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Ponatinib pour le cancer médullaire avancé de la thyroïde

30 décembre 2016 mis à jour par: James Gulley, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Une étude de phase II sur le ponatinib dans le cancer médullaire de la thyroïde avancé ou métastatique

Arrière-plan:

  • Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) représente 5 % des cancers de la thyroïde et se présente comme une tumeur maligne neuroendocrine héréditaire (25 % des cas) ou sporadique (75 % des cas).
  • Le MTC provient des cellules C parafolliculaires de la thyroïde.
  • Des mutations germinales dans le proto-oncogène réarrangé pendant la transfection (RET) se produisent dans pratiquement tous les cas de MTC héréditaires, et des mutations somatiques RET se produisent dans 50 % des cas sporadiques.
  • Les médicaments ciblant la kinase RET tels que le vandétanib et le cabozantinib ont montré une efficacité dans le traitement du MTC avancé ou métastatique, cependant, des inhibiteurs de RET plus efficaces sont nécessaires pour les patients précédemment non traités ainsi que pour les patients devenus réfractaires à d'autres thérapies moléculaires ciblées (MTT).
  • Le ponatinib, un médicament approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) comme traitement de la leucémie myéloïde chronique

(LMC) et la leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), est un puissant inhibiteur de la kinase RET.

Objectif principal:

-Déterminer le taux de réponse global objectif (réponse complète [RC] + réponse partielle

[PR] selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) au ponatinib dans le traitement des patients atteints d'un CMT avancé ou métastatique précédemment traités par cabozantinib et vandétanib qui : 1) ont des tumeurs avec des mutations RET et 2) ont des tumeurs sans mutations RET.

Admissibilité:

  • Les patients doivent avoir un CMT histologiquement confirmé, non résécable, localement avancé ou métastatique, avec une maladie mesurable selon les critères RECIST.
  • Les patients doivent avoir une maladie se prêtant à une biopsie et être disposés à subir une biopsie pour analyse moléculaire, et également disposer d'archives adéquates de leur thyroïdectomie ou d'une biopsie tumorale obtenue avant de commencer toute thérapie systémique.
  • Les patients doivent avoir échoué ou avoir été intolérants à un traitement antérieur par le cabozantinib et le vandétanib.
  • La dernière dose d'un traitement systémique antérieur doit avoir eu lieu plus de 28 jours avant la première dose de ponatinib
  • La radiothérapie est autorisée si le dernier traitement a été reçu plus de 28 jours avant la première dose de ponatinib.

Conception:

  • Essai ouvert de phase II avec 2 groupes de traitement :
  • MTC positif pour la mutation RET, précédemment traité par vandétanib et cabozantinib
  • MTC négatif pour la mutation RET, précédemment traité par vandétanib et cabozantinib
  • Les patients recevront du ponatinib 30 mg par jour par voie orale jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'effets secondaires intolérables.
  • La réponse tumorale sera évaluée selon les critères RECIST 1.1 à 8 semaines, puis toutes les 12 semaines par la suite. Après un an d'étude, la réponse tumorale sera évaluée toutes les 16 semaines.
  • Les patients subiront une biopsie de leur CMT pour analyse moléculaire avant de commencer le traitement par ponatinib. Les patients auront également une biopsie de leur CMT au moment de la progression tumorale, si cela se produit.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) représente 5 % des cancers de la thyroïde et se présente comme une tumeur maligne neuroendocrine héréditaire (25 % des cas) ou sporadique (75 % des cas).
  • Le MTC provient des cellules C parafolliculaires de la thyroïde.
  • Des mutations germinales dans le proto-oncogène réarrangé pendant la transfection (RET) se produisent dans pratiquement tous les cas de MTC héréditaires, et des mutations somatiques RET se produisent dans 50 % des cas sporadiques.
  • Les médicaments ciblant la kinase RET tels que le vandétanib et le cabozantinib ont montré une efficacité dans le traitement du MTC avancé ou métastatique, cependant, des inhibiteurs de RET plus efficaces sont nécessaires pour les patients précédemment non traités ainsi que pour les patients devenus réfractaires à d'autres thérapies moléculaires ciblées (MTT).
  • Le ponatinib, un médicament approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) comme traitement de la leucémie myéloïde chronique

(LMC) et la leucémie lymphoblastique aiguë à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), est un puissant inhibiteur de la kinase RET.

Objectif principal:

-Déterminer le taux de réponse global objectif (réponse complète [RC] + réponse partielle [RP] selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) au ponatinib dans le traitement des patients atteints de CMT avancé ou métastatique précédemment traités par cabozantinib et vandetanib qui : 1 ) ont des tumeurs avec des mutations RET et 2) ont des tumeurs sans mutations RET.

Admissibilité:

  • Les patients doivent avoir un CMT histologiquement confirmé, non résécable, localement avancé ou métastatique, avec une maladie mesurable selon les critères RECIST.
  • Les patients doivent avoir une maladie se prêtant à une biopsie et être disposés à subir une biopsie pour analyse moléculaire, et également disposer d'archives adéquates de leur thyroïdectomie ou d'une biopsie tumorale obtenue avant de commencer toute thérapie systémique.
  • Les patients doivent avoir échoué ou avoir été intolérants à un traitement antérieur par le cabozantinib et le vandétanib.
  • La dernière dose d'un traitement systémique antérieur doit avoir eu lieu plus de 28 jours avant la première dose de ponatinib.
  • La radiothérapie est autorisée si le dernier traitement a été reçu plus de 28 jours avant la première dose de ponatinib.

Conception:

  • Essai ouvert de phase II avec 2 groupes de traitement :
  • MTC positif pour la mutation RET, précédemment traité par vandétanib et cabozantinib
  • MTC négatif pour la mutation RET, précédemment traité par vandétanib et cabozantinib
  • Les patients recevront du ponatinib 30 mg par jour par voie orale jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'effets secondaires intolérables.
  • La réponse tumorale sera évaluée selon les critères RECIST 1.1 à 8 semaines, puis toutes les 12 semaines par la suite. Après un an d'étude, la réponse tumorale sera évaluée toutes les 16 semaines.
  • Les patients subiront une biopsie de leur CMT pour analyse moléculaire avant de commencer le traitement par ponatinib. Les patients auront également une biopsie de leur CMT au moment de la progression tumorale, si cela se produit.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

3

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 99 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:
  • Diagnostic du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) localisé ou métastatique non résécable. Le diagnostic histologique de CMT doit être confirmé lors de l'examen du tissu tumoral soumis par le Laboratoire de pathologie de l'Institut national du cancer
  • Maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et petit axe pour les lésions ganglionnaires) comme supérieure ou égale à 20 mm avec les techniques conventionnelles ou comme supérieure ou égale à 10 mm avec une tomodensitométrie (TDM) en spirale.
  • Maladie pouvant faire l'objet d'une biopsie et accepter de subir une biopsie pour analyse moléculaire
  • La dernière dose du traitement précédent ciblant la kinase réarrangée pendant la transfection (RET) doit être administrée au moins 4 semaines avant la première dose de ponatinib.
  • Un traitement antérieur par chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie ou radiothérapie est autorisé, si la dernière dose a été administrée au moins 4 semaines avant la première dose de ponatinib
  • Le patient doit avoir échoué (évolué ou été intolérant) à un traitement antérieur par cabozantinib et vandetanib.
  • Âge supérieur ou égal à 18 ans
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2

  • Fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • Leucocytes supérieurs ou égaux à microL
    • Nombre absolu de neutrophiles 1 500/microL
    • Numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 000 microL
    • Bilirubine totale < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
    • Aspartate aminotransférase (AST) glutamique oxaloacétique transaminase (SGOT)/alanine aminotransférase (ALT) sérique glutamique pyruvique transaminase (SGPT) sérique < 2,5 fois la LSN institutionnelle ou < 5 fois la LSN si atteinte hépatique
    • Temps de prothrombine < 1,5 fois la LSN
    • Créatinine < 1,5 fois la LSN
    • Lipase inférieure ou égale à 1,5 fois la LSN
  • Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer. Les effets du ponatinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Intervalle QT normal corrigé (Fridericia) (QTcF) sur l'évaluation de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, défini comme un QTcF inférieur ou égal à 450 ms chez les hommes ou inférieur ou égal à 470 ms chez les femmes.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit et de suivre les directives du protocole clinique, y compris les visites au National Cancer Institute (NCI), Bethesda, Maryland pour le traitement et les visites de suivi.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  • Patients recevant tout autre agent expérimental.
  • Patients présentant des métastases cérébrales ou une compression de la moelle épinière, sauf s'ils ont terminé une radiothérapie supérieure ou égale à 4 semaines avant la première dose de ponatinib et sont stables sans stéroïdes ni traitement anticonvulsivant pendant une durée supérieure ou égale à 10 jours.
  • Médicaments connus pour être associés aux torsades de pointes.
  • Hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 150 ou pression artérielle diastolique > 100

  • Maladie cardiovasculaire importante ou active, incluant spécifiquement, mais sans s'y limiter :

    • Antécédents d'infarctus du myocarde
    • Antécédents d'arythmie auriculaire ou ventriculaire
    • Angor instable dans les 6 mois précédant la première dose de ponatinib
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale
    • Antécédents de maladie occlusive artérielle périphérique
    • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire
    • Thromboembolie veineuse, y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant l'inscription
  • Antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool
  • Hypertriglycéridémie non contrôlée (> 450 mg/dL)
  • Chirurgie majeure (à l'exception des interventions chirurgicales mineures, telles que la mise en place d'un cathéter ou une biopsie tumorale) dans les 28 jours précédant la première dose de ponatinib
  • Infection en cours ou active, y compris antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine [VIH], de virus de l'hépatite B [VHB] ou de virus de l'hépatite C [VHC]. Le dépistage de ces virus n'est pas nécessaire en l'absence d'antécédents d'infection.
  • Souffrir d'une condition ou d'une maladie qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation de la sécurité du médicament à l'étude
  • Preuve d'une diathèse hémorragique qui ne peut pas être corrigée avec un traitement standard ou un facteur de remplacement
  • Présence d'une autre tumeur maligne primaire au cours des 2 dernières années (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du cancer du col de l'utérus in situ. Un cancer de la prostate antérieur est également autorisé si l'antigène prostatique spécifique (PSA) est maintenant indétectable.)
  • Enceinte ou allaitante

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Participants positifs à la mutation RET
Mutation réarrangée pendant la transfection (RET) positive
Médicament: Ponatinib
Les comprimés de ponatinib seront administrés par voie orale, en continu, une fois par jour à une dose de 30 mg. Un cycle de ponatinib est défini comme 28 jours consécutifs commençant par le premier jour du cycle de traitement. Le traitement sera administré principalement en ambulatoire.
Comparateur actif: Participants négatifs à la mutation RET
Mutation réarrangée pendant la transfection (RET) négative
Médicament: Ponatinib
Les comprimés de ponatinib seront administrés par voie orale, en continu, une fois par jour à une dose de 30 mg. Un cycle de ponatinib est défini comme 28 jours consécutifs commençant par le premier jour du cycle de traitement. Le traitement sera administré principalement en ambulatoire.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global.
Délai: 2-4 mois
Défini comme le pourcentage de participants avec une meilleure réponse (réponse complète (RC) + réponse partielle (RP)) enregistrée depuis le début du traitement jusqu'à la progression/récurrence de la maladie évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. Tous les ganglions lymphatiques pathologiques (qu'ils soient cibles ou non cibles) doivent avoir une réduction de l'axe court à <10 mm. La réponse partielle (PR) est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base.
2-4 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression
Délai: 2-4 mois
La survie sans progression est définie comme la durée entre le début du traitement et le moment de la progression ou du décès, selon la première éventualité.
2-4 mois
Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: 17 mois et 19 jours
Voici le nombre de participants avec des événements indésirables. Pour une liste détaillée des événements indésirables, voir le module sur les événements indésirables.
17 mois et 19 jours
Différences moléculaires dans le cancer médullaire avancé de la thyroïde (MTC)
Délai: Avant la première dose de ponatinib
Comparez le profil moléculaire de l'acide désoxyribonucléique tumoral (ADN) avant le traitement avec le profil moléculaire au moment de la progression. Avant la première dose de ponatinib et au moment de la progression, les sujets devaient subir une biopsie de la tumeur primaire ou de tout site métastatique pour l'analyse de l'ADN tumoral pour le réarrangement pendant la transfection (RET) ou la mutation du sarcome du rat (RAS). La progression est évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) et est définie comme une diminution d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme à l'étude.
Avant la première dose de ponatinib
Changements dans les taux sériques des marqueurs tumoraux MTC Calcitonine (CTN) et sa relation avec la réponse clinique
Délai: De base à 4 semaines
Les répondeurs sont les sujets avec une meilleure réponse biomarqueur de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (RP) et qui obtiennent une réponse clinique de RC ou de RP évaluée par les critères suivants. Biomarqueur : la réponse complète (RC) est la normalisation (</= limite supérieure de la normale (LSN)) du CTN (c'est-à-dire normal < 10 pg/mL) après le traitement, confirmée par un taux de CTN répété à au moins 4 semaines d'intervalle. La réponse partielle (RP) est une diminution >/= 50 % du niveau de CTN par rapport au niveau de référence, confirmée par un niveau de CTN répété à au moins 4 semaines d'intervalle. Clinique : la réponse complète (RC) correspond à une moyenne de 0 à 2 selles formées par jour pendant une période d'au moins 4 semaines. La réponse partielle (RP) est une diminution > 50 % de la fréquence moyenne des selles par rapport à la ligne de base et un changement de la consistance des selles de liquides à molles (partiellement formées) pendant une période d'au moins 4 semaines.
De base à 4 semaines
Réponse objective au ponatinib
Délai: jusqu'à 4 cycles de traitement avec le ponatinib
La réponse objective a été évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST). La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. Tous les ganglions lymphatiques pathologiques (qu'ils soient cibles ou non cibles) doivent avoir une réduction de l'axe court à <10 mm. La réponse partielle (PR) est une diminution d'au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la somme des diamètres de base. La maladie progressive (PD) est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles, en prenant comme référence la plus petite somme de l'étude (ceci inclut la somme de base si c'est la plus petite de l'étude). En plus de l'augmentation relative de 20 %, la somme doit également démontrer une augmentation absolue d'au moins 5 mm. La maladie stable (SD) n'est ni un rétrécissement pour se qualifier pour la RP ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour la PD.
jusqu'à 4 cycles de traitement avec le ponatinib
Modifications des taux sériques des marqueurs tumoraux MTC Carcinoemybryonic Antigen (CEA) et sa relation avec la réponse clinique
Délai: De base à 4 semaines
Les répondeurs sont les sujets avec une meilleure réponse biomarqueur de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (RP) et qui obtiennent une réponse clinique de RC ou de RP évaluée par les critères suivants. Biomarqueur : la réponse complète (RC) est la normalisation (</= limite supérieure de la normale (LSN)) du CTN (c'est-à-dire la normale 0-2,5 mcg/L) après le traitement, confirmée par un niveau répété d'ACE à au moins 4 semaines d'intervalle. La réponse partielle (RP) est une diminution >/= 50 % du niveau d'ACE par rapport au niveau initial, confirmée par un niveau d'ACE répété à au moins 4 semaines d'intervalle. Clinique : la réponse complète (RC) correspond à une moyenne de 0 à 2 selles formées par jour pendant une période d'au moins 4 semaines. La réponse partielle (RP) est une diminution > 50 % de la fréquence moyenne des selles par rapport à la ligne de base et un changement de la consistance des selles de liquides à molles (partiellement formées) pendant une période d'au moins 4 semaines.
De base à 4 semaines
La survie globale
Délai: Jusqu'à 6 mois
La survie globale est définie comme le temps écoulé entre le premier jour de traitement et le jour de la progression de la maladie.
Jusqu'à 6 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Institutes of Health Clinical Center (CC)

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: James Gulley, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mars 2013

Achèvement primaire (Réel)

1 décembre 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

1 janvier 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 avril 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 avril 2013

Première publication (Estimation)

24 avril 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

15 février 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 décembre 2016

Dernière vérification

1 décembre 2016

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 130108
  • 13-C-0108

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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