炎症性腸疾患に対する骨髄間質細胞

• 被験者の包含基準:

以下の基準をすべて満たす被験者は、この研究への登録が検討されます。

1. 登録日時点で 18 歳以上 65 歳以下であること。

2. 研究期間中に妊娠を避けるために適切な措置を喜んで講じてください。 PI の判断と裁量に従い、すぐ下に挙げる基準のいずれかを満たしている参加者、および以下の基準のいずれかを満たしている女性と一夫一婦制の関係にある男性参加者は、以下の基準をすべて満たす必要がない場合があります。妊娠回避策（例： バリア方式）。 このような参加者は、同意時および研究中の適切な時点（妊娠検査の実施時など）でリスクについてカウンセリングを受けます。

   1. 子宮および/または両方の卵巣を切除された女性
   2. 両方の卵管を外科的に結んだり切除したりした女性
   3. 子宮内膜切除または不妊手術（Essure または Novasure など）などの他の恒久的な避妊処置を受けており、恒久的な避妊処置の有効性を確認するために必要なフォローアップ検査を受けた女性。
   4. 50 歳以上の女性で、過去 12 か月以上連続して自然に月経がなくなった（つまり、閉経した）。

   5. PI の保守的かつ合理的な判断により、次のような女性（例: 性的指向、または重大な人生の選択によるもの）、入学時から入学まで

      最後の BMSC 注入から 12 週間後は、生殖の可能性のある性的接触（つまり、 男性パートナーとの性行為）。

   6. 精管切除術を受け、精液中の精子数がゼロであることが確認された追跡検査を受けた男性。

3. 上記#2に挙げた基準を満たさない被験者は、生殖リスクと妊娠回避について適切にカウンセリングを受け、少なくとも12週間までは被験者とPIが合意した以下の措置を遵守する必要があります。最後のBMSC注入後:

   1. 妊娠を防ぐための非常に効果的なホルモン療法 [例: 避妊薬、パッチ、リング、インプラントまたは注射]、および/または IUD または同等品の一貫した継続的な使用。

      に加えて

   2. 生殖の可能性のある性行為の際に使用されるバリア方法（例: [男性/女性用コンドーム、キャップ、またはペッサリー] + 殺精子剤)。
   3. 男性参加者はリスクについて適切にカウンセリングを受け、治験薬の影響を受ける可能性のある妊娠を避けるために、112日目の治験来院まで女性の性的パートナーに対して効果的な避妊法を一貫して使用することに同意しなければなりません。 PI の判断に従って、性的パートナーの妊娠と治験に関連したリスクを回避するための適切な措置が合意され、実践されなければなりません。

   注: 妊娠を防ぐための上記の介入のほとんどは、月経周期の特定の時期に実施する必要があり、すぐには効果が出ない場合があります。 生殖リスクを引き起こす可能性のある治験活動は、上記の避妊手段が完全に効果を発揮するまで実施してはならず、最後の BMSC 点滴後少なくとも 12 週間まで継続する必要があります。

4. スクリーニングの少なくとも6か月前にCDまたはUCの診断が内視鏡またはX線撮影で確認されている。
5. スクリーニング中に連続7日間測定された220〜450のCDAIスコアによって定義される活動性CD症状、または6以上のSCCAIスコアによって定義される活動性UCのいずれかを有する。

6. 患者は、以下に定義されている薬剤のうち少なくとも 1 つに対して不適切な反応、反応の喪失、または不耐性を示していなければなりません。

   • コルチコステロイド

     • プレドニゾン 30 mg を毎日 2 週間経口または 1 週間静脈内投与に相当する用量を含む 4 週間の導入レジメンを少なくとも 1 回行ったにもかかわらず、持続的に活動性の疾患の兆候および症状がある、または
     • コルチコステロイドを、2回の別々の機会に経口で毎日プレドニゾン10 mgと同等の用量未満に漸減する試みが2回失敗した、または
     • コルチコステロイド不耐症の病歴（クッシング症候群、骨減少症/骨粗鬆症、高血糖、不眠症、感染症を含むがこれらに限定されない）

   • 免疫調節剤

     • 8週間の経口アザチオプリン（1.5 mg/kg以上）または6-メルカプトプリン mg/kg（0.75 mg/kg以上）の少なくとも1回の投与歴にもかかわらず、持続的に活動性の疾患の兆候および症状がある、または
     • 少なくとも1回の8週間のメトトレキサートレジメン（12.5mg/週以上）の投与歴にもかかわらず、持続的に活動性の疾患の兆候および症状がある、または
     • 少なくとも1つの免疫調節物質の不耐症の病歴（吐き気/嘔吐、腹痛、膵炎、LFT異常、リンパ球減少症、TPMT遺伝子変異、感染症を含むがこれらに限定されない）

   • TNFα拮抗薬

     • 以下の薬剤のうちの1つによる少なくとも1回の4週間の導入レジメンの履歴にもかかわらず、持続的に活動性の疾患の兆候および症状がある

       • インフリキシマブ: 5 mg/kg IV、少なくとも 2 週間間隔で 2 回投与
       • アダリムマブ: 80 mg の皮下投与を 1 回、その後少なくとも 2 週間の間隔で 40 mg を 1 回投与
       • セルトリズマブ ペゴル: 400 mg SC、少なくとも 2 週間間隔で 2 回投与、または
     • 以前の臨床効果後の計画維持投与中に症状が再発した（臨床効果が認められないにもかかわらず中止）、または
     • 少なくとも1つのTNFアンタゴニストの不耐症の病歴（注入関連反応、脱髄、うっ血性心不全、感染症を含むがこれらに限定されない）

7. 以下の薬剤を治療用量で投与されている可能性があります。

   • 5-ASA 化合物の経口投与（登録直前の 2 週間投与量が安定している場合）
   • 経口コルチコステロイド療法（30 mg/日以下の安定用量のプレドニゾン、9 mg/日以下の安定用量のブデソニド、または同等のステロイド）。ただし、用量が直ちに4週間安定している場合。コルチコステロイドを開始したばかりの場合は登録前、コルチコステロイドを漸減している場合は登録直前の 2 週間
   • プロバイオティクス（例：Culturelle、Saccharomyces boulardii）。ただし、登録直前の 2 週間投与量が安定している場合に限ります。
   • 慢性下痢の制御のための下痢止め薬（ロペラミド、アトロピンを含むジフェノキシレートなど）
   • アザチオプリンまたは6-メルカプトプリン（ただし、登録直前の8週間用量が安定している場合）
   • メトトレキサートは、登録直前の 8 週間投与量が安定している場合に限ります。
   • CDの治療に使用される抗生物質（シプロフロキサシン、メトロニダゾールなど）は、登録直前の2週間用量が安定していることが条件となります。
8. 被験者は、将来の研究用途のために血液および組織サンプルを保存することに同意する必要があります。
9. 最後の BMSC 点滴後少なくとも 12 週間までは、妊娠を避けるための適切な措置を喜んで講じてください。 すべての被験者は、妊娠中のBMSCの潜在的なリスクについて知らされ、被験者の状況（例、妊娠、出産など）に適した妊娠回避についてアドバイスを受けます。 生殖能力の状態、ホルモン避妊に対する医学的禁忌、および/または妊娠回避に関する個人的または宗教的信念）。 PI の判断と裁量に従って、一部の被験者は妊娠回避措置を講じる必要がない場合があります。
10. 被験者には主治医が必要です。

被験者の除外基準

以下の基準のいずれかを満たす被験者は、この研究への参加から除外されます。

1. 現在1日あたり20 mg以上のプレドニゾンを服用している被験者。 コルチコステロイドを投与されている被験者は、少なくとも4週間安定した用量を投与されなければなりません。

2. 抗TNF療法（または他の生物学的療法）またはエンティビオ/ベドリズマブによる併用治療。 被験者が治験に参加する資格を得るには、次の休薬期間が必要です。

   1. セルトリズマブまたはナタリズマブのベースライン前の 3 か月のウォッシュアウト。
   2. アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、およびエンティビオ/ベドリズマブのベースライン前の 2 か月のウォッシュアウト。
   3. シクロスポリン、ミコフェノレート、

   ピメクロリムス、タクロリムス、およびその他の全身性免疫抑制剤。

3. 妊娠中または授乳中。 妊娠の可能性のある女性被験者のスクリーニングでは、血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 尿妊娠検査は、4 回の点滴来院のそれぞれで陰性を維持する必要があります。
4. 被験者は、研究参加中の妊娠を防ぐために必要な妊娠回避措置に同意しないか、避妊措置を免除する基準を満たしていません。
5. スクリーニング後1か月以内に臨床的に重大な全身感染症（例：慢性または急性感染症、尿路感染症、上気道感染症）があり、スクリーニング後6か月以内に日和見感染がない。 再発性または慢性感染症の病歴または存在がある（例: ウイルス感染症（B 型または C 型肝炎、HIV を含む）、細菌感染症、全身性真菌感染症、または梅毒）。
6. スクリーニング時に結核感染を示すクオンティフェロン TB ゴールド (QFT-G) 検査が陽性である。 QFT-G は結核ワクチン接種を受けた被験者には実施されません。胸部 X 線 (CXR) で潜在性結核を除外できる場合、これらの被験者は参加資格があります。
7. スクリーニングCDAI日記の開始から90日以内、またはスクリーニング期間中の任意の時点で、FDAによっていかなる適応症での市販使用も承認されていない薬剤または小分子阻害剤（例：ナルトレキソン）の投与を受けた。 これには、（治験責任医師の裁量により）適応外使用として IBD の治療に使用される薬剤が含まれます。

8. 以下のような異常な血液学的および生化学的パラメータがある:

   • 好中球数 <1500 細胞/mm(3)。
   • ヘモグロビン <9 g/dL。
   • 血小板数が 150,000 細胞/mm(3) 以下。
   • クレアチニンが正常値の上限（ULN）の1.2倍以上。
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) が ULN の 2 倍以上。
   • プロトロンビン時間国際正規化比 (PT-INR) >2、および/または慢性抗凝固薬を服用している。
   • 総ビリルビンが 1.2 mg/dL を超える場合、直接ビリルビンは総ビリルビンの 70% を超えず、最大 2.0 mg/dL になります。
9. 便の微生物培養陽性によって証明されるように、腸内病原体による活発な感染がある。
10. 活動性サイトメガロウイルス（CMV）感染症を患っている。 CMV ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検査は、CMV を除外するために、最初の結腸内視鏡検査時に採取された生検で実行されます。
11. 低悪性度または高悪性度の結腸粘膜異形成の病歴がある。
12. 過去2か月以内にぶどう膜炎または虹彩炎の病歴がある。 これは、BMSC が活動性炎症部位の拠点となる可能性があるという懸念によるものです。
13. CDAIスクリーニング日記の開始前またはスクリーニング血液サンプルの採取前の6か月以内に肛門周囲以外の腸手術（例：瘻孔切開、シートン留置、膿瘍ドレナージ）を受けた。
14. 回腸瘻造設術、結腸瘻造設術、または回腸直腸吻合術を伴う結腸亜全摘術を含むがこれらに限定されない臨床活動指標の適用を妨げる腸の解剖学的構造への外科的変更がある。
15. 短腸症候群がわかっている、またはその疑いがある。
16. 非経口または完全非経口栄養が必要です。
17. 過去5年以内に非黒色腫性皮膚がん以外のがんの既往歴がある。
18. 学習要件に従う気がない、または従うことができない。
19. 治験責任医師の意見により、このプロトコルへの参加が禁忌と判断される医学的または精神医学的状態を患っている。
20. 小腸 IBD のみがあり、研究生検を取得するための標準的な結腸内視鏡検査ではアクセスできません。 このため、上部消化管 IBD のみを有する患者も除外されます。
21. 4週間の治験薬注入期間中、COX-2阻害剤またはNSAIDの使用を控えることを拒否する。