Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Понатиниб для прогрессирующего медуллярного рака щитовидной железы

30 декабря 2016 г. обновлено: James Gulley, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Исследование фазы II понатиниба при прогрессирующем или метастатическом медуллярном раке щитовидной железы

Фон:

  • Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) составляет 5% случаев рака щитовидной железы и представляет собой наследственное (25% случаев) или спорадическое (75% случаев) нейроэндокринное злокачественное новообразование.
  • МТС возникает из парафолликулярных С-клеток щитовидной железы.
  • Мутации зародышевой линии в реаранжированном при трансфекции (RET) протоонкогене встречаются практически во всех случаях наследственного МРЩЖ, а соматические мутации RET встречаются в 50% спорадических случаев.
  • Препараты, воздействующие на киназу RET, такие как вандетаниб и кабозантиниб, продемонстрировали эффективность при лечении распространенного или метастатического МРЩЖ, однако необходимы более эффективные ингибиторы RET для пациентов, ранее не получавших лечения, а также для пациентов, которые стали невосприимчивыми к другим молекулярно-таргетным терапевтическим средствам (МТТ).
  • Понатиниб, препарат, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения хронического миелогенного лейкоза.

(CML) и острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ALL) является мощным ингибитором киназы RET.

Основная цель:

-Для определения объективной общей частоты ответов (полный ответ [CR] + частичный ответ

[PR] по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) на понатиниб при лечении пациентов с распространенным или метастатическим МРЩЖ, ранее получавших кабозантиниб и вандетаниб, которые: 1) имеют опухоли с мутациями RET и 2) имеют опухоли без мутаций RET.

Право на участие:

  • Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный, неоперабельный, местно-распространенный или метастатический МРЩЖ с измеримым заболеванием по критериям RECIST.
  • Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся биопсии, и быть готовы пройти биопсию для молекулярного анализа, а также иметь адекватный архивный материал после тиреоидэктомии или биопсии опухоли, полученный до начала какой-либо системной терапии.
  • Пациенты должны были иметь неэффективность или непереносимость предшествующего лечения как кабозантинибом, так и вандетанибом.
  • Последняя доза предшествующей системной терапии должна быть принята более чем за 28 дней до первой дозы понатиниба.
  • Лучевая терапия разрешена, если последнее лечение проводилось более чем за 28 дней до первой дозы понатиниба.

Дизайн:

  • Открытое исследование фазы II с 2 группами лечения:
  • MTC с положительным результатом на мутацию RET, ранее лечившиеся вандетанибом и кабозантинибом
  • MTC, отрицательный по мутации RET, ранее лечившийся вандетанибом и кабозантинибом
  • Пациенты будут получать понатиниб в дозе 30 мг перорально ежедневно до прогрессирования заболевания или до развития непереносимых побочных эффектов.
  • Ответ опухоли будет оцениваться по критериям RECIST 1.1 через 8 недель, а затем каждые 12 недель. После одного года исследования ответ опухоли будет оцениваться каждые 16 недель.
  • Перед началом лечения понатинибом у пациентов будет проведена биопсия их MTC для молекулярного анализа. У пациентов также будет биопсия их MTC во время прогрессирования опухоли, если это произойдет.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

  • Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) составляет 5% случаев рака щитовидной железы и представляет собой наследственное (25% случаев) или спорадическое (75% случаев) нейроэндокринное злокачественное новообразование.
  • МТС возникает из парафолликулярных С-клеток щитовидной железы.
  • Мутации зародышевой линии в реаранжированном при трансфекции (RET) протоонкогене встречаются практически во всех случаях наследственного МРЩЖ, а соматические мутации RET встречаются в 50% спорадических случаев.
  • Препараты, воздействующие на киназу RET, такие как вандетаниб и кабозантиниб, продемонстрировали эффективность при лечении распространенного или метастатического МРЩЖ, однако необходимы более эффективные ингибиторы RET для пациентов, ранее не получавших лечения, а также для пациентов, которые стали невосприимчивыми к другим молекулярно-таргетным терапевтическим средствам (МТТ).
  • Понатиниб, препарат, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения хронического миелогенного лейкоза.

(CML) и острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ALL) является мощным ингибитором киназы RET.

Основная цель:

- Чтобы определить объективную частоту общего ответа (полный ответ [CR] + частичный ответ [PR] по критериям оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) на понатиниб при лечении пациентов с распространенным или метастатическим MTC, ранее получавших кабозантиниб и вандетаниб, которые: 1 ) имеют опухоли с мутациями RET и 2) имеют опухоли без мутаций RET.

Право на участие:

  • Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный, неоперабельный, местно-распространенный или метастатический МРЩЖ с измеримым заболеванием по критериям RECIST.
  • Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся биопсии, и быть готовы пройти биопсию для молекулярного анализа, а также иметь адекватный архивный материал после тиреоидэктомии или биопсии опухоли, полученный до начала какой-либо системной терапии.
  • Пациенты должны были иметь неэффективность или непереносимость предшествующего лечения как кабозантинибом, так и вандетанибом.
  • Последняя доза предшествующей системной терапии должна быть принята более чем за 28 дней до первой дозы понатиниба.
  • Лучевая терапия разрешена, если последнее лечение проводилось более чем за 28 дней до первой дозы понатиниба.

Дизайн:

  • Открытое исследование фазы II с 2 группами лечения:
  • MTC с положительным результатом на мутацию RET, ранее лечившиеся вандетанибом и кабозантинибом
  • MTC, отрицательный по мутации RET, ранее лечившийся вандетанибом и кабозантинибом
  • Пациенты будут получать понатиниб в дозе 30 мг перорально ежедневно до прогрессирования заболевания или до развития непереносимых побочных эффектов.
  • Ответ опухоли будет оцениваться по критериям RECIST 1.1 через 8 недель, а затем каждые 12 недель. После одного года исследования ответ опухоли будет оцениваться каждые 16 недель.
  • Перед началом лечения понатинибом у пациентов будет проведена биопсия их MTC для молекулярного анализа. У пациентов также будет биопсия их MTC во время прогрессирования опухоли, если это произойдет.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

3

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 99 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
  • Диагностика локализованного или метастатического нерезектабельного медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ). Гистологический диагноз МРЩЖ должен быть подтвержден при рассмотрении представленной опухолевой ткани Лабораторией патологии Национального института рака.
  • Поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений), превышающий или равный 20 мм с помощью обычных методов или как больше или равно 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ).
  • Заболевание поддается биопсии и соглашается пройти биопсию для молекулярного анализа
  • Последнюю дозу предыдущей терапии, нацеленную на перегруппированную во время трансфекции (RET) киназу, необходимо вводить не менее чем за 4 недели до первой дозы понатиниба.
  • Предшествующее лечение цитотоксической химиотерапией, иммунотерапией или лучевой терапией разрешено, если последняя доза была введена не менее чем за 4 недели до первой дозы понатиниба.
  • У пациента должна быть неэффективность (прогрессирование или непереносимость) предшествующего лечения кабозантинибом и вандетанибом.
  • Возраст больше или равен 18 годам
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 2

  • Нормальная функция органа и костного мозга, как определено ниже:

    • Лейкоциты больше или равны микрол
    • Абсолютное количество нейтрофилов 1500/мкл
    • Количество тромбоцитов больше или равно 100 000 мкл
    • Общий билирубин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) < 2,5 раза выше установленной ВГН или < 5 раз выше ВГН при поражении печени
    • Протромбиновое время < 1,5 раза выше ВГН
    • Креатинин < 1,5 раза выше ВГН
    • Липаза меньше или равна 1,5 раза ВГН
  • Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста. Влияние понатиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  • Нормальный интервал QT с коррекцией (Фридерисия) (QTcF) при оценке скрининговой электрокардиограммы (ЭКГ), определяемый как QTcF менее или равный 450 мс у мужчин или менее или равный 470 мс у женщин.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии и следовать рекомендациям клинического протокола, включая посещения Национального института рака (NCI), Бетесда, Мэриленд, для лечения и последующих посещений.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  • Пациенты, получающие любой другой исследуемый агент.
  • Пациенты с метастазами в головной мозг или компрессией спинного мозга, если они не завершили лучевую терапию более чем за 4 недели до первой дозы понатиниба и стабильны без стероидов или противосудорожной терапии в течение более или равного 10 дням.
  • Лекарства, которые, как известно, связаны с Torsades de Pointes.
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 или диастолическое артериальное давление > 100).

  • Серьезное или активное сердечно-сосудистое заболевание, в частности, включая, но не ограничиваясь:

    • История инфаркта миокарда
    • Предсердная или желудочковая аритмия в анамнезе
    • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы понатиниба
    • Застойная сердечная недостаточность в анамнезе
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижней границы нормы
    • Окклюзионная болезнь периферических артерий в анамнезе
    • История нарушения мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки
    • Венозная тромбоэмболия, включая тромбоз глубоких вен или легочную эмболию, в течение 6 месяцев до включения в исследование
  • История панкреатита или злоупотребления алкоголем
  • Неконтролируемая гипертриглицеридемия (> 450 мг/дл)
  • Обширное хирургическое вмешательство (за исключением небольших хирургических вмешательств, таких как установка катетера или биопсия опухоли) в течение 28 дней до первой дозы понатиниба.
  • Текущая или активная инфекция, включая известный в анамнезе вирус иммунодефицита человека [ВИЧ], вирус гепатита В [ВГВ] или вирус гепатита С [ВГС]. Тестирование на эти вирусы не требуется при отсутствии инфекции в анамнезе.
  • Страдают каким-либо состоянием или заболеванием, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке безопасности исследуемого препарата.
  • Признаки геморрагического диатеза, который не может быть устранен стандартной терапией или заместительной терапией.
  • Наличие другого первичного злокачественного новообразования в течение последних 2 лет (за исключением немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ. Предшествующий рак предстательной железы также допускается, если специфический антиген простаты (ПСА) в настоящее время не определяется.)
  • Беременные или кормящие

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Активный компаратор: Участники с положительной мутацией RET
Перестроенная во время трансфекции (RET) мутация положительная
Лекарство: Понатиниб
Таблетки понатиниба будут вводиться перорально, постоянно, один раз в день в дозе 30 мг. Цикл понатиниба определяется как 28 последовательных дней, начиная с первого дня цикла лечения. Лечение будет проводиться преимущественно в амбулаторных условиях.
Активный компаратор: Участники, отрицательные по мутации RET
Перестроенная во время трансфекции (RET) мутация отрицательная
Лекарство: Понатиниб
Таблетки понатиниба будут вводиться перорально, постоянно, один раз в день в дозе 30 мг. Цикл понатиниба определяется как 28 последовательных дней, начиная с первого дня цикла лечения. Лечение будет проводиться преимущественно в амбулаторных условиях.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая скорость отклика.
Временное ограничение: 2-4 месяца
Определяется как процент участников с лучшим ответом (полный ответ (ПО) + частичный ответ (ЧО)) с момента начала лечения до прогрессирования/рецидива заболевания, оцениваемого по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). Полный ответ (ПО) — это исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы (будь то целевые или нецелевые) должны иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм. Частичный ответ (PR) представляет собой уменьшение суммы диаметров очагов поражения не менее чем на 30%, принимая за основу исходную сумму диаметров.
2-4 месяца

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выживаемость без прогрессирования
Временное ограничение: 2-4 месяца
Выживаемость без прогрессирования определяется как продолжительность времени от начала лечения до времени прогрессирования или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
2-4 месяца
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: 17 месяцев и 19 дней
Вот количество участников с неблагоприятными событиями. Подробный список нежелательных явлений см. в модуле нежелательных явлений.
17 месяцев и 19 дней
Молекулярные различия при прогрессирующем медуллярном раке щитовидной железы (МРЩЖ)
Временное ограничение: До первой дозы понатиниба
Сравните молекулярный профиль опухолевой дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) до лечения с молекулярным профилем во время прогрессирования. До введения первой дозы понатиниба и во время прогрессирования субъекты должны были пройти биопсию первичной опухоли или любого метастатического участка для анализа ДНК опухоли на наличие мутаций, перестроенных во время трансфекции (RET) или саркомы крысы (RAS). Прогрессирование оценивается с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) и определяется как уменьшение суммы диаметров целевых поражений не менее чем на 20%, принимая за эталон наименьшую сумму в исследовании.
До первой дозы понатиниба
Изменения сывороточных уровней опухолевых маркеров MTC кальцитонина (CTN) и их связь с клиническим ответом
Временное ограничение: Исходный уровень до 4 недель
Респонденты - это субъекты с лучшим ответом биомаркера полного ответа (CR) или частичного ответа (PR) и которые достигают клинического ответа CR или PR, оцениваемого по следующим критериям. Биомаркер: полный ответ (ПО) — это нормализация (</= верхняя граница нормы (ВГН)) CTN (т. е. норма <10 пг/мл) после лечения, подтвержденная повторным определением уровня CTN с интервалом не менее 4 недель. Частичный ответ (PR) представляет собой >/= 50% снижение уровня CTN по сравнению с исходным уровнем, подтвержденное повторным определением уровня CTN с интервалом не менее 4 недель. Клинические: полный ответ (ПО) составляет в среднем 0-2 сформированных стула в сутки в течение не менее 4 недель. Частичный ответ (ЧР) представляет собой >50% снижение средней частоты стула по отношению к исходному уровню и изменение консистенции стула с водянистого на рыхлый (частично сформированный) в течение не менее 4 недель.
Исходный уровень до 4 недель
Объективный ответ на понатиниб
Временное ограничение: до 4 циклов лечения понатинибом
Объективный ответ оценивали по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). Полный ответ (ПО) — это исчезновение всех поражений-мишеней. Любые патологические лимфатические узлы (будь то целевые или нецелевые) должны иметь уменьшение по короткой оси до <10 мм. Частичный ответ (PR) представляет собой уменьшение суммы диаметров очагов поражения не менее чем на 30%, принимая за основу исходную сумму диаметров. Прогрессирующее заболевание (PD) представляет собой увеличение суммы диаметров поражений-мишеней не менее чем на 20%, принимая в качестве эталона наименьшую сумму в исследовании (включая исходную сумму, если она является наименьшей в исследовании). Помимо относительного увеличения на 20 %, сумма также должна демонстрировать абсолютное увеличение не менее чем на 5 мм. Стабильное заболевание (SD) не является ни уменьшением, чтобы квалифицировать PR, ни достаточным увеличением, чтобы квалифицировать PD.
до 4 циклов лечения понатинибом
Изменения сывороточных уровней опухолевых маркеров МРЩЖ Раково-эмбриональный антиген (СЕА) и его связь с клиническим ответом
Временное ограничение: Исходный уровень до 4 недель
Респонденты - это субъекты с лучшим ответом биомаркера полного ответа (CR) или частичного ответа (PR) и которые достигают клинического ответа CR или PR, оцениваемого по следующим критериям. Биомаркер: полный ответ (ПО) — это нормализация (</= верхняя граница нормы (ВГН)) CTN (т. е. нормальный уровень 0–2,5 мкг/л) после лечения, подтвержденная повторным определением уровня СЕА с интервалом не менее 4 недель. Частичный ответ (PR) представляет собой >/= 50% снижение уровня CEA по сравнению с исходным уровнем, подтвержденное повторным определением уровня CEA с интервалом не менее 4 недель. Клинические: полный ответ (ПО) составляет в среднем 0-2 сформированных стула в сутки в течение не менее 4 недель. Частичный ответ (ЧР) представляет собой >50% снижение средней частоты стула по отношению к исходному уровню и изменение консистенции стула с водянистого на рыхлый (частично сформированный) в течение не менее 4 недель.
Исходный уровень до 4 недель
Общая выживаемость
Временное ограничение: до 6 месяцев
Общая выживаемость определяется как время от первого дня лечения до дня прогрессирования заболевания.
до 6 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Соавторы

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: James Gulley, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 марта 2013 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 декабря 2015 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 января 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

20 апреля 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

20 апреля 2013 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

24 апреля 2013 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

15 февраля 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

30 декабря 2016 г.

Последняя проверка

1 декабря 2016 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 130108
  • 13-C-0108

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться