Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Ponatinib for avansert medullær skjoldbruskkreft

30. desember 2016 oppdatert av: James Gulley, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)

En fase II-studie av Ponatinib i avansert eller metastatisk medullær skjoldbruskkreft

Bakgrunn:

  • Medullær skjoldbruskkjertelkreft (MTC) representerer 5 % av kreft i skjoldbruskkjertelen og presenterer seg som en arvelig (25 % av tilfellene) eller sporadisk (75 % av tilfellene) nevroendokrin malignitet.
  • MTC oppstår fra de parafollikulære C-cellene i skjoldbruskkjertelen.
  • Kimlinjemutasjoner i det rearrangerte under transfeksjon (RET) proto-onkogen forekommer i praktisk talt alle arvelige MTC-tilfeller, og somatiske RET-mutasjoner forekommer i 50 % av sporadiske tilfeller.
  • Legemidler rettet mot RET-kinase som vandetanib og cabozantinib har vist effekt i behandlingen av avansert eller metastatisk MTC, men mer effektive RET-hemmere er nødvendig for tidligere ubehandlede pasienter så vel som pasienter som har blitt refraktære overfor andre molekylært målrettede terapeutika (MTT).
  • Ponatinib, et medikament som er Food and Drug Administration (FDA) godkjent som terapi for kronisk myelogen leukemi

(CML) og Philadelphia kromosompositiv akutt lymfatisk leukemi (Ph+ ALL), er en potent hemmer av RET-kinase.

Hovedmål:

-For å bestemme den objektive samlede svarprosenten (fullstendig svar [CR] + delvis respons

[PR] etter Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) til ponatinib i behandlingen av pasienter med avansert eller metastatisk MTC tidligere behandlet med cabozantinib og vandetanib som: 1) har svulster med RET-mutasjoner og 2) har svulster uten RET-mutasjoner.

Kvalifisering:

  • Pasienter må ha histologisk bekreftet, ikke-opererbar, lokalt avansert eller metastatisk MTC, med målbar sykdom etter RECIST-kriterier.
  • Pasienter må ha sykdom som kan biopsi og være villige til å gjennomgå biopsi for molekylær analyse, og også ha adekvat arkivmateriale fra tyreoidektomi eller fra en tumorbiopsi oppnådd før påbegynt systemisk terapi.
  • Pasienter må ha sviktet eller vært intolerante overfor tidligere behandling med både cabozantinib og vandetanib.
  • Den siste dosen av tidligere systemisk terapi må være mer enn 28 dager før den første dosen av ponatinib
  • Strålebehandling er tillatt dersom siste behandling ble mottatt mer enn 28 dager før første dose ponatinib.

Design:

  • Åpen fase II-studie med 2 behandlingsgrupper:
  • RET-mutasjonspositiv MTC, tidligere behandlet med vandetanib og cabozantinib
  • RET-mutasjonsnegativ MTC, tidligere behandlet med vandetanib og cabozantinib
  • Pasienter vil få ponatinib 30 mg oralt daglig inntil sykdomsprogresjon eller til utvikling av utålelige bivirkninger.
  • Tumorrespons vil bli vurdert etter RECIST 1.1-kriterier etter 8 uker og deretter hver 12. uke. Etter ett år på studien vil tumorrespons bli vurdert hver 16. uke.
  • Pasienter vil ta en biopsi av MTC for molekylær analyse før de starter behandling med ponatinib. Pasienter vil også få en biopsi av MTC på tidspunktet for tumorprogresjon, dersom det skulle skje.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Bakgrunn:

  • Medullær skjoldbruskkjertelkreft (MTC) representerer 5 % av kreft i skjoldbruskkjertelen og presenterer seg som en arvelig (25 % av tilfellene) eller sporadisk (75 % av tilfellene) nevroendokrin malignitet.
  • MTC oppstår fra de parafollikulære C-cellene i skjoldbruskkjertelen.
  • Kimlinjemutasjoner i det rearrangerte under transfeksjon (RET) proto-onkogen forekommer i praktisk talt alle arvelige MTC-tilfeller, og somatiske RET-mutasjoner forekommer i 50 % av sporadiske tilfeller.
  • Legemidler rettet mot RET-kinase som vandetanib og cabozantinib har vist effekt i behandlingen av avansert eller metastatisk MTC, men mer effektive RET-hemmere er nødvendig for tidligere ubehandlede pasienter så vel som pasienter som har blitt refraktære overfor andre molekylært målrettede terapeutika (MTT).
  • Ponatinib, et medikament som er Food and Drug Administration (FDA) godkjent som terapi for kronisk myelogen leukemi

(CML) og Philadelphia kromosompositiv akutt lymfatisk leukemi (Ph+ ALL), er en potent hemmer av RET-kinase.

Hovedmål:

-Å bestemme den objektive totale responsraten (fullstendig respons [CR] + delvis respons [PR] ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) på ponatinib i behandlingen av pasienter med avansert eller metastatisk MTC tidligere behandlet cabozantinib og vandetanib som: 1 ) har svulster med RET-mutasjoner og 2) har svulster uten RET-mutasjoner.

Kvalifisering:

  • Pasienter må ha histologisk bekreftet, ikke-opererbar, lokalt avansert eller metastatisk MTC, med målbar sykdom etter RECIST-kriterier.
  • Pasienter må ha sykdom som kan biopsi og være villige til å gjennomgå biopsi for molekylær analyse, og også ha adekvat arkivmateriale fra tyreoidektomi eller fra en tumorbiopsi oppnådd før påbegynt systemisk terapi.
  • Pasienter må ha sviktet eller vært intolerante overfor tidligere behandling med både cabozantinib og vandetanib.
  • Den siste dosen av tidligere systemisk behandling må være mer enn 28 dager før den første dosen av ponatinib.
  • Strålebehandling er tillatt dersom siste behandling ble mottatt mer enn 28 dager før første dose ponatinib.

Design:

  • Åpen fase II-studie med 2 behandlingsgrupper:
  • RET-mutasjonspositiv MTC, tidligere behandlet med vandetanib og cabozantinib
  • RET-mutasjonsnegativ MTC, tidligere behandlet med vandetanib og cabozantinib
  • Pasienter vil få ponatinib 30 mg oralt daglig inntil sykdomsprogresjon eller til utvikling av utålelige bivirkninger.
  • Tumorrespons vil bli vurdert etter RECIST 1.1-kriterier etter 8 uker og deretter hver 12. uke. Etter ett år på studien vil tumorrespons bli vurdert hver 16. uke.
  • Pasienter vil ta en biopsi av MTC for molekylær analyse før de starter behandling med ponatinib. Pasienter vil også få en biopsi av MTC på tidspunktet for tumorprogresjon, dersom det skulle skje.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

3

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 99 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

  • INKLUSJONSKRITERIER:
  • Diagnose av lokalisert eller metastatisk inoperabel medullær skjoldbruskkjertelkreft (MTC). Den histologiske diagnosen MTC må bekreftes ved gjennomgang av innsendt tumorvev av Laboratory of Pathology i National Cancer Institute
  • Målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som er større enn eller lik 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som større enn eller lik 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning.
  • Sykdom mottakelig for biopsi og godtar å gjennomgå biopsi for molekylær analyse
  • Den siste dosen av tidligere terapimålrettet rearrangert under transfeksjon (RET) kinase må gis minst 4 uker før den første dosen av ponatinib.
  • Tidligere behandling med cytotoksisk kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling er tillatt dersom siste dose ble gitt minst 4 uker før første dose ponatinib
  • Pasienten må ha mislyktes (progrediert på eller vært intolerant overfor) tidligere behandling med cabozantinib og vandetanib.
  • Alder over eller lik 18 år
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus mindre enn eller lik 2

  • Normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    • Leukocytter større enn eller lik mikroL
    • Absolutt nøytrofiltall 1500/mikroL
    • Blodplateantall større enn eller lik 100 000 mikroL
    • Total bilirubin < 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST) serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase(SGOT)/alaninaminotransferase (ALT) serumglutamisk pyrodruesyretransaminase (SGPT) < 2,5 ganger institusjonell ULN eller < 5 ganger ULN hvis leverpåvirkning
    • Protrombintid < 1,5 ganger ULN
    • Kreatinin < 1,5 ganger ULN
    • Lipase mindre enn eller lik 1,5 ganger ULN
  • Negativ graviditetstest for kvinner i fertil alder. Effekten av ponatinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
  • Normalt QT-intervall korrigert (Fridericia) (QTcF) ved screening-elektrokardiogram (EKG)-evaluering, definert som QTcF på mindre enn eller lik 450 ms hos menn eller mindre enn eller lik 470 ms hos kvinner.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument og følge retningslinjene i den kliniske protokollen, inkludert besøk til National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland for behandling og oppfølgingsbesøk.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  • Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
  • Pasienter med hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon med mindre de fullførte strålebehandling mer enn eller lik 4 uker før den første dosen av ponatinib og er stabile uten steroider eller antikonvulsiv behandling i mer enn eller lik 10 dager.
  • Medisiner som er kjent for å være assosiert med Torsades de Pointes.
  • Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 150 eller diastolisk blodtrykk > 100

  • Betydelig eller aktiv kardiovaskulær sykdom, spesielt inkludert, men ikke begrenset til:

    • Historie om hjerteinfarkt
    • Historie med atriell eller ventrikulær arytmi
    • Ustabil angina innen 6 måneder før første dose ponatinib
    • Historie om kongestiv hjertesvikt
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn nedre normalgrense
    • Anamnese med perifer arteriell okklusiv sykdom
    • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep
    • Venøs tromboemboli inkludert dyp venøs trombose eller lungeemboli innen 6 måneder før påmelding
  • En historie med pankreatitt eller alkoholmisbruk
  • Ukontrollert hypertriglyseridemi (> 450 mg/dL)
  • Større kirurgi (med unntak av mindre kirurgiske prosedyrer, som kateterplassering eller tumorbiopsi) innen 28 dager før første dose ponatinib
  • Pågående eller aktiv infeksjon inkludert kjent historie med humant immunsviktvirus [HIV], hepatitt B-virus [HBV] eller hepatitt C-virus [HCV]. Testing for disse virusene er ikke nødvendig i fravær av en historie med infeksjon.
  • Lider av enhver tilstand eller sykdom som etter etterforskerens mening ville kompromittere pasientsikkerheten eller forstyrre evalueringen av sikkerheten til studiemedikamentet
  • Bevis på en blødende diatese som ikke kan korrigeres med standardbehandling eller faktorerstatning
  • Tilstedeværelse av annen primær malignitet i løpet av de siste 2 årene (bortsett fra ikke-melanom hudkreft eller livmorhalskreft in situ. Tidligere prostatakreft er også tillatt hvis prostataspesifikt antigen (PSA) nå ikke kan påvises.)
  • Gravid eller ammende

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: RET mutasjonspositive deltakere
Omorganisert under transfeksjon (RET) mutasjonspositiv
Legemiddel: Ponatinib
Ponatinib-tabletter vil bli administrert oralt, kontinuerlig, en gang daglig i en dose på 30 mg. En syklus med ponatinib er definert som 28 påfølgende dager som starter med den første dagen i behandlingssyklusen. Behandlingen vil primært bli gitt i poliklinisk setting.
Aktiv komparator: RET-mutasjonsnegative deltakere
Omorganisert under transfeksjon (RET) mutasjonsnegativ
Legemiddel: Ponatinib
Ponatinib-tabletter vil bli administrert oralt, kontinuerlig, en gang daglig i en dose på 30 mg. En syklus med ponatinib er definert som 28 påfølgende dager som starter med den første dagen i behandlingssyklusen. Behandlingen vil primært bli gitt i poliklinisk setting.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Samlet svarfrekvens.
Tidsramme: 2-4 måneder
Definert som prosentandelen av deltakerne med best respons (fullstendig respons (CR) + delvis respons (PR)) registrert fra starten av behandlingen til sykdomsprogresjon/residiv vurdert av responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST). Fullstendig respons (CR) er forsvinningen av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter (enten mål eller ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. Delvis respons (PR) er en reduksjon på minst 30 % i summen av diametrene til mållesjonene, med utgangspunkt i summen av diametre som referanse.
2-4 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: 2-4 måneder
Progresjonsfri overlevelse er definert som varigheten av tiden fra behandlingsstart til tidspunkt for progresjon eller død, avhengig av hva som inntreffer først.
2-4 måneder
Antall deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: 17 måneder og 19 dager
Her er antall deltakere med uønskede hendelser. For en detaljert liste over uønskede hendelser, se uønskede hendelser-modulen.
17 måneder og 19 dager
Molekylære forskjeller i avansert medullær skjoldbruskkreft (MTC)
Tidsramme: Før den første dosen av ponatinib
Sammenlign den molekylære profilen til tumor-deoksyribonukleinsyre (DNA) før behandling med den molekylære profilen på progresjonstidspunktet. Før den første dosen av ponatinib og på tidspunktet for progresjon, skulle forsøkspersonene gjennomgå en biopsi av primærtumoren eller et hvilket som helst metastatisk sted for analyse av tumor-DNA for omorganisert under transfeksjon (RET) eller rottesarkom (RAS) mutasjon. Progresjon vurderes av responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST) og er definert som en reduksjon på minst 20 % i summen av diametre av mållesjoner, med den minste summen i studien som referanse.
Før den første dosen av ponatinib
Endringer i serumnivåer av MTC-tumormarkører Calcitonin (CTN) og dens sammenheng med klinisk respons
Tidsramme: Baseline til 4 uker
Responders er de forsøkspersonene med en beste biomarkørrespons av fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) og som oppnår en klinisk respons av CR eller PR vurdert etter følgende kriterier. Biomarkør: fullstendig respons (CR) er normalisering (</= øvre normalgrense (ULN)) av CTN (dvs. normal <10 pg/ml) etter behandling, bekreftet med et gjentatt CTN-nivå med minst 4 ukers mellomrom. Delvis respons (PR) er en >/=50 % reduksjon i CTN-nivået i forhold til baseline-nivået, bekreftet med et gjentatt CTN-nivå med minst 4 ukers mellomrom. Klinisk: fullstendig respons (CR) er et gjennomsnitt på 0-2 dannede avføringer per dag i en periode på minst 4 uker. Delvis respons (PR) er en >50 % reduksjon i gjennomsnittlig avføringsfrekvens i forhold til baseline og en endring i avføringskonsistens fra vannaktig til løs (delvis dannet) i en periode på minst 4 uker.
Baseline til 4 uker
Objektiv respons på Ponatinib
Tidsramme: opptil 4 behandlingssykluser med ponatinib
Objektiv respons ble vurdert av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Fullstendig respons (CR) er forsvinningen av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter (enten mål eller ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm. Delvis respons (PR) er en reduksjon på minst 30 % i summen av diametrene til mållesjonene, med utgangspunkt i summen av diametre som referanse. Progressiv sykdom (PD) er en økning på minst 20 % i summen av diametrene til mållesjonene, med den minste summen i studien som referanse (dette inkluderer grunnlinjesummen hvis den er den minste i studien). I tillegg til den relative økningen på 20 %, må summen også vise en absolutt økning på minst 5 mm. Stabil sykdom (SD) er verken svinn for å kvalifisere for PR eller tilstrekkelig økning for å kvalifisere for PD.
opptil 4 behandlingssykluser med ponatinib
Endringer i serumnivåer av MTC-tumormarkører karsinoemybryonalt antigen (CEA) og dets sammenheng med klinisk respons
Tidsramme: Baseline til 4 uker
Responders er de forsøkspersonene med en beste biomarkørrespons av fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) og som oppnår en klinisk respons av CR eller PR vurdert etter følgende kriterier. Biomarkør: fullstendig respons (CR) er normalisering (</= øvre normalgrense (ULN)) av CTN (dvs. normal 0-2,5 mcg/L) etter behandling, bekreftet med et gjentatt CEA-nivå med minst 4 ukers mellomrom. Delvis respons (PR) er en >/=50 % reduksjon i CEA-nivået i forhold til baseline-nivået, bekreftet med et gjentatt CEA-nivå med minst 4 ukers mellomrom. Klinisk: fullstendig respons (CR) er et gjennomsnitt på 0-2 dannede avføringer per dag i en periode på minst 4 uker. Delvis respons (PR) er en >50 % reduksjon i gjennomsnittlig avføringsfrekvens i forhold til baseline og en endring i avføringskonsistens fra vannaktig til løs (delvis dannet) i en periode på minst 4 uker.
Baseline til 4 uker
Total overlevelse
Tidsramme: opptil 6 måneder
Total overlevelse er definert som tiden mellom første behandlingsdag til dagen for sykdomsprogresjon.
opptil 6 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Samarbeidspartnere

National Cancer Institute (NCI)

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: James Gulley, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. mars 2013

Primær fullføring (Faktiske)

1. desember 2015

Studiet fullført (Faktiske)

1. januar 2016

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

20. april 2013

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

20. april 2013

Først lagt ut (Anslag)

24. april 2013

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

15. februar 2017

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

30. desember 2016

Sist bekreftet

1. desember 2016

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 130108
  • 13-C-0108

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere