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進行性甲状腺髄様がんに対するポナチニブ

2016年12月30日 更新者：James Gulley, M.D.、National Institutes of Health Clinical Center (CC)

進行性または転移性甲状腺髄様がんにおけるポナチニブの第II相試験

バックグラウンド：

  • 甲状腺髄様がん（MTC）は甲状腺がんの5％を占め、遺伝性（症例の25％）または散発性（症例の75％）の神経内分泌悪性腫瘍として現れます。
  • MTC は甲状腺の濾胞傍 C 細胞から発生します。
  • トランスフェクション中に再構成された（RET）原癌遺伝子の生殖系列変異は、実質的にすべての遺伝性 MTC 症例で発生し、体細胞 RET 変異は散発性症例の 50% で発生します。
  • バンデタニブやカボザンチニブなどのRETキナーゼを標的とする薬剤は、進行性または転移性MTCの治療に有効であることが示されていますが、これまで治療を受けていない患者や他の分子標的治療法（MTT）が効かなくなった患者には、より効果的なRET阻害剤が必要とされています。
  • ポナチニブ、慢性骨髄性白血病の治療法として食品医薬品局（FDA）に承認されている薬剤

(CML) およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病 (Ph+ ALL) は、RET キナーゼの強力な阻害剤です。

第一目的：

- 客観的な全奏効率（完全奏効 [CR] + 部分奏効）を決定するため

[PR]固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）による、カボザンチニブおよびバンデタニブによる治療歴のある進行性または転移性MTC患者の治療におけるポナチニブの投与は、1）RET変異を有する腫瘍を有する、および2）RET変異を有さない腫瘍を有する。

資格:

  • 患者は組織学的に確認され、切除不能で、局所進行性または転移性のMTCを有し、RECIST基準で測定可能な疾患を有している必要があります。
  • 患者は、生検を受けやすい疾患を患っており、分子分析のための生検を受ける意欲があり、また、全身療法を開始する前に得られた甲状腺切除術または腫瘍生検からの適切なアーカイブ資料を持っている必要があります。
  • 患者は、カボザンチニブとバンデタニブの両方による以前の治療に失敗したか、耐性がなかったことが必要です。
  • 以前の全身療法の最後の投与は、ポナチニブの初回投与の 28 日以上前でなければなりません
  • 最後の治療がポナチニブの初回投与の28日以上前に受けられた場合、放射線療法は許可されます。

デザイン：

  • 2 つの治療グループによるオープンラベルの第 II 相試験:
  • RET変異陽性MTC、以前にバンデタニブおよびカボザンチニブで治療を受けている
  • RET変異陰性MTC、以前にバンデタニブおよびカボザンチニブで治療を受けている
  • 患者は、疾患が進行するまで、または耐えられない副作用が発現するまで、ポナチニブ 30 mg を毎日経口投与されます。
  • 腫瘍反応は、8週間後にRECIST 1.1基準によって評価され、その後は12週間ごとに評価されます。 1 年間の研究後、腫瘍反応を 16 週間ごとに評価します。
  • 患者は、ポナチニブによる治療を開始する前に、分子分析のために MTC の生検を受けます。 腫瘍の進行が起こった場合、患者はまた、腫瘍の進行時に MTC の生検を受けることになります。

調査の概要

状態

終了しました

条件

介入・治療

詳細な説明

バックグラウンド：

  • 甲状腺髄様がん（MTC）は甲状腺がんの5％を占め、遺伝性（症例の25％）または散発性（症例の75％）の神経内分泌悪性腫瘍として現れます。
  • MTC は甲状腺の濾胞傍 C 細胞から発生します。
  • トランスフェクション中に再構成された（RET）原癌遺伝子の生殖系列変異は、実質的にすべての遺伝性 MTC 症例で発生し、体細胞 RET 変異は散発性症例の 50% で発生します。
  • バンデタニブやカボザンチニブなどのRETキナーゼを標的とする薬剤は、進行性または転移性MTCの治療に有効であることが示されていますが、これまで治療を受けていない患者や他の分子標的治療法（MTT）が効かなくなった患者には、より効果的なRET阻害剤が必要とされています。
  • ポナチニブ、慢性骨髄性白血病の治療法として食品医薬品局（FDA）に承認されている薬剤

(CML) およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病 (Ph+ ALL) は、RET キナーゼの強力な阻害剤です。

第一目的：

-カボザンチニブおよびバンデタニブによる治療歴のある進行性または転移性MTC患者の治療におけるポナチニブに対する客観的な全奏効率（完全奏効率[CR] + 部分奏効[PR]）を固形腫瘍の奏効率評価基準（RECIST）により決定するため：1 ) RET 変異のある腫瘍があり、2) RET 変異のない腫瘍があります。

資格:

  • 患者は組織学的に確認され、切除不能で、局所進行性または転移性のMTCを有し、RECIST基準で測定可能な疾患を有している必要があります。
  • 患者は、生検を受けやすい疾患を患っており、分子分析のための生検を受ける意欲があり、また、全身療法を開始する前に得られた甲状腺切除術または腫瘍生検からの適切なアーカイブ資料を持っている必要があります。
  • 患者は、カボザンチニブとバンデタニブの両方による以前の治療に失敗したか、耐性がなかったことが必要です。
  • 以前の全身療法の最後の投与は、ポナチニブの初回投与の 28 日以上前でなければなりません。
  • 最後の治療がポナチニブの初回投与の28日以上前に受けられた場合、放射線療法は許可されます。

デザイン：

  • 2 つの治療グループによるオープンラベルの第 II 相試験:
  • RET変異陽性MTC、以前にバンデタニブおよびカボザンチニブで治療を受けている
  • RET変異陰性MTC、以前にバンデタニブおよびカボザンチニブで治療を受けている
  • 患者は、疾患が進行するまで、または耐えられない副作用が発現するまで、ポナチニブ 30 mg を毎日経口投与されます。
  • 腫瘍反応は、8週間後にRECIST 1.1基準によって評価され、その後は12週間ごとに評価されます。 1 年間の研究後、腫瘍反応を 16 週間ごとに評価します。
  • 患者は、ポナチニブによる治療を開始する前に、分子分析のために MTC の生検を受けます。 腫瘍の進行が起こった場合、患者はまた、腫瘍の進行時に MTC の生検を受けることになります。

研究の種類

介入

入学 (実際)

3

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～99年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

  • 包含基準:
  • 局所性または転移性の切除不能な甲状腺髄様がん（MTC）の診断。 MTC の組織学的診断は、国立がん研究所の病理学研究室による提出された腫瘍組織の検査で確認されなければなりません。
  • 測定可能な疾患は、従来の技術で 20 mm 以上、またはスパイラルコンピュータ断層撮影 (CT) スキャンで 10 mm 以上。
  • 生検の対象となる疾患であり、分子分析のための生検を受けることに同意する
  • トランスフェクション中に再配置された（RET）キナーゼを標的とする以前の治療法の最後の用量は、ポナチニブの初回用量の少なくとも4週間前に投与する必要があります。
  • ポナチニブの初回投与の少なくとも4週間前に最後の投与が行われている場合、細胞傷害性化学療法、免疫療法、または放射線療法による以前の治療は許可されます。
  • 患者は、カボザンチニブおよびバンデタニブによる以前の治療が失敗した（進行したか、または治療に耐えられなかった）必要があります。
  • 年齢は18歳以上
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 2 以下

  • 正常な臓器と骨髄の機能は以下のように定義されます。

    • microL以上の白血球
    • 好中球絶対数 1,500/μL
    • 血小板数が100,000μL以上
    • 総ビリルビンが正常値の上限 (ULN) の 1.5 倍未満
    • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST） 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT） 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT） 施設内ULNの2.5倍未満、または肝臓病変の場合はULNの5倍未満
    • プロトロンビン時間 < 1.5 倍 ULN
    • クレアチニン < 1.5 倍 ULN
    • ULNの1.5倍以下のリパーゼ
  • 妊娠の可能性のある女性の妊娠検査薬は陰性。 発育中のヒト胎児に対するポナチニブの影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意する必要があります。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
  • スクリーニング心電図（ECG）評価で補正された正常な QT 間隔（フリデリシア）（QTcF）。男性では 450 ミリ秒以下、女性では 470 ミリ秒以下の QTcF として定義されます。
  • 書面によるインフォームド・コンセント文書に署名し、治療およびフォローアップのためのメリーランド州ベセスダの国立がん研究所（NCI）への訪問を含む臨床プロトコルのガイドラインに従う能力とそれに従う能力。

除外基準:

  • 他の治験薬の投与を受けている患者。
  • 脳転移または脊髄圧迫のある患者。ただし、ポナチニブの初回投与の4週間以上前に放射線療法を完了し、ステロイドまたは抗けいれん剤療法を10日以上行わずに安定している場合を除く。
  • トルサード・ド・ポワントに関連することが知られている薬。
  • コントロールされていない高血圧（収縮期血圧 > 150 または拡張期血圧 > 100）

  • 重大なまたは活動性の心血管疾患。具体的には以下が挙げられますが、これらに限定されません。

    • 心筋梗塞の既往
    • 心房性不整脈または心室性不整脈の病歴
    • ポナチニブの初回投与前6か月以内の不安定狭心症
    • うっ血性心不全の病歴
    • 左心室駆出率（LVEF）が正常下限未満
    • 末梢動脈閉塞症の既往
    • 脳血管障害または一過性脳虚血発作の既往
    • -登録前6か月以内の深部静脈血栓症または肺塞栓症を含む静脈血栓塞栓症
  • 膵炎またはアルコール乱用の病歴
  • 制御不能な高トリグリセリド血症 (> 450 mg/dL)
  • -ポナチニブの初回投与前28日以内に大手術（カテーテル留置や腫瘍生検などの軽度の外科手術を除く）
  • ヒト免疫不全ウイルス [HIV]、B 型肝炎ウイルス [HBV]、または C 型肝炎ウイルス [HCV] の既知の病歴を含む、進行中または活動性の感染症。 感染歴がない場合、これらのウイルスの検査は必要ありません。
  • 患者の安全性を損なう、または治験薬の安全性の評価を妨げる可能性があると治験責任医師が判断する状態または病気を患っている
  • 標準治療や因子置換では修正できない出血素因の証拠
  • 過去2年以内に別の原発性悪性腫瘍の存在（非黒色腫皮膚がんまたは上皮内子宮頸がんを除く）。 前立腺特異抗原 (PSA) が現在検出できない場合は、以前の前立腺がんも許可されます。)
  • 妊娠中または授乳中

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：非ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
アクティブコンパレータ：RET変異陽性参加者
トランスフェクション中の再構成 (RET) 変異陽性
薬：ポナチニブ
ポナチニブ錠剤は、1 日 1 回、30 mg の用量で継続的に経口投与されます。 ポナチニブのサイクルは、治療サイクルの初日から始まる連続 28 日間として定義されます。 治療は主に外来で行われます。
アクティブコンパレータ：RET変異陰性参加者
トランスフェクション中の再構成 (RET) 変異陰性
薬：ポナチニブ
ポナチニブ錠剤は、1 日 1 回、30 mg の用量で継続的に経口投与されます。 ポナチニブのサイクルは、治療サイクルの初日から始まる連続 28 日間として定義されます。 治療は主に外来で行われます。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
全体的な応答率。
時間枠：2～4ヶ月
治療の開始から固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）によって評価される疾患の進行/再発までに記録された最良の反応（完全奏効（CR）+部分奏効（PR））を示した参加者の割合として定義されます。 完全寛解（CR）とは、すべての標的病変が消失することです。 病理学的リンパ節（標的か非標的かにかかわらず）は、短軸が 10 mm 未満に縮小していなければなりません。 部分応答 (PR) は、ベースラインの直径の合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少することです。
2～4ヶ月

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
進行なしのサバイバル
時間枠：2～4ヶ月
無増悪生存期間は、治療開始から進行または死亡のいずれか早い方までの期間として定義されます。
2～4ヶ月
有害事象のある参加者の数
時間枠：17ヶ月と19日
こちらは有害事象のある参加者の数です。 有害事象の詳細なリストについては、有害事象モジュールを参照してください。
17ヶ月と19日
進行性甲状腺髄様がん（MTC）における分子の違い
時間枠：ポナチニブの初回投与前
治療前の腫瘍デオキシリボ核酸 (DNA) の分子プロファイルを進行時の分子プロファイルと比較します。 ポナチニブの初回投与前および進行時に、被験者はトランスフェクション中の再構成（RET）またはラット肉腫（RAS）変異について腫瘍DNAを分析するために、原発腫瘍または転移部位の生検を受けることになっていた。 進行は固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）によって評価され、研究上の最小合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも20％減少することとして定義されます。
ポナチニブの初回投与前
MTC 腫瘍マーカーであるカルシトニン (CTN) の血清レベルの変化と臨床反応との関係
時間枠：ベースラインから 4 週間
レスポンダーとは、完全応答 (CR) または部分応答 (PR) の最良のバイオマーカー応答を示し、以下の基準によって評価された CR または PR の臨床応答を達成した被験者です。 バイオマーカー: 完全奏効 (CR) は、治療後の CTN の正常化 (<= 正常の上限 (ULN)) (つまり、正常 <10 pg/mL) であり、少なくとも 4 週間の間隔をおいて反復 CTN レベルで確認されます。 部分奏効 (PR) は、ベースライン レベルと比較して CTN レベルが 50% 以上低下しており、少なくとも 4 週間の間隔をあけて CTN レベルを繰り返すことで確認されます。 臨床: 完全寛解 (CR) とは、少なくとも 4 週間、1 日あたり平均 0 ～ 2 回の有形便が続くことです。 部分奏効（PR）とは、少なくとも 4 週間の、ベースラインと比較した平均排便回数の >50% 減少、および便の粘稠度の水様から軟便（部分的に形成された）への変化です。
ベースラインから 4 週間
ポナチニブに対する客観的な反応
時間枠：ポナチニブによる最大4サイクルの治療
客観的な反応は、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）によって評価されました。 完全寛解（CR）とは、すべての標的病変が消失することです。 病理学的リンパ節（標的か非標的かにかかわらず）は、短軸が 10 mm 未満に縮小していなければなりません。 部分応答 (PR) は、ベースラインの直径の合計を基準として、標的病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少することです。 進行性疾患 (PD) は、研究上の最小合計を基準として考慮した、標的病変の直径の合計の少なくとも 20% 増加です (研究上の最小の場合、これにはベースライン合計が含まれます)。 20% の相対的な増加に加えて、合計は少なくとも 5 mm の絶対的な増加を示す必要があります。 安定病変 (SD) は、PR の資格を得るほどの縮小でも、PD の資格を得るのに十分な増加でもありません。
ポナチニブによる最大4サイクルの治療
MTC 腫瘍マーカーである癌髄核抗原 (CEA) の血清レベルの変化と臨床反応との関係
時間枠：ベースラインから 4 週間
レスポンダーとは、完全応答 (CR) または部分応答 (PR) の最良のバイオマーカー応答を示し、以下の基準によって評価された CR または PR の臨床応答を達成した被験者です。 バイオマーカー: 完全奏効 (CR) は、治療後の CTN の正常化 (<= 正常の上限 (ULN)) (つまり、正常 0 ～ 2.5 mcg/L) であり、少なくとも 4 週間の間隔で繰り返し CEA レベルを確認することで確認されます。 部分奏効（PR）とは、ベースライン レベルと比較して CEA レベルが 50% 以上減少し、少なくとも 4 週間の間隔をあけて CEA レベルを繰り返すことで確認されます。 臨床: 完全寛解 (CR) とは、少なくとも 4 週間、1 日あたり平均 0 ～ 2 回の有形便が続くことです。 部分奏効（PR）とは、少なくとも 4 週間の、ベースラインと比較した平均排便回数の >50% 減少、および便の粘稠度の水様から軟便（部分的に形成された）への変化です。
ベースラインから 4 週間
全生存
時間枠：最長6ヶ月
全生存期間は、治療初日から病気が進行する日までの時間として定義されます。
最長6ヶ月

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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National Institutes of Health Clinical Center (CC)

協力者

National Cancer Institute (NCI)

捜査官

  • 主任研究者：James Gulley, M.D.、National Cancer Institute (NCI)

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

便利なリンク

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2013年3月1日

一次修了 (実際)

2015年12月1日

研究の完了 (実際)

2016年1月1日

試験登録日

最初に提出

2013年4月20日

QC基準を満たした最初の提出物

2013年4月20日

最初の投稿 (見積もり)

2013年4月24日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2017年2月15日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2016年12月30日

最終確認日

2016年12月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 130108
  • 13-C-0108

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

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