帕纳替尼治疗晚期甲状腺髓样癌
2016年12月30日 更新者：James Gulley, M.D.、National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Ponatinib 治疗晚期或转移性甲状腺髓样癌的 II 期研究
背景：
- 甲状腺髓样癌 (MTC) 占甲状腺癌的 5%，表现为遗传性（25% 的病例）或散发性（75% 的病例）神经内分泌恶性肿瘤。
- MTC 起源于甲状腺的滤泡旁 C 细胞。
- 几乎所有遗传性 MTC 病例中都会发生转染重排 (RET) 原癌基因的种系突变，而体细胞 RET 突变发生在 50% 的散发病例中。
- 以 RET 激酶为靶点的药物，如凡德他尼和卡博替尼，已在晚期或转移性 MTC 的治疗中显示出疗效，但是，对于先前未接受过治疗的患者以及对其他分子靶向治疗 (MTT) 难以治疗的患者，需要更有效的 RET 抑制剂。
- Ponatinib，一种被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗慢性粒细胞白血病的药物
(CML) 和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL)，是 RET 激酶的有效抑制剂。
主要目标：
- 确定客观的总体反应率（完全反应 [CR] + 部分反应
[PR] 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST)，普纳替尼用于治疗既往接受卡博替尼和凡德他尼治疗的晚期或转移性 MTC 患者：1) 具有 RET 突变的肿瘤和 2) 没有 RET 突变的肿瘤。
合格：
- 患者必须具有组织学证实的、不可切除的、局部晚期或转移性 MTC，并具有可根据 RECIST 标准测量的疾病。
- 患者必须患有适合活检的疾病并愿意接受活检以进行分子分析，并且还拥有足够的甲状腺切除术或在开始任何全身治疗之前获得的肿瘤活检的档案材料。
- 患者必须对卡博替尼和凡德他尼的既往治疗失败或不能耐受。
- 既往全身治疗的最后一剂必须在普纳替尼首次给药前超过 28 天
- 如果最后一次治疗是在普纳替尼首次给药前超过 28 天接受的，则允许放疗。
设计：
- 具有 2 个治疗组的开放标签 II 期试验：
- RET 突变阳性 MTC，之前接受过凡德他尼和卡博替尼治疗
- RET 突变阴性 MTC，之前用凡德他尼和卡博替尼治疗
- 患者将每天口服 30 毫克普纳替尼，直至疾病进展或出现无法耐受的副作用。
- 将在 8 周时通过 RECIST 1.1 标准评估肿瘤反应，此后每 12 周评估一次。 研究一年后，将每 16 周评估一次肿瘤反应。
- 在开始使用普纳替尼治疗之前，患者将对其 MTC 进行活检以进行分子分析。 如果出现这种情况，患者还将在肿瘤进展时对其 MTC 进行活检。
研究概览
详细说明
背景：
- 甲状腺髓样癌 (MTC) 占甲状腺癌的 5%，表现为遗传性（25% 的病例）或散发性（75% 的病例）神经内分泌恶性肿瘤。
- MTC 起源于甲状腺的滤泡旁 C 细胞。
- 几乎所有遗传性 MTC 病例中都会发生转染重排 (RET) 原癌基因的种系突变，而体细胞 RET 突变发生在 50% 的散发病例中。
- 以 RET 激酶为靶点的药物，如凡德他尼和卡博替尼，已在晚期或转移性 MTC 的治疗中显示出疗效，但是，对于先前未接受过治疗的患者以及对其他分子靶向治疗 (MTT) 难以治疗的患者，需要更有效的 RET 抑制剂。
- Ponatinib，一种被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗慢性粒细胞白血病的药物
(CML) 和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL)，是 RET 激酶的有效抑制剂。
主要目标：
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 确定客观总体反应率（完全反应 [CR] + 部分反应 [PR]），以普纳替尼治疗先前接受过卡博替尼和凡德他尼治疗的晚期或转移性 MTC 患者：1 ) 具有 RET 突变的肿瘤和 2) 具有没有 RET 突变的肿瘤。
合格：
- 患者必须具有组织学证实的、不可切除的、局部晚期或转移性 MTC，并具有可根据 RECIST 标准测量的疾病。
- 患者必须患有适合活检的疾病并愿意接受活检以进行分子分析，并且还拥有足够的甲状腺切除术或在开始任何全身治疗之前获得的肿瘤活检的档案材料。
- 患者必须对卡博替尼和凡德他尼的既往治疗失败或不能耐受。
- 先前全身治疗的最后一剂必须在普纳替尼首次给药前超过 28 天。
- 如果最后一次治疗是在普纳替尼首次给药前超过 28 天接受的，则允许放疗。
设计：
- 具有 2 个治疗组的开放标签 II 期试验：
- RET 突变阳性 MTC，之前接受过凡德他尼和卡博替尼治疗
- RET 突变阴性 MTC，之前用凡德他尼和卡博替尼治疗
- 患者将每天口服 30 毫克普纳替尼，直至疾病进展或出现无法耐受的副作用。
- 将在 8 周时通过 RECIST 1.1 标准评估肿瘤反应，此后每 12 周评估一次。 研究一年后，将每 16 周评估一次肿瘤反应。
- 在开始使用普纳替尼治疗之前，患者将对其 MTC 进行活检以进行分子分析。 如果出现这种情况，患者还将在肿瘤进展时对其 MTC 进行活检。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
3
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
Maryland
-
Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 99年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
- 纳入标准：
- 局部或转移性不可切除甲状腺髓样癌 (MTC) 的诊断。 MTC 的组织学诊断必须在国家癌症研究所病理学实验室审查提交的肿瘤组织时得到确认
- 可测量疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）用常规技术准确测量为大于或等于 20 毫米，或者作为螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描大于或等于 10 毫米。
- 适合活检的疾病并同意接受活检进行分子分析
- 先前治疗靶向重排转染 (RET) 激酶的最后一剂必须在普纳替尼首次给药前至少 4 周给药。
- 如果最后一剂是在第一剂 ponatinib 前至少 4 周给予的，则允许先前接受过细胞毒性化学疗法、免疫疗法或放射疗法治疗
- 患者之前用卡博替尼和凡德他尼治疗必须失败（进展或不能耐受）。
- 年龄大于等于18岁
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态小于或等于 2
正常器官和骨髓功能定义如下：
- 大于或等于microL的白细胞
- 中性粒细胞绝对计数 1,500/微升
- 血小板计数大于或等于 100,000 微升
- 总胆红素 < 正常上限 (ULN) 的 1.5 倍
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) < 2.5 倍机构 ULN 或 < 5 倍 ULN 如果肝脏受累
- 凝血酶原时间 < ULN 的 1.5 倍
- 肌酐 < 1.5 倍 ULN
- 脂肪酶小于或等于 1.5 倍 ULN
- 对有生育能力的妇女进行阴性妊娠试验。 普纳替尼对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
- 筛查心电图 (ECG) 评估的正常 QT 间期校正 (Fridericia) (QTcF)，定义为男性 QTcF 小于或等于 450 毫秒或女性小于或等于 470 毫秒。
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书并遵循临床方案的指导方针，包括前往马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所 (NCI) 进行治疗和随访。
排除标准：
- 正在接受任何其他研究药物的患者。
- 患有脑转移或脊髓压迫的患者，除非他们在普纳替尼首次给药前完成了大于或等于 4 周的放射治疗，并且在没有类固醇或抗惊厥治疗的情况下稳定了大于或等于 10 天。
- 已知与尖端扭转型室性心动过速有关的药物。
- 未控制的高血压（收缩压 > 150 或舒张压 > 100
重大或活动性心血管疾病，具体包括但不限于：
- 心肌梗塞病史
- 房性或室性心律失常史
- 普纳替尼首次给药前 6 个月内出现不稳定型心绞痛
- 充血性心力衰竭病史
- 左心室射血分数 (LVEF) 低于正常下限
- 外周动脉闭塞病史
- 脑血管意外或短暂性脑缺血发作史
- 入组前 6 个月内发生静脉血栓栓塞，包括深静脉血栓或肺栓塞
- 胰腺炎或酗酒史
- 不受控制的高甘油三酯血症 (> 450 mg/dL)
- 普纳替尼首次给药前 28 天内进行过大手术（小手术除外，例如导管放置或肿瘤活检）
- 持续或活动性感染，包括人类免疫缺陷病毒 [HIV]、乙型肝炎病毒 [HBV] 或丙型肝炎病毒 [HCV] 的已知病史。 在没有感染史的情况下，不需要对这些病毒进行检测。
- 患有研究者认为会危及患者安全或干扰研究药物安全性评估的任何病症或疾病
- 无法通过标准疗法或因子替代来纠正的出血素质的证据
- 在过去 2 年内存在另一种原发性恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌除外。 如果前列腺特异性抗原 (PSA) 现在检测不到，也允许既往前列腺癌。）
- 怀孕或哺乳期
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：RET突变阳性参与者
转染期间重排 (RET) 突变阳性
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Ponatinib 片剂将以 30 mg 的剂量每天一次连续口服给药。
一个普纳替尼周期定义为从治疗周期的第一天开始连续 28 天。
治疗将主要在门诊进行。
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有源比较器：RET突变阴性参与者
转染期间重排 (RET) 突变阴性
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Ponatinib 片剂将以 30 mg 的剂量每天一次连续口服给药。
一个普纳替尼周期定义为从治疗周期的第一天开始连续 28 天。
治疗将主要在门诊进行。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总体响应率。
大体时间：2-4个月
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定义为从治疗开始到根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 评估的疾病进展/复发记录的最佳反应（完全反应 (CR) + 部分反应 (PR)）的参与者百分比。
完全缓解（CR）是所有靶病灶消失。
任何病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴必须缩小到 <10 毫米。
部分反应 (PR) 是目标病灶直径总和至少减少 30%，以基线直径总和为参考。
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2-4个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期
大体时间：2-4个月
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无进展生存期定义为从治疗开始到疾病进展或死亡（以先发生者为准）的持续时间。
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2-4个月
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出现不良事件的参与者人数
大体时间：17个月零19天
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这是发生不良事件的参与者人数。
有关不良事件的详细列表，请参阅不良事件模块。
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17个月零19天
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晚期甲状腺髓样癌 (MTC) 的分子差异
大体时间：在首次服用普纳替尼之前
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比较治疗前肿瘤脱氧核糖核酸 (DNA) 的分子谱与进展时的分子谱。
在首次给予普纳替尼之前和疾病进展时，受试者将接受原发肿瘤或任何转移部位的活检，以分析肿瘤 DNA 是否在转染期间重排 (RET) 或大鼠肉瘤 (RAS) 突变。
进展通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 进行评估，定义为目标病灶直径总和至少减少 20%，以研究中的最小总和作为参考。
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在首次服用普纳替尼之前
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MTC 肿瘤标志物降钙素 (CTN) 血清水平的变化及其与临床反应的关系
大体时间：基线至 4 周
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反应者是那些具有完全反应（CR）或部分反应（PR）的最佳生物标志物反应并且通过以下标准评估达到 CR 或 PR 临床反应的受试者。
生物标志物：完全反应 (CR) 是治疗后 CTN 的正常化（</= 正常上限 (ULN)）（即正常 <10 pg/mL），并通过至少间隔 4 周的重复 CTN 水平确认。
部分反应 (PR) 是 CTN 水平相对于基线水平下降 >/=50%，并通过至少间隔 4 周的重复 CTN 水平得到证实。
临床：完全反应 (CR) 是平均每天 0-2 次成形粪便，持续至少 4 周。
部分反应 (PR) 是平均排便频率相对于基线减少 >50%，并且大便稠度从水状变为松散（部分成形）至少 4 周。
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基线至 4 周
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对普纳替尼的客观反应
大体时间：最多 4 个疗程的普纳替尼治疗
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通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 评估客观反应。
完全缓解（CR）是所有靶病灶消失。
任何病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴必须缩小到 <10 毫米。
部分反应 (PR) 是目标病灶直径总和至少减少 30%，以基线直径总和为参考。
进行性疾病 (PD) 是指目标病灶的直径总和至少增加 20%，以研究中的最小总和作为参考（如果研究中的最小总和，则包括基线总和）。
除了 20% 的相对增加外，总和还必须证明至少 5mm 的绝对增加。
稳定的疾病 (SD) 既不是收缩到符合 PR 的条件，也不是增加到足以达到 PD 的条件。
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最多 4 个疗程的普纳替尼治疗
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MTC 肿瘤标志物癌胚抗原 (CEA) 血清水平的变化及其与临床反应的关系
大体时间：基线至 4 周
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反应者是那些具有完全反应（CR）或部分反应（PR）的最佳生物标志物反应并且通过以下标准评估达到 CR 或 PR 临床反应的受试者。
生物标志物：完全反应 (CR) 是治疗后 CTN 正常化（</= 正常上限 (ULN)）（即正常 0-2.5 mcg/L），并通过至少间隔 4 周的重复 CEA 水平确认。
部分反应 (PR) 是指 CEA 水平相对于基线水平下降 >/=50%，并通过至少间隔 4 周的重复 CEA 水平进行确认。
临床：完全反应 (CR) 是平均每天 0-2 次成形粪便，持续至少 4 周。
部分反应 (PR) 是平均排便频率相对于基线减少 >50%，并且大便稠度从水状变为松散（部分成形）至少 4 周。
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基线至 4 周
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总生存期
大体时间：长达 6 个月
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总生存期定义为治疗第一天到疾病进展之日之间的时间。
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长达 6 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：James Gulley, M.D.、National Cancer Institute (NCI)
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Lakhani VT, You YN, Wells SA. The multiple endocrine neoplasia syndromes. Annu Rev Med. 2007;58:253-65. doi: 10.1146/annurev.med.58.100305.115303.
- Modigliani E, Cohen R, Campos JM, Conte-Devolx B, Maes B, Boneu A, Schlumberger M, Bigorgne JC, Dumontier P, Leclerc L, Corcuff B, Guilhem I. Prognostic factors for survival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma: results in 899 patients. The GETC Study Group. Groupe d'etude des tumeurs a calcitonine. Clin Endocrinol (Oxf). 1998 Mar;48(3):265-73. doi: 10.1046/j.1365-2265.1998.00392.x.
- Moley JF, DeBenedetti MK. Patterns of nodal metastases in palpable medullary thyroid carcinoma: recommendations for extent of node dissection. Ann Surg. 1999 Jun;229(6):880-7; discussion 887-8. doi: 10.1097/00000658-199906000-00016.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2013年3月1日
初级完成 (实际的)
2015年12月1日
研究完成 (实际的)
2016年1月1日
研究注册日期
首次提交
2013年4月20日
首先提交符合 QC 标准的
2013年4月20日
首次发布 (估计)
2013年4月24日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年2月15日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2016年12月30日
最后验证
2016年12月1日
更多信息
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