Forebyggelse af D-vitaminmangel efter pædiatrisk CHD-kirurgi: en fase II-dosisevaluering Randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenligner sædvanlig pleje med en højdosis præoperativt tilskudsregime baseret på Institute of Medicine daglige øvre tolerable indtagsniveau (HICCUPS 2)

1 - INTRODUKTION 1.1 Sammenfatning af problem CHD er en almindelig tilstand med en estimeret prævalens på 1 pr. 100 i den generelle befolkning. En betydelig del af disse pædiatriske patienter kræver en eller flere korrigerende operationer i løbet af deres levetid, hvilket fører til 15.000 procedurer om året i Nordamerika. Post-operativt lider disse patienter af betydelige morbiditeter, som kan omfatte en udtalt systemisk inflammatorisk respons, koagulopati, respirationssvigt, elektrolytforstyrrelser, arytmi, myokardiedysfunktion, nyresvigt, infektion og endokrine ubalancer. Interventioner, der forhindrer eller modulerer postoperativ patofysiologi, kan forhindre sygdom, fremskynde bedring og mindske kronisk sygelighed i denne højrisiko pædiatriske population. D-vitamin er anerkendt som et pleiotropt hormon, der er vigtigt for funktionen af ​​flere organsystemer, inklusive dem, der er centrale for kritisk sygdoms patofysiologi. Nylig forskning fra vores gruppe og andre har ikke blot dokumenteret, at 4 ud af hver 5 CHD-patienter har utilstrækkelige blodniveauer af D-vitamin efter operationen, men en sammenhæng mellem umiddelbare postoperative hormonniveauer og det kliniske forløb. Alt i alt tyder disse resultater og lignende resultater i patienter med kritisk behandling hos voksne og hjertekirurgi, at optimering af D-vitaminstatus efter CHD-reparation kunne mindske inflammation, reducere nosokomial infektion og forbedre hjertefunktionen. Som en billig medicin (~$15/måned), der generelt betragtes som sikker, har D-vitamin potentialet til at være en ideel intervention til at forbedre resultaterne efter CHD-reparation. Kliniske forsøg vil være påkrævet for at afgøre, om forhøjelse af præoperativ 25-hydroxyvitamin D (25OHD) og forebyggelse af postoperativ D-vitaminmangel forbedrer sundheden hos patienter med CHD, som kræver hjertekirurgi.

1.2 - Huller i den nuværende viden vedrørende D-vitamintilskud ved CHD

Den nuværende viden tyder på, at optimering af D-vitaminstatus før og efter CHD-reparation kan forbedre resultaterne gennem reduceret inflammation, færre nosokomiale infektioner og forbedret hjertefunktion. Men før disse resultater kan omsættes til klinisk praksis, skal en række ubekendte adresseres:

1. Evidens for fordele ved interventionelle undersøgelser - Som et unikt og undervurderet problem har der ikke været nogen interventionelle undersøgelser, der fastslår, at forebyggelse af postoperativ D-vitaminmangel forbedrer de kliniske resultater hos CHD-patienter.
2. Mangel på undersøgelser, der evaluerer vitamin D-dosering i CHD-populationen - Forsøg på at udføre et stort randomiseret kontrolforsøg (RCT) ville være for tidligt, da et doseringsregime, der forhindrer postoperativ D-vitaminmangel, endnu ikke er blevet identificeret. Desuden har der ikke været nogen D-vitamin-doseringsundersøgelser eller retningslinjer udviklet specifikt til CHD-populationen; i øjeblikket modtager børn med CHD de samme råd om tilskud som raske børn.
3. Sikkerheden af ​​D-vitamindoser over sædvanlig pleje er ikke blevet undersøgt i CHD-populationen - Selvom det er fristende at ekstrapolere nyere sikkerhedsdata fra højdosis-vitamin D-studier på raske børn til CHD-populationen, kan dette være uhensigtsmæssigt. CHD-patienter har unikke metaboliske krav, organdysfunktioner og kendte og ukendte genetiske abnormiteter, der potentielt gør dem mere eller mindre modtagelige for D-vitamin.

For at begynde at løse disse videnshuller vil vi gennemføre et pilotdosisevalueringsforsøg med det mål at identificere et tilskudsregime, der sikkert forhindrer postoperativ D-vitaminmangel.

2 - MÅL OG HYPOTESE 2.1 Hypotese Præoperativt tilskud med en daglig højdosis D-vitaminkur, modelleret på Institute of Medicine (IOM) daglige øvre tolerable indtagsniveau (UL), vil signifikant reducere D-vitaminmangel efter CHD-kirurgi, sammenlignet med med sædvanligt indtag.

2.2 Undersøgelsesmål Primært undersøgelsesmål: Hos pædiatriske patienter med CHD, bestemme om et præoperativt regime med daglige højdosis D-vitamin resulterer i en signifikant reduktion af postoperativ D-vitaminmangel sammenlignet med sædvanlig behandling

Sekundære studiemål:

1. Bestem, om et præoperativt regime med daglig højdosis D-vitamin sammenlignet med sædvanlig pleje resulterer i D-vitamin-relaterede bivirkninger (hypercalcæmi, hypercalciuri).
2. Bestem, om et præoperativt regime med daglig højdosis D-vitamin sammenlignet med sædvanlig pleje forbedrer etablerede markører for D-vitamin-aksens funktion (aktive hormonniveauer, hjertefunktion).
3. Bestem barriererne og gennemførligheden af ​​en RCT, der evaluerer, om D-vitamintilskud forbedrer de kliniske resultater hos børn, der kræver CHD-kirurgi.

3 - METODOLOGI 3.1 Undersøgelsesdesign og begrundelse - Vi vil udføre et dobbeltblindt, randomiseret, kontrolleret dosisevalueringsforsøg, der sammenligner effektiviteten og sikkerheden af ​​to D-vitamin-doseringsregimer til forebyggelse af postoperativ D-vitaminmangel hos børn, der skal opereres for CHD.

3.2 Foreslåede tilskudsdoser (interventioner), der skal testes og begrundelse - Behandlingsgrupper - Doserne til evaluering er modelleret efter de to aldersspecifikke indtagelsesniveauer anbefalet af IOM. Spædbørn under 6 måneder i højdosisgruppen vil modtage 600 IE/dag mere end den IOM anbefalede UL, mens spædbørn mellem 6 og 12 måneder vil modtage 100 IE/dag mere end UL.

Sædvanlig plejegruppe vil modtage tilstrækkeligt indtag (AI) til spædbørn og anbefalet kosttilskud (RDA) for børn over 1 år. Disse doser blev valgt af IOM for at opnå 25OHD-niveauer i blodet over 50 nmol/L i størstedelen af ​​den raske befolkning.

Højdosisgruppen er baseret på den aldersspecifikke UL. Disse doser blev valgt til at hæve 25OHD et godt stykke over 50 nmol/L, samtidig med at risikoen for vitamin D-toksicitet minimeres (f.eks. hypercalcæmi, hypercalciuri).

3.3 Forventede præ- og postoperative 25OHD-niveauer i undersøgelsesarmene - I betragtning af det 40 % intraoperative fald vil præoperative niveauer over 90 nmol/L være nødvendige for at opretholde postoperative niveauer over 50 nmol/L (værdien hvor tilstrækkeligt substrat til at syntetisere den aktive metabolit er tilgængeligt). Evnen af ​​visse vitamin D-indtagsniveauer til at opnå denne præoperative værdi kan udledes af nyligt afsluttede doseringsundersøgelser på sunde børns niveau. Disse undersøgelser, inklusive en af ​​co-investigator (Dr. Hope Weiler, McGill) har vist, at normal plejedosering i 2 til 3 måneder vil opnå præoperative niveauer på 90 nmol/L hos kun 40-50 %. I modsætning hertil opnåede undersøgelser, der evaluerede doser, der tilnærmede vores højere daglige indtagsniveau (1600 IE/dag), gennemsnitlige 25OHD-niveauer på 130 til 150 nmol/L; tyder på, at 80% af CHD-patienter kunne opnå præoperative niveauer på 90 nmol/L eller derover.

3.4 Undersøgelsesdesigndetaljer 3.4.2 Stratificering: Vi forventer, at der kan kræves to måneders dagligt forbrug for at nå mål 25OHD niveauer. Deltagerne vil blive stratificeret i, om de forventes at modtage mindst 8 ugers studielægemiddel før operationen. Denne stratificering skulle garantere, at lige mange CHD-patienter, som ikke vil modtage 8 ugers oral dosering, ender i både høj- og lavdosisarmen. Vi vil yderligere stratificere efter alderen (under eller over 1 år) 3.4.3 Randomisering og tildelingsskjul: Computersoftwaregenereret randomisering vil blive udført. I betragtning af den forventede rekruttering (4 til 5 pr. måned) og sæsonens potentielle indvirkning på 25OHD vil randomisering blive udført i blokke (4 inden for hvert strata). Kun apotekets personale vil være klar over, hvilke patienter der får høj og lav dosis.

3.4.4 Blindning: Vi vil blinde patienter, familier, efterforskere, hospitalspersonale og forskningspersonale til behandlingsarm. De to indgreb vil ikke kunne skelnes (hætteglas, volumen, farve, smag, konsistens og lugt). Kun farmaceuten vil kende identiteten af ​​det undersøgelseslægemiddel, der administreres til en specifik patient. Blænding kan brydes efter anmodning fra den kliniske tjeneste.

3.4.5 Co-interventioner: Studieprotokollen vil ikke protokollisere co-interventioner, da undersøgelsen er enkeltcenter, og CHEO har protokoller eller standardiserede tilgange til de almindelige postoperative komplikationer og uønskede hændelser.

3.5 Undersøgelsesprocedurer 3.5.1 Rekruttering: Potentielt kvalificerede undersøgelsesdeltagere vil blive identificeret på de ambulante klinikker (kardiologi, kardiovaskulær) eller indlagte afdelinger (herunder pædiatrisk intensivafdeling og neonatal intensivafdeling). CHD-patienter, der er identificeret som krævende kirurgi og har eller vil blive henvist til det kardiovaskulære team til konsultation, kan få udleveret en patientbrochure direkte af hospitalspersonalet eller som en del af standardinformationspakken (udsendt til ambulante patienter). Omsorgspersoner (og børn, hvor det er relevant) vil blive bedt om tilladelse til at blive kontaktet om undersøgelsesdeltagelse af forskningssygeplejersken/assistenten.

3.5.2 Forsøgslægemiddeldistribution: Europharm har accepteret at levere undersøgelseslægemidlet i de påkrævede koncentrationer, tilberedt i hætteglas, der ikke kan skelnes til blinde formål. Apoteket vil administrere undersøgelseslægemidlet (baseret på randomisering, deltagernes alder og om patienten er bryst- eller modermælkserstatning). Spædbørn med CHD tildelt den sædvanlige plejearm vil få placebo (0 IE/ml), da de vil modtage sædvanligt (anbefalet) D-vitaminindtag som en del af modermælkserstatningen.

3.5.3 Hyppighed og varighed af opfølgningsaftaler Planlagte yderligere studieaftaler- Der vil ikke være planlagt yderligere aftaler til studieformål. Patienter kan kræve yderligere aftaler, hvis forskningstests identificerer klinisk relevante fund.

Planlagte yderligere undersøgelsestelefonopkald - Forskningsundersøgelsespersonale vil ringe til omsorgspersoner og deltagere (hvor det er relevant) hver anden til fjerde uge for at tilskynde til overholdelse og give undervisning.

3.5.4 Hyppighed af biologisk prøveindsamling og metabolitter målt Før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet - Urin - Efter samtykke er opnået, og undersøgelsesdeltageren venter på, at apoteket forbereder undersøgelseslægemidlet, samler vi en urinprøve til bestemmelse af calcium:kreatinin-forhold. Hvor det er udviklingsmæssigt relevant, vil deltagerne blive bedt om at give urin i en beholder. Urinposer vil blive placeret på yngre børn.

Blod - Nyfødte og andre undersøgelsesdeltagere (hovedsageligt indlagte patienter), der skal opereres inden for 2 måneder efter diagnose og tilmelding, vil have blod opsamlet før (eller inden for 2 dage) efter start af studietillæg til bestemmelse af 25OHD. Disse patienter vil ikke have blod indsamlet til forskningsformål igen, før de er taget til operationsstuen.

I løbet af studiets lægemiddeladministration - Blod - For de undersøgelsesdeltagere, der vil modtage undersøgelseslægemidlet i mere end 6 måneder, vil vi måle 25OHD og calcium på tidspunktet for klinisk indiceret blodarbejde under regelmæssige planlagte kardiologiske eller kardiovaskulære klinikaftaler (CVS) På tidspunktet for standard præ-kirurgisk blodprøve - Alle ambulante deltagere vil få opsamlet blod på tidspunktet for standard præ-kirurgisk blodprøve som forberedelse til operationen (to til tre uger før operationen). Blodet vil blive sendt til CHEO laboratoriet til måling af 25OHD og ioniseret calcium. Når de er afsluttet, vil resultaterne blive videresendt til sikkerhedsofficer og undersøgelsesforsker (forseglet).

Intraoperative biologiske prøver og målinger - Blod - Alle undersøgelsesdeltagere vil have 2 ml blod opsamlet på operationsstuen efter anæstesi og intubation, men før hudsnit og påbegyndelse af kardiopulmonal bypass. Blod vil også blive sendt til CHEO-laboratoriet til præoperativ bestemmelse af ioniseret calcium. Resterende prøve uddeles i alikvoter og opbevares ved -80 grader Celsius (oC).

Urin - Alle undersøgelsesdeltagere vil få opsamlet urin efter indsættelse af urinkateteret. Prøven sendes til CHEO-laboratoriet for bestemmelse af calcium:kreatinin-forholdet. Undersøgelsesresultater vises ikke på patienthospitalets diagram, men vil blive mærket med undersøgelsens identifikationsnummer (ID) og sendt til undersøgelsens investigator og sikkerhedsansvarlig til gennemgang.

Postoperative biologiske prøver og andre undersøgelsesmålinger Blod - Alle undersøgelsesdeltagere vil have 2 ml blod opsamlet efter adskillelse fra kardiopulmonal bypass (ved indlæggelse på PICU). Yderligere undersøgelsesdeltagere vil have 2 ml blod opsamlet på postoperative dage 1, 3, 5 og 10 i PICU. Prøver vil blive indsamlet fra arterielle eller centrale venekatetre på tidspunktet for klinisk indiceret blodprøve. Hvis disse katetre er blevet fjernet, vil der blive opsamlet blod på tidspunktet for klinisk indiceret venepunktur. Hvis patienter udskrives til afdelingen inden den dag 10. forskningsprøven udtages, vil der blive indsamlet en udskrivningsprøve på udskrivelsestidspunktet, og der vil ikke blive indsamlet yderligere forskningsblod.

Urin - Alle undersøgelsesdeltagere vil få opsamlet urin fra urinkateteret på den første postoperative dag. Prøverne vil blive sendt til CHEO-laboratoriet til bestemmelse af calcium- og kreatinkoncentrationer.

Ekkokardiografi - En omfattende undersøgelse vil blive udført umiddelbart postoperativt (standardbehandling) og på den første postoperative dag af en uddannet tekniker eller pædiatrisk kardiolog.

Formular til sagsbetænkning

1. Spørgeskema - På operationsdagen vil forskningskoordinatoren indsamle deltagermejerier og ubrugt undersøgelsestillæg. Der vil også blive indsamlet oplysninger om ordineret medicin, ernæring og yderligere brug af kosttilskud.
2. Operative detaljer - Forskningsassistenten vil udtrække detaljerede operationelle oplysninger, herunder: hjertelæsionstype, udført kirurgi, RACHS-score (Risk Adjusted Congenital Heart Surgery), samlet væskeindtag og -udledning, blodprodukt og væskeadministration og -tab, hypotermi, behov for dybtgående hypoterm cirkulationsstop (varighed), aortakrydsklemmetider, kardiopulmonal bypass (CPB) kredsløbsvolumener, CPB-kredsløbsbestanddele, CPB-tid, forekomst af intraoperativ hyper eller hypocalcæmi, administration af parenteralt calcium, behov for katekolaminer efter adskillelse fra CPB, forekomst af intraoperativ hyper- eller hypocalcæmi -operative arytmier.
3. PICU kursus - Der vil blive indsamlet klinisk relevant information om klinisk forløb og organdysfunktion, herunder: død, ekstrakorporal membraniltning (ECMO), PRISM sygdoms sværhedsgrad, kardiovaskulær dysfunktion (behov for væskebolus, brug af inotrop/katekolamin, arytmi), nyreinsufficiens (urin) output, kreatininmålinger, behov for dialyse), hypocalcæmi og calcium administration, varighed af mekanisk ventilation og varighed af PICU ophold.

3.5.5 Andre metabolitter og målinger på forskningsprøver Resterende forskningsblod vil kun blive brugt til forskningsformål (måling af antimikrobielle peptider, cytokiner, ernæringsmarkører).

4 - UNDERSØGELSESFORANSTALTNINGER 4.1 Baggrund om D-vitaminsikkerhed og toksicitet Akut D-vitamintoksicitet er karakteriseret ved hypercalcæmi eller hypercalciuri, hvor de klassiske symptomer direkte kan tilskrives disse abnormiteter. Akut toksicitet er en sjælden hændelse, der opstår i forbindelse med overdosering (tilfældige eller ordinerede megadoser i intervallet 300.000-600.000 IE). Risikoen for akut vitamin D-toksicitet med denne undersøgelse er lav, da det ville kræve indtagelse af mere end ét hætteglas med undersøgelseslægemiddel for at opfylde doser (~150.000 IE) og 25OHD-niveauer i blodet, der vides at forårsage toksicitet.

Vitamin D-toksicitet på grund af genetisk modtagelighed - Bekymringer om sikkerheden ved dagligt D-vitamintilskud i høje doser går tilbage til 1950'erne, hvor en stigning i idiopatisk infantil hypercalcæmi (IIH) faldt sammen med implementeringen af ​​højere dagligt D-vitaminindtag (~4000 IE/dag) ). Denne lille epidemi førte til et fald i det anbefalede daglige D-vitaminindtag til niveauer, der kunne forhindre rakitis og hypocalcæmiske anfald (400 IE/dag). Det menes nu, at de fleste tilfælde af IIH skyldes sjældne genetiske tilstande (1:10000), der øger modtageligheden for D-vitamin. Af disse kan patienter med Williams syndrom have CHD som en del af symptomkonstellationen, og det foreslåede projekt vil udelukke disse personer.

Mangel på subakut/kronisk toksicitet med høj dosis IOM hos raske børn - I betragtning af de seneste forslag om, at højere D-vitamin-niveauer kan beskytte mod ikke-knoglesygdom, er sikkerheden ved D-vitamindoser over sædvanlig pleje (400-600 IE/dag) blevet genovervejet . For at løse dette spørgsmål fik de amerikanske og canadiske regeringer IOM til at samle en komité af eksperter til at give anbefalinger baseret på en omfattende gennemgang af litteraturen. I den endelige IOM-rapport blev der angivet et aldersspecifikt dagligt øvre tolerabelt indtagsniveau, som var beregnet til sikkert at hæve 25OHD-niveauer og samtidig undgå toksicitet. For nylig har to blindede RCT'er vist, at D-vitamintilskud ved og lidt over IOM's daglige øvre tolerable indtagsniveau ikke forårsager hypercalcæmi eller hypercalcuri. Det er vigtigt at erkende, at IOM-anbefalingerne er for raske børn og muligvis ikke gælder for børn med CHD 4.2 Sikkerhedsforanstaltninger og klinisk relevante forskningsresultater Præ-kirurgiske 25OHD- og ioniseret calciumniveauer -

For at undgå overdosering af D-vitamin, hypercalcæmi og bivirkninger har vi valgt et tilskudsniveau, der for nylig har vist sig at være sikkert hos raske børn og vil målrette perioden med højdosistilskud til 6 måneder og ikke mere end 12 måneder. For at undgå for høje vitamin D-niveauer på operationstidspunktet vil vi desuden måle 25OHD og ioniseret calcium med det præ-kirurgiske blodprøve (~3 uger før operationen for ambulante patienter, som vil modtage mange måneders tilskud). Disse værdier vil blive bestemt gennem CHEO-laboratoriet med resultater videresendt til undersøgelsens efterforsker og sikkerhedsansvarlig. Studiedeltagere med forhøjede blodcalcium- og/eller D-vitaminniveauer vil blive identificeret og kontaktet af sikkerhedsansvarlig. Tærskler for ioniseret calcium er blevet fastlagt. For 25OHD, selvom 500 nmol/L generelt betragtes som den definitive toksicitetstærskel, har vi valgt at gribe ind med 25OHD-niveauer over 200 nmol/L, da denne værdi er suprafysiologisk og overstiger vores undersøgelsesmål. Følgende beskriver de handlinger, der vil blive udført med unormale værdier:

1. For 25OHD over 200 nmol/L med tegn på hypercalcæmi (vitamin D-toksicitet): Afbryd straks undersøgelseslægemidlet, gentag værdierne (fastende) og henvis til endokrinologi.

2. For 25OHD over 200 nmol/L uden hypercalcæmi: studielægemidlet vil blive reduceret med 50 % (c) For 25OHD over 250 nmol/L, uden hypercalcæmi: studielægemiddel vil blive afbrudt (d) For hypercalcæmi med 25OHD under 200 nmol/L: gentag blodprøven (fastende) og henvis til endokrinologi Præ-kirurgiske 25OHD- og ioniseret calciumniveauer i løbet af studiets lægemiddeladministration. For patienter, som vil modtage mere end 6 måneders undersøgelseslægemiddel før operation, vil vi bestemme blodets 25OHD og ioniseret calcium på tidspunktet for rutinemæssigt blodarbejde ved CVS og kardiologiske aftaler (eller hospitalsindlæggelser) Postoperative blodcalciumniveauer. Vil blive bestemt på flere tidspunkter efter hjertekirurgi og repræsenterer standardbehandling. Både hypo- og hypercalcæmi vil blive behandlet af det kliniske team efter behov. Studiedeltagere med vedvarende forhøjede blodcalciumniveauer (i mere end to dage, ikke forklaret ved intravenøs calciumadministration) vil blive henvist til endokrinologi.

   Post-behandling, præoperativt forhøjede urin calcium:kreatinin-forhold - Da langvarig eksponering for hypercalciuri (> 3 måneder) teoretisk kan forårsage nefrocalcinose, vil vi få foretaget ultralyd før hospitalsudskrivning på alle patienter med forhøjet umiddelbar præoperativ urin calcium til kreatinin forhold. Enhver undersøgelsesdeltager med nefrocalcinose vil blive henvist til CHEO nefrologisk tjeneste for yderligere vurdering. Det er vigtigt at bemærke, at med undtagelse af et fald i D-vitamindosis til minimalt dagligt indtag (vil forekomme som standard hos alle patienter) vil der ikke være nogen yderligere behandling for nefrocalcinose på nuværende tidspunkt. Dr. Geier har tilbudt at se disse patienter uden omkostninger.

   Postoperativt forhøjede urincalcium:kreatininforhold - Urincalcium til kreatininforhold måles ikke som en del af standard medicinsk behandling. Yderligere er der ingen forskning tilgængelig for at indikere virkningen af ​​CHD og operative procedurer på akut post-kirurgisk calciumudskillelse eller langsigtet nefrocalcinoserisiko. Men da denne patientpopulation følges tæt, og nefrocalcinose sjældent rapporteres efter CHD-kirurgi (kun en serie af 3 tilfælde i litteraturen), ser det ikke ud til, at disse patienter har signifikant risiko for nefrocalcinose. Imidlertid kan tilsætning af højere doser af D-vitamin disponere for nefrocalcinose ved samtidig akut sygdom, immobilisering og brug af diuretika. Derfor vil enhver patient med et forhøjet calcium:kreatinin-forhold (opsamlet på den første postoperative dag) blive henvist til nefrologisk behandling. Igen har Dr. Geier tilbudt at konsultere disse patienter; han vil gentage calcium:kreatinin-forholdet og beslutte sig for yderligere undersøgelse.

   Deltagere, der har afbrudt eller reduceret undersøgelsesmedicin, vil blive bibeholdt i undersøgelsen, få perioperative biologiske prøver indsamlet som skitseret og vil blive inkluderet i analysen ved hjælp af intention to treat-metoden.

   4.3 Studieresultater af uklar klinisk relevans 4.3.1 Postoperativt D-vitamin Lav risiko for forhøjet postoperativt D-vitamin - Som beskrevet vil D-vitaminniveauet blive kontrolleret 2 til 3 uger før operationen. For patienter med selv moderate stigninger i 25OHD (over 200 nmol/L) vil studiets lægemiddelindtag blive ændret for at sikre, at D-vitaminniveauerne ikke overstiger 250 nmol/L hos nogen på operationstidspunktet. I betragtning af disse præoperative sikkerhedsforanstaltninger og det kendte intraoperative fald på 40 %, forventer vi, at ingen undersøgelsesdeltagere vil have et D-vitaminniveau over 250 nmol/L postoperativt. Selv hvis en deltager skulle have en uventet høj 25OHD-værdi, ville der ikke blive påbegyndt behandling uden tegn på hypercalcæmi (bemærk - patienter med vedvarende postoperativ hypercalcæmi vil blive henvist til endokrinologi som beskrevet i afsnit 4.1). Endvidere ville behandlingsplanen for en postoperativ patient med 25OHD på over 200 nmol/L være at afbryde højdosis studietilskud. Da alle undersøgelsesdeltagere vil afbryde undersøgelseslægemidlet på tidspunktet for operationen, vil enhver patient med forhøjet 25OHD allerede modtage den passende behandling.

   Uklar relevans af lavt postoperativt D-vitamin - Observationsstudier tyder på, at lavt postoperativt D-vitamin bidrager til et mere langvarigt klinisk forløb. Det er dog på nuværende tidspunkt uklart, om eller hvordan man akut kan øge 25OHD hos postoperative CHD-patienter, da der ikke er nogen intravenøs form, og sikkerheden af ​​enkelt enterale megadoser af vitamin D (>100.000 IE) er ikke blevet bevist i nogen syge pædiatriske populationer. Med undtagelse af de deltagere med endokrinologisk konsultation påbegyndt (for hypercalcæmi) vil alle patienter blive opfordret til at fortsætte med standard D-vitamintilskud efter operation (spædbørn 400 IE, børn 600 IE). Dette indtag vil gradvist genoprette 25OHD over 50 nmol/L over en periode på 2 til 3 måneder.

   I betragtning af ovenstående rationale ville der ikke være nogen fordel ved at bestemme 25OHD-værdier på tidspunktet for aktiv patientbehandling. Af denne grund vil der umiddelbart før og postoperativt blod blive opsamlet og opbevaret ved -80 oC til batchbestemmelse af D-vitaminmetabolitter.

   4.3.2 Forhøjet urinkalcium:kreatinin Baggrund - Der er en teoretisk øget risiko for hypercalciuri, der fører til nefrocalcinose med højdosis D-vitamintilskud. Selvom det ofte diskuteres i litteraturen, synes sammenhængen mellem D-vitamintilskud og nefrocalcinose begrænset til to sjældne omstændigheder: en sjælden genetisk lidelse kaldet vitamin D-resistent rakitis og kumulativt D-vitaminindtag over 600.000 (over et par dage eller måneder).

   Calcium/kreatinin-forhold i urin før behandling - I betragtning af fraværet af god evidens, der understøtter en sammenhæng mellem lav til moderat dosis dagligt enteralt vitamin D-indtag og hypercalciuri og nefrocalcinose, har vi besluttet ikke at udelukke patienter fra undersøgelsen baseret på deres kalcium i urinen før behandlingen. til kreatininforholdet. Forbehandlingsværdierne vil blive rapporteret i de to behandlingsgrupper og vil blive brugt til at bestemme, om CHD-patienter med høje initialværdier er mere tilbøjelige til at have forhøjede calcium:kreatinin-forhold på operationstidspunktet og/eller tegn på nefrocalcinose. Dette fund ville resultere i udelukkelse af disse patienter fra det efterfølgende multicenter fase III-studie.

   4.4 Data Safety Monitoring Board (DSMB) En DSMB vil blive oprettet til dette forsøg. Undersøgelsesresultater vil blive analyseret, efter at halvdelen af ​​deltagerne (n=32) har gennemført alle undersøgelsesprocedurer, inklusive assay for 25OHD, ioniseret calcium og urin calcium:kreatinin-forhold. Med biokemi og information om kliniske bivirkninger vil DSMB afgøre, om det er sikkert at fortsætte pilotundersøgelsen.

   5 - ETISK GENNEMGANG OG OVERVEJELSER Det foreslåede forsøg er blevet gennemgået af Research Ethics Board på Children's Hospital of Eastern Ontario. Informeret samtykke vil blive indhentet fra alle forældre og fra patienter (samtykke, hvor det er relevant). Al deltagelse vil være helt frivillig, og forældre/børn vil blive informeret om, at de frit kan nægte at deltage eller trække samtykket tilbage på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af undersøgelsen uden at bringe den fremragende pleje, de modtager af det kardiovaskulære kirurgi-program på CHEO, i fare. Alle oplysninger vil blive holdt fortrolige, vil kun være tilgængelige for undersøgelsens personale og behandlende team og vil ikke blive frigivet til en tredjepart.

   6 - BESTEMMELSE AF PRØVESTØRRELSE Primært mål - Baseret på vores observationsstudier og resultater fra nylige dosisevalueringsstudier på raske børn estimerer vi, at 40 % af den sædvanlige plejearm vil have postoperative 25OHD-niveauer over 50 nmol/L. Baseret på 25OHD-niveauerne opnået med 1600 IE/dag i nyere undersøgelser af omtrentlige højdosis IOM hos raske børn, forventer vi, at 80 % af højdosisarmen vil have postoperative niveauer over 50 nmol/L. Derfor vil gruppeprøvestørrelser på 28 i begge behandlingsarme være nødvendige for at opnå 80 % effekt for at påvise en forskel mellem gruppeproportionerne på 0,40. Den anvendte teststatistik er den tosidede Fishers eksakte test, og testens signifikansniveau var målrettet til 0,05. Forudsat en frafaldsrate på 10 %, vil 62 patienter (i alt) blive rekrutteret.

   Kommentarer om magt til evaluering af vitamin D-relaterede uønskede resultater - (1) Hypercalcæmi - Vores observationsstudie (n=58) identificerede ingen tilfælde af præoperativ eller umiddelbar postoperativ hypercalcæmi. Med en baselinerate i den sædvanlige plejearm på mellem 0 og 10 % ville vores stikprøvestørrelse være tilstrækkelig til at vise en statistisk signifikant forskel mellem grupperne, hvis frekvensen i højdosisarmen oversteg 30 %. (2) Hypercalciuri - Oplysninger om baseline rater af hypercalciuri før eller efter hjertekirurgi med normal pleje D-vitaminindtagelse er ikke tilgængelig. Den foreslåede stikprøvestørrelse ville være tilstrækkelig til at påvise en 35 % forskel i proportioner, hvis baseline før eller efter operationen var mellem 0 og 20 %.

   7 - STATISTISK ANALYSE Analyserne for begge undersøgelser vil blive udført ved hjælp af Statistical Analysis System (SAS) software (Copyright SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA), og en p-værdi mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

   Beskrivende statistik - Behandlingsgrupper vil blive beskrevet og sammenlignet ved hjælp af: (i) middelværdier med standardafvigelser eller medianer med inter-kvartilintervalværdier for kontinuerte variable eller (ii) frekvenser med procenter for kategoriske variable. Statistisk signifikante forskelle vil blive bestemt ved hjælp af Chi-square og Fishers eksakte test for kategoriske variabler og t-test eller ikke-parametriske test (f.eks. Wilcoxon) for kontinuerte variable, efter behov.

   Primært resultat - Den primære analytiske tilgang vil være at evaluere alle randomiserede patienter i en intention to treat-analyse. Forskelle i det primære resultatmål, proportion med 25OHD < 50 nmol/L, mellem behandlingsgrupperne vil blive evalueret ved hjælp af Fishers eksakte test. Logistisk regressionsanalyse vil blive brugt, hvis vigtige variable er ujævnt fordelt mellem grupper. *Vi forventer minimalt manglende data, da over 95 % af deltagerne fra det nyligt afsluttede observationsstudie havde en umiddelbar postoperativ prøve.

   Sekundære resultater - Sekundære analyser vil blive evalueret mellem grupper baseret på datatype. Resultatmål, der er kontinuerlige, vil blive evalueret ved hjælp af t-testen, Wilcoxon tegnrangtest (hvor det er relevant) eller gennem lineær regressionsanalyse, hvis vigtige variable ikke er jævnt fordelt mellem grupperne. Binære sekundære resultatmål (f.eks. hypercalcæmi, hypercalciuri) vil blive sammenlignet mellem de to behandlingsgrupper ved hjælp af Fishers eksakte eller Chi-square. Til analyse af udfaldsmål, der repræsenterer tid til begivenhed (f.eks. genoprettelse af aktive hormonniveauer (1,25OH2D) til normalområdet, tid til ekstubation, PICU-opholdslængde), vil vi anvende log-rangtesten. Hvis randomisering ikke fører til ligelig fordeling af vigtige variable (f. vægt) vil analysen blive udvidet til multipel regressionsmodellering.

   Undergruppeanalyse - Den velkendte farmakologi af enteral vitamin D-dosering viser, at der kræves mindst 2 måneders regelmæssigt dagligt indtag for at opbygge kropsdepoter og opnå stabile blodniveauer af D-vitamin. Følgelig nyfødte eller andre spædbørn indskrevet i undersøgelsen, som kræver operation inden for to måneder efter fødslen eller CHD-diagnosen vil blive analyseret separat. Primært mål - I lighed med den ambulante undersøgelse er det primære formål i denne undergruppe at rapportere de andele (i den sædvanlige behandling og højdosisgrupper), der er D-vitaminmangel postoperativt. Men da disse deltagere vil modtage undersøgelseslægemiddel i en meget kort periode, forventer vi, at andelen med 25OHD-niveauer over 50 nmol/L vil forblive lav i højdosisgruppen. Vores programmål på dette stadium er at identificere et doseringsregime, der forhindrer postoperativ D-vitaminmangel hos 75 % af CHD-patienterne. Givet dette mål og en estimeret prævalens på 15 til 35 % ville vi have brug for 12 nyfødte per gruppe for at generere et konfidensinterval, der udelukker 75 %. Da nyfødte repræsenterer 20 % af alle CHD-operationer, forventer vi, at det vil være tilstrækkeligt at tilmelde 62 forsøgspersoner i alt.

   Gennemførlighed - De fleste nyfødte med CHD, som kræver hjertekirurgi inden for de første par uger af livet, har alvorlige hjertelæsioner, der kan begrænse enteral ernæring og medicinafgivelse. Forudsat, at de fleste af disse patienter ikke vil hæve 25OHD-niveauerne signifikant med dagligt enteralt indtag ved høje IOM-dosis, vil denne undersøgelse give vigtig information om sundhedsudbyderes vilje til at give enteralt studielægemiddel. Disse oplysninger vil give os mulighed for at overveje alternativt doseringsregime til fremtidige undersøgelser baseret på enkelt eller opdelt, der repræsenterer en eller flere måneders daglig dosering (f. 5-10.000 IE/kg).

   8 - STUDIETEAM OG LEDELSE Principal investigator (DM) og co-investigator (KM) vil være ansvarlig for supervision af undersøgelsen. Forskningssygeplejersken og assistent(erne) vil stå for deltagerrekruttering og den daglige ledelse. Den kliniske forskningsenhed på CHEO Research Institute, som vil yde administrativ og datahåndteringsstøtte. Co-investigator, Dean Fergusson vil hjælpe med metodologi, analyse og fortolkning