriores a la operación en la UCIP. Las muestras se recolectarán de catéteres arteriales o venosos centrales en el momento del análisis de sangre clínicamente indicado. Si se han retirado estos catéteres, se recolectará sangre en el momento de la venopunción clínicamente indicada. Si los pacientes son dados de alta a la sala antes del día 10 en que se recolecta la muestra para investigación, se recolectará una muestra de alta en el momento del alta y no se recolectará más sangre para investigación.

Orina - A todos los participantes del estudio se les recolectará orina del catéter urinario el primer día postoperatorio. Las muestras serán enviadas al laboratorio CHEO para la determinación de las concentraciones de calcio y creatina.

Ecocardiografía: un técnico capacitado o un cardiólogo pediátrico realizarán un examen completo inmediatamente después de la operación (estándar de atención) y el primer día después de la operación.

Formulario de reporte de caso

1. Cuestionario - El día de la cirugía el coordinador de la investigación recogerá los lácteos de los participantes y el suplemento del estudio no utilizado. También se recopilará información sobre medicamentos recetados, nutrición y uso de suplementos adicionales.
2. Detalles operativos: el asistente de investigación extraerá información operativa detallada, que incluye: tipo de lesión cardíaca, cirugía realizada, puntuación de Cirugía cardíaca congénita ajustada al riesgo (RACHS), ingesta y eliminación total de líquidos, administración y pérdida de productos sanguíneos y líquidos, hipotermia, necesidad de parada circulatoria hipotérmica (duración), tiempos de pinzamiento cruzado aórtico, volúmenes del circuito de derivación cardiopulmonar (CPB), componentes del circuito de CPB, tiempo de CPB, aparición de hiper o hipocalcemia intraoperatoria, administración de calcio parenteral, necesidad de catecolaminas después de la separación de la CEC, aparición de intra -Arritmias operatorias.
3. Curso de UCIP: se recopilará información clínicamente relevante sobre el curso clínico y la disfunción orgánica, que incluye: muerte, oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), gravedad de la enfermedad PRISM, disfunción cardiovascular (requisitos de bolos de líquidos, uso de inotrópicos/catecolaminas, arritmia), disfunción renal gasto, mediciones de creatinina, necesidad de diálisis), hipocalcemia y administración de calcio, duración de la ventilación mecánica y duración de la estancia en la UCIP.

3.5.5 Otros metabolitos y mediciones en especímenes de investigación La sangre de investigación restante se utilizará únicamente con fines de investigación (medición de péptidos antimicrobianos, citoquinas, marcadores nutricionales).

4 - MEDIDAS DE SEGURIDAD DEL ESTUDIO 4.1 Antecedentes sobre la seguridad y toxicidad de la vitamina D La toxicidad aguda por vitamina D se caracteriza por hipercalcemia o hipercalciuria, con los síntomas clásicos directamente atribuibles a estas anomalías. La toxicidad aguda es un evento raro que ocurre en el contexto de una sobredosis (megadosis accidentales o prescritas en el rango de 300.000-600.000 UI). El riesgo de toxicidad aguda por vitamina D con este estudio es remoto, ya que requeriría el consumo de más de un vial del fármaco del estudio para alcanzar las dosis (~150 000 UI) y los niveles de 25OHD en sangre que se sabe que causan toxicidad.

Toxicidad de la vitamina D debido a la susceptibilidad genética: la preocupación sobre la seguridad de la suplementación diaria con altas dosis de vitamina D se remonta a la década de 1950, cuando un aumento de la hipercalcemia infantil idiopática (HII) coincidió con la implementación de una mayor ingesta diaria de vitamina D (~4000 UI/día). ). Esta pequeña epidemia condujo a una disminución de la ingesta diaria recomendada de vitamina D a niveles que podrían prevenir el raquitismo y las convulsiones hipocalcémicas (400 UI/día). Ahora se piensa que la mayoría de los casos de HII se deben a condiciones genéticas raras (1:10000) que aumentan la susceptibilidad a la vitamina D. De estos, los pacientes con síndrome de William pueden tener CHD como parte de la constelación de síntomas y el proyecto propuesto excluirá estos individuos

Falta de toxicidad subaguda/crónica con dosis altas de IOM en niños sanos: dadas las sugerencias recientes de que los niveles más altos de vitamina D podrían proteger contra enfermedades no óseas, se ha reconsiderado la seguridad de las dosis de vitamina D por encima del cuidado habitual (400-600 UI/día). . Para abordar esta pregunta, los gobiernos de Estados Unidos y Canadá hicieron que el IOM reuniera un comité de expertos para brindar recomendaciones basadas en una revisión exhaustiva de la literatura. En el informe final del IOM, se proporcionó un nivel máximo de ingesta tolerable diaria específica para la edad con el fin de elevar de manera segura los niveles de 25OHD y evitar la toxicidad. Recientemente, dos ECA ciegos han demostrado que la administración de suplementos de vitamina D al nivel máximo de ingesta tolerable diaria del IOM y ligeramente por encima del mismo no causa hipercalcemia ni hipercalciuria. Es importante reconocer que las recomendaciones del IOM son para niños sanos y pueden no ser aplicables a niños con cardiopatía coronaria 4.2 Medidas de seguridad y resultados de investigaciones clínicamente relevantes Niveles de calcio ionizado y 25OHD prequirúrgicos -

Para evitar la sobredosis de vitamina D, la hipercalcemia y los efectos secundarios, hemos seleccionado un nivel de suplemento recientemente probado como seguro en niños sanos y apuntaremos al período de suplementación de dosis alta a 6 meses y no más de 12 meses. Además, para evitar niveles excesivos de vitamina D en el momento de la cirugía, mediremos 25OHD y calcio ionizado con el análisis de sangre prequirúrgico (~3 semanas antes de la cirugía para pacientes ambulatorios que recibirán suplementos durante muchos meses). Estos valores se determinarán a través del laboratorio CHEO y los resultados se enviarán al investigador del estudio y al oficial de seguridad. Los participantes del estudio con niveles elevados de calcio y/o vitamina D en la sangre serán identificados y contactados por el oficial de seguridad. Se han establecido umbrales de calcio ionizado. Para 25OHD, aunque 500 nmol/L generalmente se considera el umbral de toxicidad definitivo, hemos optado por intervenir con niveles de 25OHD por encima de 200 nmol/L ya que este valor es suprafisiológico y excede nuestro objetivo de estudio. A continuación se detallan las acciones que se tomarán con valores anormales:

1. Para 25OHD por encima de 200 nmol/L con evidencia de hipercalcemia (toxicidad por vitamina D): suspender inmediatamente el fármaco del estudio, repetir los valores (en ayunas) y derivar a endocrinología.

2. Para 25OHD por encima de 200 nmol/L sin hipercalcemia: el fármaco del estudio se reducirá en un 50 % (c) Para 25OHD por encima de 250 nmol/L, sin hipercalcemia: el fármaco del estudio se suspenderá (d) Para hipercalcemia con 25OHD por debajo de 200 nmol/L: repetir el análisis de sangre (en ayunas) y derivar a endocrinología Niveles de 25OHD y calcio ionizado prequirúrgicos durante el período de administración del fármaco del estudio. Para los pacientes que recibirán más de 6 meses del fármaco del estudio antes de la cirugía, determinaremos el 25OHD en sangre y el calcio ionizado en el momento del análisis de sangre de rutina en CVS y citas de cardiología (u hospitalizaciones) Niveles de calcio en sangre posoperatorios. Se determinará en varios momentos después de la cirugía cardíaca y representa el estándar de atención. Tanto la hipo como la hipercalcemia serán manejadas por el equipo clínico según sea necesario. Los participantes del estudio con niveles de calcio en sangre persistentemente elevados (durante más de dos días, no explicado por la administración de calcio por vía intravenosa) serán derivados a endocrinología.

   Relación calcio:creatinina en orina elevada preoperatoria y posterior al tratamiento: dado que la exposición prolongada a la hipercalciuria (> 3 meses) teóricamente podría causar nefrocalcinosis, se realizarán ecografías antes del alta hospitalaria en todos los pacientes con calcio en orina elevado a creatinina inmediatamente antes de la operación. proporciones Cualquier participante del estudio con nefrocalcinosis será derivado al servicio de nefrología de CHEO para una evaluación adicional. Es importante señalar que, con la excepción de una disminución de la dosis de vitamina D a la ingesta diaria mínima (se producirá de forma predeterminada en todos los pacientes), no habría tratamiento adicional para la nefrocalcinosis en este momento. El Dr. Geier se ha ofrecido a ver a estos pacientes sin costo alguno.

   Proporciones elevadas posoperatorias de calcio en la orina: creatinina: las proporciones de calcio en la orina y creatinina no se miden como parte de la atención médica estándar. Además, no hay investigaciones disponibles que indiquen el impacto de la cardiopatía coronaria y los procedimientos quirúrgicos en la excreción de calcio posquirúrgico agudo o el riesgo de nefrocalcinosis a largo plazo. Sin embargo, dado que esta población de pacientes se sigue de cerca y rara vez se notifica nefrocalcinosis después de la cirugía de cardiopatía coronaria (solo una serie de casos de 3 en la literatura), no parece que estos pacientes tengan un riesgo significativo de nefrocalcinosis. Sin embargo, la adición de dosis más altas de vitamina D podría predisponer a la nefrocalcinosis dada la enfermedad aguda concurrente, la inmovilización y el uso de diuréticos. Por tanto, cualquier paciente con un cociente calcio:creatinina elevado (recogido el primer día del postoperatorio) será derivado al servicio de nefrología. Una vez más, el Dr. Geier se ha ofrecido a consultar sobre estos pacientes; él repetirá la relación calcio: creatinina y decidirá sobre una mayor investigación.

   Los participantes a los que se les suspendió o redujo el fármaco del estudio se mantendrán en el estudio, se les recolectarán muestras biológicas perioperatorias como se describe y se incluirán en el análisis utilizando la metodología de intención de tratar.

   4.3 Resultados del estudio de relevancia clínica incierta 4.3.1 Vitamina D posoperatoria Bajo riesgo de vitamina D posoperatoria elevada: como se describió, los niveles de vitamina D se controlarán de 2 a 3 semanas antes de la cirugía. Para pacientes con elevaciones incluso moderadas en 25OHD (por encima de 200 nmol/L), la ingesta del fármaco del estudio se modificará para garantizar que los niveles de vitamina D no superen los 250 nmol/L en ningún individuo en el momento de la cirugía. Dadas estas medidas de seguridad preoperatorias y la caída intraoperatoria conocida del 40 %, anticipamos que ningún participante del estudio tendrá un nivel de vitamina D superior a 250 nmol/L después de la operación. Incluso si un participante tuviera un valor de 25OHD inesperadamente alto, no se iniciaría ningún tratamiento sin evidencia de hipercalcemia (nota: los pacientes con hipercalcemia posoperatoria persistente se derivarían a endocrinología como se describe en la sección 4.1). Además, el plan de manejo para un paciente posoperatorio con 25OHD superior a 200 nmol/L sería suspender el suplemento de estudio de dosis alta. Como todos los participantes del estudio suspenderán el fármaco del estudio en el momento de la cirugía, cualquier paciente con 25OHD elevado ya estará recibiendo el tratamiento adecuado.

   Relevancia poco clara de la vitamina D postoperatoria baja: los estudios observacionales sugieren que la vitamina D postoperatoria baja contribuye a un curso clínico más prolongado. Sin embargo, actualmente no está claro si o cómo aumentar de forma aguda la 25OHD en pacientes con CC postoperatoria, ya que no existe una forma intravenosa y la seguridad de las megadosis enterales únicas de vitamina D (>100 000 UI) no ha sido probada en ninguna población pediátrica enferma. Con la excepción de aquellos participantes con consultas de endocrinología iniciadas (por hipercalcemia), se alentará a todos los pacientes a continuar con la suplementación estándar de vitamina D después de la cirugía (lactantes 400 UI, niños 600 UI). Esta ingesta restaurará gradualmente 25OHD por encima de 50 nmol/L durante un período de 2 a 3 meses.

   Dada la justificación anterior, no habría ningún beneficio en determinar los valores de 25OHD en el momento de la atención activa del paciente. Por este motivo, se recolectará sangre pre y postoperatoria inmediata y se almacenará a -80 oC para la determinación por lotes de los metabolitos de la vitamina D.

   4.3.2 Calcio:creatinina urinario elevado Antecedentes - Existe un aumento teórico del riesgo de hipercalciuria que conduce a nefrocalcinosis con dosis altas de suplementos de vitamina D. Aunque se discute con frecuencia en la literatura, la asociación entre la suplementación con vitamina D y la nefrocalcinosis parece estar limitada a dos circunstancias raras: un trastorno genético raro llamado raquitismo resistente a la vitamina D y una ingesta acumulada de vitamina D superior a 600 000 (durante unos pocos días o un mes).

   Proporciones calcio/creatinina en orina antes del tratamiento: dada la ausencia de pruebas sólidas que respalden una relación entre la ingesta diaria enteral de vitamina D en dosis bajas a moderadas y la hipercalciuria y la nefrocalcinosis, hemos decidido no excluir a los pacientes del estudio en función de su nivel de calcio en la orina antes del tratamiento. proporción de creatinina. Los valores previos al tratamiento se informarán en los dos grupos de tratamiento y se utilizarán para determinar si los pacientes con cardiopatía coronaria con valores iniciales altos tienen más probabilidades de tener índices elevados de calcio:creatinina en el momento de la cirugía y/o evidencia de nefrocalcinosis. Este hallazgo daría lugar a la exclusión de estos pacientes del posterior estudio multicéntrico de fase III.

   4.4 Tablero de monitoreo de seguridad de datos (DSMB) Se configurará un DSMB para esta prueba. Los resultados del estudio se analizarán después de que la mitad de los participantes (n=32) hayan completado todos los procedimientos del estudio, incluido el análisis de 25OHD, el calcio ionizado y las proporciones de calcio:creatinina en la orina. Con la bioquímica y la información sobre eventos clínicos adversos, el DSMB determinará si es seguro continuar con el estudio piloto.

   5 - REVISIÓN Y CONSIDERACIONES ÉTICAS El ensayo propuesto ha sido revisado por la Junta de Ética en Investigación del Children's Hospital of Eastern Ontario. Se obtendrá el consentimiento informado de todos los padres y de los pacientes (asentimiento, en su caso). Toda participación será completamente voluntaria y se informará a los padres/hijos que son libres de negarse a participar o retirar el consentimiento en cualquier momento durante el curso del estudio sin poner en peligro la excelencia de la atención que reciben por parte del programa de cirugía cardiovascular en CHEO. Toda la información se mantendrá confidencial, solo será accesible para el personal del estudio y el equipo de tratamiento, y no se divulgará a terceros.

   6 - DETERMINACIÓN DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA Objetivo principal: según nuestros estudios observacionales y los hallazgos de estudios recientes de evaluación de dosis en niños sanos, estimamos que el 40 % del grupo de atención habitual tendrá niveles de 25OHD postoperatorios superiores a 50 nmol/L. Según los niveles de 25OHD alcanzados con 1600 UI/día en estudios recientes sobre dosis altas aproximadas de IOM en niños sanos, anticipamos que el 80 % del brazo de dosis alta tendrá niveles posoperatorios superiores a 50 nmol/L. Por lo tanto, se requerirán tamaños de muestra de grupo de 28 en ambos brazos de tratamiento para lograr un poder del 80 % para detectar una diferencia entre las proporciones de grupo de 0,40. La estadística de prueba utilizada es la prueba exacta de Fisher bilateral y el nivel de significación de la prueba se fijó en 0,05. Suponiendo una tasa de abandono del 10%, se reclutarán 62 pacientes (total).

   Comentarios sobre el poder para evaluar los resultados adversos relacionados con la vitamina D - (1) Hipercalcemia - Nuestro estudio observacional (n=58) no identificó casos de hipercalcemia preoperatoria o posoperatoria inmediata. Con una tasa inicial en el brazo de atención habitual entre el 0 y el 10 %, nuestro tamaño de muestra sería suficiente para mostrar una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos si la tasa en el brazo de dosis alta excediera el 30 %. (2) Hipercalciuria: no se dispone de información sobre las tasas iniciales de hipercalciuria antes o después de la cirugía cardíaca con la ingesta habitual de vitamina D. El tamaño de muestra propuesto sería suficiente para demostrar una diferencia de proporciones del 35 % si las tasas pre o posoperatorias basales estuvieran entre 0 y 20 %.

   7 - ANÁLISIS ESTADÍSTICO Los análisis de ambos estudios se realizarán utilizando el software Statistical Analysis System (SAS) (Copyright SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, EE. UU.) y un valor de p inferior a 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

   Estadísticas descriptivas: los grupos de tratamiento se describirán y compararán utilizando: (i) medias con desviaciones estándar o medianas con valores de rango intercuartil para variables continuas o (ii) frecuencias con porcentajes para variables categóricas. Las diferencias estadísticamente significativas se determinarán utilizando las pruebas Chi-cuadrado y exacta de Fisher para variables categóricas, y pruebas t o pruebas no paramétricas (p. Wilcoxon) para variables continuas, según corresponda.

   Resultado primario: el enfoque analítico primario será evaluar a todos los pacientes asignados al azar en un análisis por intención de tratar. Las diferencias en la medida de resultado primaria, proporción con 25OHD < 50 nmol/L, entre los grupos de tratamiento se evaluarán mediante la prueba exacta de Fisher. Se utilizará el análisis de regresión logística si las variables importantes están distribuidas de manera desigual entre los grupos. * Anticipamos que faltan datos mínimos, ya que más del 95 % de los participantes del estudio observacional completado recientemente tuvieron una muestra posoperatoria inmediata.

   Resultados secundarios: los análisis secundarios se evaluarán entre grupos según el tipo de datos. Las medidas de resultado que son continuas se evaluarán mediante la prueba t, la prueba de rango de signos de Wilcoxon (cuando corresponda) o mediante un análisis de regresión lineal si las variables importantes no están distribuidas uniformemente entre los grupos. Medidas de resultado secundarias binarias (p. hipercalcemia, hipercalciuria) se compararán entre los dos grupos de tratamiento utilizando la prueba exacta de Fisher o Chi-cuadrado. Para el análisis de medidas de resultados que representan el tiempo hasta el evento (p. restauración de los niveles de hormona activa (1,25OH2D) al rango normal, tiempo hasta la extubación, duración de la estancia en la UCIP) aplicaremos la prueba de rango logarítmico. Si la aleatorización no conduce a una distribución equitativa de variables importantes (p. peso) el análisis se ampliará a modelos de regresión múltiple.

   Análisis de subgrupos: la conocida farmacología de la dosificación enteral de vitamina D muestra que se requieren al menos 2 meses de ingesta diaria regular para acumular reservas corporales y lograr niveles sanguíneos estables de vitamina D. En consecuencia, los recién nacidos u otros bebés inscritos en el estudio que requieren cirugía dentro de los dos meses posteriores al nacimiento o al diagnóstico de cardiopatía coronaria se analizarán por separado. Objetivo principal: similar al estudio de pacientes ambulatorios, el objetivo principal en este subgrupo es informar las proporciones (en los grupos de atención habitual y de dosis alta) que tienen deficiencia de vitamina D después de la operación. Sin embargo, dado que estos participantes recibirán el fármaco del estudio durante un período muy corto, anticipamos que la proporción con niveles de 25OHD superiores a 50 nmol/L seguirá siendo baja en el grupo de dosis alta. El objetivo de nuestro programa en esta etapa es identificar un régimen de dosificación que prevenga la deficiencia de vitamina D posoperatoria en el 75% de los pacientes con CHD. Dado este objetivo, y una prevalencia estimada de 15 a 35%, necesitaríamos 12 neonatos por grupo para generar un intervalo de confianza que excluya el 75%. Dado que los recién nacidos representan el 20 % de todas las cirugías de cardiopatía coronaria, anticipamos que la inscripción de 62 sujetos en total será suficiente.

   Viabilidad: la mayoría de los recién nacidos con CHD que requieren cirugía cardíaca dentro de las primeras semanas de vida tienen lesiones cardíacas graves que pueden limitar la nutrición enteral y la administración de medicamentos. Anticipando que la mayoría de estos pacientes no elevarán significativamente los niveles de 25OHD con la ingesta enteral diaria en dosis altas de IOM, este estudio proporcionará información importante sobre la disposición de los proveedores de atención médica para proporcionar el fármaco del estudio enteral. Esta información nos permitirá considerar un régimen de dosificación alternativo para futuros estudios basados ​​en dosis únicas o divididas que representen uno o más meses de dosificación diaria (p. 5-10.000 UI/kg).

   8 - EQUIPO DE ESTUDIO Y ADMINISTRACIÓN El investigador principal (DM) y el coinvestigador (KM) serán responsables de la supervisión del estudio. La enfermera de investigación y los asistentes serán responsables del reclutamiento de participantes y la gestión diaria. La Unidad de Investigación Clínica del Instituto de Investigación CHEO, que brindará apoyo administrativo y de gestión de datos. Co-investigador, Dean Fergusson ayudará con la metodología, el análisis y la interpretación.