Células estromales de médula ósea para enfermedades inflamatorias del intestino

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE LA ASIGNATURA:

Los sujetos que cumplan con TODOS los siguientes criterios serán considerados para la inscripción en este estudio:

1. Tener entre 18 y 65 años de edad, inclusive, a la fecha de inscripción.

2. Estar dispuesto a tomar las medidas adecuadas para evitar el embarazo durante el período de estudio. Sujeto al juicio y discreción del PI, los participantes que cumplan con CUALQUIERA de los criterios enumerados a continuación, así como los participantes masculinos que tengan una relación monógama con una mujer que cumpla con CUALQUIERA de los criterios a continuación, pueden no estar obligados a tomar ninguna medidas para evitar el embarazo (p. métodos de barrera). Dichos participantes recibirán asesoramiento sobre los riesgos en el momento del consentimiento y en los puntos apropiados (p. ej., cuando se realiza la prueba de embarazo) durante el estudio:

   1. Mujeres a las que se les ha extirpado el útero y/o AMBOS ovarios
   2. Mujeres a las que se les han atado o extirpado quirúrgicamente AMBAS trompas de Falopio
   3. Mujeres que se han sometido a otros procedimientos anticonceptivos permanentes, como ablación o esterilización endometrial (como Essure o Novasure), y se han realizado las pruebas de seguimiento requeridas para confirmar la eficacia del procedimiento anticonceptivo permanente.
   4. Mujeres que tienen más de 50 años y no han tenido menstruaciones espontáneas en ningún momento durante los últimos 12 o más meses consecutivos (es decir, han llegado a la menopausia).

   5. Las mujeres que, a juicio conservador y razonable del PI (p. debido a la orientación sexual, o elección seria de vida), desde el momento de la inscripción hasta

      12 semanas después de la última infusión de BMSC, NO participará en ningún contacto sexual potencialmente reproductivo (es decir, relaciones sexuales con una pareja masculina).

   6. Hombres que se han sometido a una vasectomía y se han realizado las pruebas de seguimiento que confirman un recuento cero de espermatozoides en su semen.

3. Cualquier sujeto que NO cumpla con los criterios enumerados en el n. ° 2 anterior, recibirá el asesoramiento adecuado sobre los riesgos reproductivos y la prevención del embarazo, y deberá cumplir con las siguientes medidas, según lo acordado por el sujeto y el PI hasta al menos 12 semanas después de la última infusión de BMSC:

   1. Un método hormonal muy eficaz para prevenir el embarazo [p. Uso CONSISTENTE Y CONTINUO de píldoras, parches, anillos, implantes o inyecciones anticonceptivas], y/o DIU o equivalente.

      ADEMÁS DE

   2. Un método de barrera que se utilizará en el momento de la actividad sexual potencialmente reproductiva (p. [preservativo, capuchón o diafragma masculino/femenino] + espermicida).
   3. Los participantes masculinos recibirán el asesoramiento adecuado sobre los riesgos y deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos de manera constante con sus parejas sexuales femeninas durante la visita del estudio del Día 112 para evitar un embarazo que podría verse afectado por el fármaco del estudio. Se deben acordar y practicar las medidas apropiadas para evitar el embarazo y los riesgos relacionados con el ensayo en las parejas sexuales, según el criterio del PI.

   NOTA: La mayoría de las intervenciones anteriores para prevenir el embarazo deben implementarse en un momento determinado del ciclo menstrual y es posible que no surtan efecto inmediatamente. La actividad de prueba que puede representar un riesgo reproductivo NO puede ocurrir hasta que las medidas anticonceptivas anteriores sean completamente efectivas y debe continuar hasta al menos 12 semanas después de la última infusión de BMSC.

4. Tener un diagnóstico de EC o CU que haya sido confirmado por endoscopia o radiografía al menos 6 meses antes de la selección.
5. Tener síntomas de EC activos definidos por una puntuación CDAI entre 220 y 450, inclusive, medidos durante 7 días consecutivos durante la selección, o CU activa definida por una puntuación SCCAI mayor o igual a 6.

6. El paciente debe haber demostrado una respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos 1 de los siguientes agentes, tal como se define a continuación:

   • corticosteroides

     • Signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de antecedentes de al menos un régimen de inducción de 4 semanas que incluyó una dosis equivalente a 30 mg diarios de prednisona por vía oral durante 2 semanas o por vía intravenosa durante 1 semana O
     • Dos intentos fallidos de reducir gradualmente los corticosteroides por debajo de una dosis equivalente a 10 mg diarios de prednisona por vía oral en 2 ocasiones separadas O
     • Antecedentes de intolerancia a los corticosteroides (incluidos, entre otros, síndrome de Cushing, osteopenia/osteoporosis, hiperglucemia, insomnio, infección)

   • Inmunomoduladores

     • Signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de un historial de al menos un régimen de 8 semanas de azatioprina oral (mayor que o igual a 1,5 mg/kg) o 6-mercaptopurina mg/kg (mayor que o igual a 0,75 mg/kg) O
     • Signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de un historial de al menos un régimen de 8 semanas de metotrexato (mayor o igual a 12,5 mg/semana) O
     • Antecedentes de intolerancia a al menos un inmunomodulador (incluidos, entre otros, náuseas/vómitos, dolor abdominal, pancreatitis, anomalías de LFT, linfopenia, mutación genética de TPMT, infección)

   • Antagonistas del TNF alfa

     • Signos y síntomas de enfermedad persistentemente activa a pesar de un historial de al menos un régimen de inducción de 4 semanas de 1 de los siguientes agentes

       • Infliximab: 5 mg/kg IV, 2 dosis con al menos 2 semanas de diferencia
       • Adalimumab: una dosis SC de 80 mg seguida de una dosis de 40 mg con al menos 2 semanas de diferencia
       • Certolizumab pegol: 400 mg SC, 2 dosis con al menos 2 semanas de diferencia O
     • Recurrencia de síntomas durante la dosificación de mantenimiento programada después de un beneficio clínico previo (la interrupción a pesar del beneficio clínico no califica) O
     • Antecedentes de intolerancia a al menos 1 antagonista del TNF (incluidos, entre otros, reacción relacionada con la infusión, desmielinización, insuficiencia cardíaca congestiva, infección)

7. Puede estar recibiendo una dosis terapéutica de los siguientes medicamentos:

   • Compuestos orales de 5-ASA siempre que la dosis haya sido estable durante las 2 semanas inmediatamente anteriores a la inscripción
   • Terapia con corticoides orales (prednisona a dosis estable menor o igual a 30 mg/día, budesonida a dosis estable menor o igual a 9 mg/día, o esteroide equivalente) siempre que la dosis haya sido estable durante las 4 semanas inmediatas antes de la inscripción si se acaban de iniciar los corticosteroides, o durante las 2 semanas inmediatamente anteriores a la inscripción si los corticosteroides se están reduciendo gradualmente
   • Probióticos (p. ej., Culturelle, Saccharomyces boulardii) siempre que la dosis haya sido estable durante las 2 semanas inmediatamente anteriores a la inscripción
   • Antidiarreicos (p. ej., loperamida, difenoxilato con atropina) para el control de la diarrea crónica
   • Azatioprina o 6-mercaptopurina siempre que la dosis haya sido estable durante las 8 semanas inmediatamente anteriores a la inscripción
   • Metotrexato siempre que la dosis haya sido estable durante las 8 semanas inmediatamente anteriores a la inscripción
   • Antibióticos utilizados para el tratamiento de la EC (es decir, ciprofloxacina, metronidazol) siempre que la dosis haya sido estable durante las 2 semanas inmediatamente anteriores a la inscripción
8. Los sujetos deben aceptar que se almacenen muestras de su sangre y muestras de tejido para su posible uso en investigaciones futuras.
9. Esté dispuesto a tomar las medidas apropiadas para evitar el embarazo hasta al menos 12 semanas después de la última infusión de BMSC. Todos los sujetos serán informados de los riesgos potenciales de BMSC durante el embarazo y se les aconsejará sobre cómo evitar el embarazo de acuerdo con las circunstancias del sujeto (p. estado de fertilidad, contraindicaciones médicas para el control hormonal de la natalidad y/o creencias personales o religiosas con respecto a evitar el embarazo). Sujeto al juicio y discreción del IP, algunos sujetos pueden no necesitar tomar medidas para evitar el embarazo.
10. Los sujetos deben tener un proveedor de atención médica primaria.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE ASIGNATURAS

Los sujetos que cumplan CUALQUIERA de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en este estudio:

1. Sujetos que actualmente toman más o igual a 20 mg de prednisona por día. Los sujetos que toman corticosteroides deben tener una dosis estable durante al menos 4 semanas.

2. Tratamiento concomitante con terapia anti-TNF (u otra terapia biológica) o con Entyvio/vedolizumab. Se requerirá el siguiente período de lavado para que los sujetos sean elegibles para participar en el ensayo:

   1. Lavado de tres meses antes del inicio para certolizumab o natalizumab.
   2. Dos meses de lavado antes del inicio para adalimumab, etanercept, infliximab y Entyvio/vedolizumab.
   3. Lavado de un mes antes de la línea de base para ciclosporina, micofenolato,

   pimecrolimus, tacrolimus y cualquier otro inmunosupresor sistémico.

3. Embarazada o amamantando. La prueba de embarazo en suero debe ser negativa en la selección de mujeres en edad fértil. La prueba de embarazo en orina debe permanecer negativa en cada una de las cuatro visitas de infusión.
4. El sujeto no está de acuerdo con las medidas para evitar el embarazo requeridas para evitar el embarazo durante la participación en el estudio, o cumple con los criterios que los eximirían de las medidas anticonceptivas.
5. Tiene una infección sistémica clínicamente significativa (p. ej., infección crónica o aguda, infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio superior) en el plazo de un mes desde la selección y ninguna infección oportunista en los seis meses posteriores a la selección. Tiene antecedentes o presencia de infección recurrente o crónica (p. infecciones virales [incluyendo hepatitis B o C, VIH], infecciones bacterianas, infecciones fúngicas sistémicas o sífilis).
6. Tiene una prueba Quantiferon-TB Gold (QFT-G) positiva, lo que indica infección por tuberculosis, en el momento de la selección. No se realizará QFT-G en un sujeto que haya recibido la vacuna contra la tuberculosis; estos sujetos serán elegibles para participar si la tuberculosis latente se puede excluir con una radiografía de tórax (CXR).
7. Recibió un agente no aprobado por la FDA para uso comercial en cualquier indicación o cualquier inhibidor de molécula pequeña (p. ej., naltrexona) dentro de los 90 días posteriores al comienzo del diario de detección de CDAI o en cualquier momento durante la ventana de detección. Esto incluye medicamentos utilizados para tratar la EII como uso no indicado en la etiqueta (a discreción del investigador).

8. Tiene parámetros hematológicos y bioquímicos anormales, que incluyen:

   • Recuento de neutrófilos <1500 células/mm(3).
   • Hemoglobina < 9 g/dL.
   • Recuento de plaquetas menor o igual a 150.000 células/mm(3).
   • Creatinina mayor o igual a 1,2 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) mayor o igual a 2 veces el LSN.
   • Tiempo de protrombina-índice internacional normalizado (PT-INR) >2 y/o medicamentos anticoagulantes crónicos.
   • Si la bilirrubina total es superior a 1,2 mg/dl, la bilirrubina directa no puede ser superior al 70 % del total, hasta una bilirrubina directa de 2,0 mg/dl.
9. Tiene una infección activa con patógenos entéricos como lo demuestra un cultivo microbiológico positivo de heces.
10. Tiene una infección activa por citomegalovirus (CMV). La prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de CMV se realizará en biopsias tomadas durante el tiempo de la colonoscopia inicial para excluir el CMV.
11. Tiene antecedentes de displasia de la mucosa colónica de bajo o alto grado.
12. Tiene antecedentes de uveítis o iritis en los dos meses anteriores. Esto se debe a la preocupación de que las BMSC puedan albergar sitios de inflamación activa.
13. Se sometió a una cirugía intestinal distinta de la perianal (p. ej., fistulotomía, colocación de sedal, drenaje de abscesos) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del diario de detección del CDAI o la extracción de muestras de sangre para la detección.
14. Tiene cambios quirúrgicos en la anatomía intestinal que impiden la administración de índices de actividad clínica que incluyen, entre otros, ileostomía, colostomía o colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal.
15. Tiene síndrome de intestino corto conocido o sospechado.
16. Requiere nutrición parenteral o parenteral total.
17. Tiene antecedentes de cáncer, que no sea cáncer de piel no melanomatoso, en los últimos 5 años.
18. Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los requisitos del estudio.
19. Tiene alguna condición médica o psiquiátrica que, a juicio del investigador, contraindique la participación en este protocolo.
20. Solo tiene EII del intestino delgado que es inaccesible mediante colonoscopia estándar para obtener biopsias de investigación. Por esta razón, también se excluyen los pacientes con EII del tracto gastrointestinal superior únicamente.
21. Se niega a abstenerse de usar inhibidores de la COX-2 o AINE durante el período de infusión del fármaco del estudio de 4 semanas.