Stromazellen des Knochenmarks bei entzündlichen Darmerkrankungen

• KRITERIEN FÜR DIE EINBEZIEHUNG DES PROJEKTS:

Probanden, die ALLE der folgenden Kriterien erfüllen, werden für die Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen:

1. Zum Zeitpunkt der Einschreibung müssen Sie zwischen 18 und 65 Jahre alt sein.

2. Seien Sie bereit, geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um eine Schwangerschaft während des Studienzeitraums zu vermeiden. Vorbehaltlich der Beurteilung und des Ermessens des PI müssen Teilnehmer, die IRGENDWELCHE der unten aufgeführten Kriterien erfüllen, sowie männliche Teilnehmer, die in einer monogamen Beziehung mit einer Frau stehen, die IRGENDEINES der unten aufgeführten Kriterien erfüllt, möglicherweise keine nehmen Maßnahmen zur Schwangerschaftsvermeidung (z.B. Barrieremethoden). Solche Teilnehmer werden zum Zeitpunkt der Einwilligung und zu geeigneten Zeitpunkten (z. B. wenn Schwangerschaftstests durchgeführt werden) während der Studie über Risiken aufgeklärt:

   1. Frauen, denen die Gebärmutter und/oder BEIDE Eierstöcke entfernt wurden
   2. Frauen, bei denen BEIDE Eileiter operativ abgebunden oder entfernt wurden
   3. Frauen, die sich anderen dauerhaften Verhütungsverfahren unterzogen haben, wie z. B. einer Endometriumablation oder Sterilisation (wie Essure oder Novasure), und bei denen alle erforderlichen Folgetests durchgeführt wurden, um die Wirksamkeit des dauerhaften Verhütungsverfahrens zu bestätigen.
   4. Frauen, die über 50 Jahre alt sind und in den letzten 12 oder mehr aufeinanderfolgenden Monaten zu keinem Zeitpunkt spontan eine Menstruation hatten (d. h. die Menopause erreicht haben).

   5. Frauen, die nach konservativem und vernünftigem Urteil des PI (z. B. aufgrund der sexuellen Orientierung oder einer ernsthaften Lebensentscheidung), vom Zeitpunkt der Einschreibung bis

      12 Wochen nach der letzten BMSC-Infusion NICHT an potenziell reproduktiven sexuellen Kontakten teilnehmen (d. h. Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner).

   6. Männer, die sich einer Vasektomie unterzogen haben und bei denen die Nachuntersuchung eine Spermienzahl von null in ihrer Samenflüssigkeit bestätigt hat.

3. Jeder Proband, der die in Nr. 2 oben aufgeführten Kriterien NICHT erfüllt, wird angemessen über reproduktive Risiken und Schwangerschaftsvermeidung beraten und muss sich bis mindestens 12 Wochen an die folgenden Maßnahmen halten, die zwischen dem Probanden und dem PI vereinbart wurden nach der letzten BMSC-Infusion:

   1. Eine hochwirksame hormonelle Methode zur Schwangerschaftsverhütung [z.B. KONTINUIERLICHE, KONTINUIERLICHE Anwendung von Antibabypillen, -pflastern, -ringen, -implantaten oder -injektionen und/oder einem IUP oder einem gleichwertigen Mittel.

      ZUSÄTZLICH ZU

   2. Eine Barrieremethode, die zum Zeitpunkt einer potenziell reproduktiven sexuellen Aktivität angewendet werden soll (z. B. [Kondom, Kappe oder Diaphragma für Männer/Frauen] + Spermizid).
   3. Männliche Teilnehmer werden angemessen über die Risiken aufgeklärt und müssen zustimmen, während des Studienbesuchs an Tag 112 konsequent wirksame Verhütungsmittel bei weiblichen Sexualpartnern anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden, die durch das Studienmedikament beeinträchtigt werden könnte. Geeignete Maßnahmen zur Vermeidung schwangerschafts- und studienbedingter Risiken bei Sexualpartnern müssen nach Einschätzung des PI vereinbart und praktiziert werden.

   HINWEIS: Die meisten der oben genannten Maßnahmen zur Schwangerschaftsverhinderung müssen zu einem bestimmten Zeitpunkt im Menstruationszyklus durchgeführt werden und sind möglicherweise nicht sofort wirksam. Versuchsaktivitäten, die ein Fortpflanzungsrisiko darstellen können, dürfen NICHT stattfinden, bis die oben genannten Verhütungsmaßnahmen ihre volle Wirkung entfaltet haben, und müssen bis mindestens 12 Wochen nach der letzten BMSC-Infusion fortgesetzt werden.

4. Eine Diagnose von CD oder UC haben, die mindestens 6 Monate vor dem Screening endoskopisch oder radiologisch bestätigt wurde.
5. Entweder aktive CD-Symptome haben, definiert durch einen CDAI-Score zwischen 220 und 450 (einschließlich), gemessen an 7 aufeinanderfolgenden Tagen während des Screenings, oder aktive CU, definiert durch einen SCCAI-Score größer oder gleich 6.

6. Der Patient muss eine unzureichende Reaktion auf, einen Verlust der Reaktion darauf oder eine Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem der folgenden Wirkstoffe, wie unten definiert, gezeigt haben:

   • Kortikosteroide

     • Anzeichen und Symptome einer anhaltend aktiven Erkrankung trotz mindestens einer 4-wöchigen Induktionstherapie in der Vorgeschichte, die eine Dosis entsprechend 30 mg Prednison täglich oral für 2 Wochen oder intravenös für 1 Woche umfasste ODER
     • Zwei fehlgeschlagene Versuche, Kortikosteroide bei zwei verschiedenen Gelegenheiten auf unter eine Dosis zu reduzieren, die 10 mg Prednison täglich oral entspricht, ODER
     • Vorgeschichte einer Unverträglichkeit von Kortikosteroiden (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cushing-Syndrom, Osteopenie/Osteoporose, Hyperglykämie, Schlaflosigkeit, Infektion)

   • Immunmodulatoren

     • Anzeichen und Symptome einer anhaltend aktiven Erkrankung trotz mindestens einer 8-wöchigen Behandlung mit oralem Azathioprin (größer oder gleich 1,5 mg/kg) oder 6-Mercaptopurin mg/kg (größer oder gleich 0,75 mg/kg) ODER
     • Anzeichen und Symptome einer anhaltend aktiven Erkrankung trotz mindestens einer 8-wöchigen Methotrexat-Therapie in der Vorgeschichte (größer oder gleich 12,5 mg/Woche) ODER
     • Vorgeschichte einer Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem Immunmodulator (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Übelkeit/Erbrechen, Bauchschmerzen, Pankreatitis, LFT-Anomalien, Lymphopenie, TPMT-Genmutation, Infektion)

   • TNF-Alpha-Antagonisten

     • Anzeichen und Symptome einer anhaltend aktiven Erkrankung trotz einer Vorgeschichte von mindestens einer 4-wöchigen Induktionstherapie mit einem der folgenden Wirkstoffe

       • Infliximab: 5 mg/kg i.v., 2 Dosen im Abstand von mindestens 2 Wochen
       • Adalimumab: eine 80-mg-Dosis subkutan, gefolgt von einer 40-mg-Dosis im Abstand von mindestens 2 Wochen
       • Certolizumab pegol: 400 mg SC, 2 Dosen im Abstand von mindestens 2 Wochen ODER
     • Wiederauftreten der Symptome während der geplanten Erhaltungsdosis nach vorherigem klinischen Nutzen (Absetzen trotz klinischem Nutzen ist nicht qualifiziert) ODER
     • Vorgeschichte einer Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem TNF-Antagonisten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf infusionsbedingte Reaktionen, Demyelinisierung, Herzinsuffizienz, Infektion)

7. Möglicherweise erhalten Sie eine therapeutische Dosis der folgenden Medikamente:

   • Orale 5-ASA-Verbindungen, sofern die Dosis in den 2 Wochen unmittelbar vor der Aufnahme stabil war
   • Orale Kortikosteroidtherapie (Prednison in einer stabilen Dosis von weniger als oder gleich 30 mg/Tag, Budesonid in einer stabilen Dosis von weniger als oder gleich 9 mg/Tag oder gleichwertiges Steroid), vorausgesetzt, dass die Dosis sofort über die 4 Wochen stabil war vor der Einschreibung, wenn mit der Behandlung mit Kortikosteroiden gerade erst begonnen wurde, oder für die 2 Wochen unmittelbar vor der Einschreibung, wenn die Behandlung mit Kortikosteroiden ausschleichend erfolgt
   • Probiotika (z. B. Culturelle, Saccharomyces boulardii), sofern die Dosis in den 2 Wochen unmittelbar vor der Einschreibung stabil war
   • Antidiarrhoika (z. B. Loperamid, Diphenoxylat mit Atropin) zur Kontrolle von chronischem Durchfall
   • Azathioprin oder 6-Mercaptopurin, sofern die Dosis in den 8 Wochen unmittelbar vor der Aufnahme stabil war
   • Methotrexat, sofern die Dosis in den 8 Wochen unmittelbar vor der Aufnahme stabil war
   • Zur Behandlung von Zöliakie verwendete Antibiotika (d. h. Ciprofloxacin, Metronidazol), sofern die Dosis in den zwei Wochen unmittelbar vor der Einschreibung stabil war
8. Die Probanden müssen zustimmen, dass ihre Blut- und Gewebeproben für mögliche zukünftige Forschungszwecke aufbewahrt werden.
9. Seien Sie bereit, bis mindestens 12 Wochen nach der letzten BMSC-Infusion geeignete Maßnahmen zu ergreifen, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Alle Probanden werden über die potenziellen Risiken von BMSC während der Schwangerschaft informiert und über eine Schwangerschaftsvermeidung beraten, die den Umständen des Probanden angemessen ist (z. B. Fruchtbarkeitsstatus, medizinische Kontraindikationen für die hormonelle Empfängnisverhütung und/oder persönliche oder religiöse Überzeugungen hinsichtlich der Vermeidung einer Schwangerschaft). Vorbehaltlich der Beurteilung und des Ermessens des PI müssen einige Probanden möglicherweise keine Maßnahmen zur Schwangerschaftsvermeidung ergreifen.
10. Die Probanden müssen über einen primären medizinischen Versorgungsanbieter verfügen.

THEMA-AUSSCHLUSSKRITERIEN

Probanden, die EINES der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Probanden, die derzeit mehr als oder gleich 20 mg Prednison pro Tag einnehmen. Personen, die Kortikosteroide einnehmen, müssen mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis erhalten.

2. Gleichzeitige Behandlung mit einer Anti-TNF-Therapie (oder einer anderen biologischen Therapie) oder mit Entyvio/Vedolizumab. Die folgende Auswaschphase ist erforderlich, damit Probanden zur Teilnahme an der Studie berechtigt sind:

   1. Drei Monate Auswaschphase vor Studienbeginn für Certolizumab oder Natalizumab.
   2. Zwei Monate Auswaschphase vor Studienbeginn für Adalimumab, Etanercept, Infliximab und Entyvio/Vedolizumab.
   3. Ein Monat Auswaschpause vor dem Ausgangswert für Ciclosporin, Mycophenolat,

   Pimecrolimus, Tacrolimus und alle anderen systemischen Immunsuppressiva.

3. Schwanger oder stillend. Der Serumschwangerschaftstest muss beim Screening auf weibliche Probanden im gebärfähigen Alter negativ ausfallen. Der Urin-Schwangerschaftstest muss bei jedem der vier Infusionsbesuche negativ bleiben.
4. Die Testperson stimmt den Maßnahmen zur Schwangerschaftsvermeidung, die zur Verhinderung einer Schwangerschaft während der Teilnahme an der Studie erforderlich sind, nicht zu oder erfüllt Kriterien, die sie von Verhütungsmaßnahmen befreien würden.
5. Hat innerhalb eines Monats nach dem Screening eine klinisch signifikante systemische Infektion (z. B. chronische oder akute Infektion, Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege) und innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening keine opportunistische Infektion. Hat eine Vorgeschichte oder das Vorliegen einer wiederkehrenden oder chronischen Infektion (z. B. Virusinfektionen [einschließlich Hepatitis B oder C, HIV], bakterielle Infektionen, systemische Pilzinfektionen oder Syphilis).
6. Hat zum Zeitpunkt des Screenings einen positiven Quantiferon-TB Gold (QFT-G)-Test, der auf eine Tuberkulose-Infektion hinweist. Ein QFT-G wird nicht bei einer Person durchgeführt, die eine Tuberkulose-Impfung erhalten hat; Diese Probanden sind zur Teilnahme berechtigt, wenn eine latente Tuberkulose mit einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs (CXR) ausgeschlossen werden kann.
7. Sie haben innerhalb von 90 Tagen nach Beginn des Screening-CDAI-Tagebuchs oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Screening-Fensters einen Wirkstoff erhalten, der von der FDA nicht für die vermarktete Verwendung in einer Indikation zugelassen ist, oder einen niedermolekularen Inhibitor (z. B. Naltrexon). Dazu gehören Medikamente zur Behandlung von IBD als Off-Label-Use (nach Ermessen des Prüfarztes).

8. Hat abnormale hämatologische und biochemische Parameter, einschließlich:

   • Neutrophilenzahl <1500 Zellen/mm(3).
   • Hämoglobin <9 g/dl.
   • Thrombozytenzahl kleiner oder gleich 150.000 Zellen/mm(3).
   • Kreatinin größer oder gleich dem 1,2-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) größer oder gleich dem 2-fachen ULN.
   • Prothrombinzeit-International Normalized Ratio (PT-INR) >2 und/oder Einnahme chronischer Antikoagulationsmedikamente.
   • Wenn das Gesamtbilirubin mehr als 1,2 mg/dl beträgt, darf das direkte Bilirubin nicht mehr als 70 % des Gesamtbilirubins ausmachen, bis zu einem direkten Bilirubinwert von 2,0 mg/dl.
9. Hat eine aktive Infektion mit enterischen Krankheitserregern, nachgewiesen durch eine positive mikrobiologische Stuhlkultur.
10. Hat eine aktive Cytomegalovirus (CMV)-Infektion. CMV-Polymerasekettenreaktionstests (PCR) werden an Biopsien durchgeführt, die während der ersten Koloskopie entnommen wurden, um CMV auszuschließen.
11. Hat eine Vorgeschichte von niedriggradiger oder hochgradiger Dysplasie der Dickdarmschleimhaut.
12. Hat in den letzten zwei Monaten eine Vorgeschichte von Uveitis oder Iritis. Dies ist auf die Befürchtung zurückzuführen, dass BMSCs Orte mit aktiver Entzündung beherbergen könnten.
13. Hatte innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des CDAI-Screening-Tagebuchs oder der Entnahme von Screening-Blutproben eine andere als perianale Darmoperation (z. B. Fistulotomie, Seton-Platzierung, Abszessdrainage).
14. Hat chirurgische Veränderungen an der Darmanatomie, die die Verabreichung klinischer Aktivitätsindikatoren ausschließen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ileostomie, Kolostomie oder subtotale Kolektomie mit ileorektaler Anastomose.
15. Hat ein bekanntes oder vermutetes Kurzdarmsyndrom.
16. Erfordert eine parenterale oder vollständig parenterale Ernährung.
17. Hat in den letzten 5 Jahren eine andere Krebserkrankung als nicht-melanomatösen Hautkrebs.
18. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen.
19. Hat eine medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Kontraindikation für die Teilnahme an diesem Protokoll darstellt.
20. Hat nur eine IBD des Dünndarms, die durch eine Standardkoloskopie zur Gewinnung von Forschungsbiopsien nicht zugänglich ist. Aus diesem Grund sind auch Patienten mit ausschließlich oberer gastrointestinaler IBD ausgeschlossen.
21. Weigert sich, während der 4-wöchigen Infusionsdauer des Studienmedikaments auf die Verwendung von COX-2-Hemmern oder NSAIDs zu verzichten.