Cellule stromali del midollo osseo per malattie infiammatorie intestinali

• CRITERI DI INCLUSIONE DEI SOGGETTI:

I soggetti che soddisfano TUTTI i seguenti criteri saranno presi in considerazione per l'arruolamento in questo studio:

1. Avere dai 18 ai 65 anni, inclusi, alla data di immatricolazione.

2. Essere disposto a prendere misure appropriate per evitare la gravidanza durante il periodo di studio. Soggetto al giudizio e alla discrezione del PI, i partecipanti che soddisfano QUALSIASI dei criteri elencati di seguito, così come i partecipanti di sesso maschile che hanno una relazione monogama con una donna che soddisfa QUALSIASI dei criteri di seguito, potrebbero non essere tenuti a prendere alcun misure per evitare la gravidanza (ad es. metodi di barriera). Tali partecipanti saranno consigliati sui rischi al momento del consenso e nei momenti appropriati (ad esempio quando si verifica il test di gravidanza) durante lo studio:

   1. Donne a cui è stato rimosso l'utero e/o ENTRAMBE le ovaie
   2. Donne che hanno avuto ENTRAMBE le tube di Falloppio legate o rimosse chirurgicamente
   3. Donne che sono state sottoposte ad altre procedure di controllo delle nascite permanenti, come l'ablazione o la sterilizzazione dell'endometrio (come Essure o Novasure), e hanno avuto tutti i test di follow-up necessari per confermare l'efficacia della procedura di controllo delle nascite permanente.
   4. Donne di età superiore ai 50 anni che non hanno spontaneamente avuto mestruazioni negli ultimi 12 o più mesi consecutivi (ovvero hanno raggiunto la menopausa).

   5. Donne che, a prudente e ragionevole giudizio del PI (es. per orientamento sessuale, o grave scelta di vita), dal momento dell'iscrizione fino al

      12 settimane dopo l'ultima infusione di BMSC, NON parteciperà ad alcun contatto sessuale potenzialmente riproduttivo (es. rapporto sessuale con un partner maschile).

   6. Maschi che hanno subito una vasectomia e hanno avuto il test di follow-up che conferma il numero zero di spermatozoi nel loro seme.

3. Qualsiasi soggetto che NON soddisfi i criteri elencati al punto 2 sopra, sarà adeguatamente informato sui rischi riproduttivi e sull'evitamento della gravidanza e sarà tenuto ad aderire alle seguenti misure, come concordato dal soggetto e dal PI fino ad almeno 12 settimane dopo l'ultima infusione di BMSC:

   1. Un metodo ormonale altamente efficace per prevenire la gravidanza [ad es. Uso COSTANTE E CONTINUO di pillola contraccettiva, cerotto, anello, impianto o iniezione] e/o IUD o equivalente.

      INOLTRE

   2. Un metodo di barriera da utilizzare al momento dell'attività sessuale potenzialmente riproduttiva (ad es. [preservativo, cappuccio o diaframma maschile/femminile] + spermicida).
   3. I partecipanti di sesso maschile saranno adeguatamente consigliati sui rischi e dovranno accettare di utilizzare costantemente una contraccezione efficace con partner sessuali di sesso femminile durante la visita di studio del giorno 112 per evitare una gravidanza che potrebbe essere influenzata dal farmaco in studio. Devono essere concordate e praticate misure appropriate per evitare la gravidanza ei rischi correlati alla sperimentazione nei partner sessuali, secondo il giudizio del PI.

   NOTA: la maggior parte degli interventi di cui sopra per prevenire la gravidanza devono essere implementati in un momento particolare del ciclo mestruale e potrebbero non essere immediatamente efficaci. L'attività di prova che può comportare un rischio riproduttivo NON può verificarsi fino a quando le misure contraccettive di cui sopra non sono completamente efficaci e devono continuare fino ad almeno 12 settimane dopo l'ultima infusione di BMSC.

4. Avere una diagnosi di MC o UC che è stata confermata endoscopicamente o radiograficamente almeno 6 mesi prima dello screening.
5. Avere sintomi CD attivi come definiti da un punteggio CDAI compreso tra 220 e 450 inclusi, misurati per 7 giorni consecutivi durante lo screening, o CU attiva come definita da un punteggio SCCAI maggiore o uguale a 6.

6. Il paziente deve aver dimostrato una risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza ad almeno 1 dei seguenti agenti come definito di seguito:

   • Corticosteroidi

     • Segni e sintomi di malattia persistentemente attiva nonostante una storia di almeno un regime di induzione di 4 settimane che includeva una dose equivalente a prednisone 30 mg al giorno per via orale per 2 settimane o per via endovenosa per 1 settimana OPPURE
     • Due tentativi falliti di ridurre gradualmente i corticosteroidi al di sotto di una dose equivalente a prednisone 10 mg al giorno per via orale in 2 diverse occasioni OPPURE
     • Anamnesi di intolleranza ai corticosteroidi (inclusi, ma non limitati a, sindrome di Cushing, osteopenia/osteoporosi, iperglicemia, insonnia, infezione)

   • Immunomodulatori

     • Segni e sintomi di malattia persistentemente attiva nonostante una storia di almeno un regime di 8 settimane di azatioprina orale (maggiore o uguale a 1,5 mg/kg) o 6-mercaptopurina mg/kg (maggiore o uguale a 0,75 mg/kg) OPPURE
     • Segni e sintomi di malattia persistentemente attiva nonostante una storia di almeno un regime di 8 settimane di metotrexato (maggiore o uguale a 12,5 mg/settimana) OPPURE
     • Storia di intolleranza ad almeno un immunomodulatore (inclusi, ma non limitati a nausea/vomito, dolore addominale, pancreatite, anomalie LFT, linfopenia, mutazione genetica TPMT, infezione)

   • Antagonisti del TNF alfa

     • Segni e sintomi di malattia persistentemente attiva nonostante una storia di almeno un regime di induzione di 4 settimane di 1 dei seguenti agenti

       • Infliximab: 5 mg/kg EV, 2 dosi a distanza di almeno 2 settimane
       • Adalimumab: una dose SC da 80 mg seguita da una dose da 40 mg a distanza di almeno 2 settimane
       • Certolizumab pegol: 400 mg SC, 2 dosi a distanza di almeno 2 settimane OPPURE
     • Ricomparsa dei sintomi durante la dose di mantenimento programmata dopo un precedente beneficio clinico (l'interruzione nonostante il beneficio clinico non si qualifica) OPPURE
     • Anamnesi di intolleranza ad almeno 1 antagonista del TNF (inclusi, ma non limitati a reazione correlata all'infusione, demielinizzazione, insufficienza cardiaca congestizia, infezione)

7. Potrebbe ricevere una dose terapeutica dei seguenti farmaci:

   • Composti 5-ASA orali a condizione che la dose sia rimasta stabile per le 2 settimane immediatamente precedenti l'arruolamento
   • Terapia con corticosteroidi orali (prednisone a una dose stabile inferiore o uguale a 30 mg/die, budesonide a una dose stabile inferiore o uguale a 9 mg/die o steroidi equivalenti) a condizione che la dose sia stata stabile per le 4 settimane immediatamente prima dell'arruolamento se i corticosteroidi sono appena stati iniziati, o per le 2 settimane immediatamente precedenti l'arruolamento se i corticosteroidi vengono ridotti gradualmente
   • Probiotici (ad es. Culturelle, Saccharomyces boulardii) a condizione che la dose sia rimasta stabile per le 2 settimane immediatamente precedenti l'arruolamento
   • Antidiarroici (ad es. loperamide, difenossilato con atropina) per il controllo della diarrea cronica
   • Azatioprina o 6-mercaptopurina a condizione che la dose sia rimasta stabile per le 8 settimane immediatamente precedenti l'arruolamento
   • Metotrexato a condizione che la dose sia rimasta stabile per le 8 settimane immediatamente precedenti l'arruolamento
   • Antibiotici utilizzati per il trattamento della celiachia (es. ciprofloxacina, metronidazolo) a condizione che la dose sia rimasta stabile per le 2 settimane immediatamente precedenti l'arruolamento
8. I soggetti devono acconsentire alla conservazione di campioni dei loro campioni di sangue e tessuti per un potenziale utilizzo futuro della ricerca.
9. Essere disposti ad adottare misure appropriate per evitare la gravidanza fino ad almeno 12 settimane dopo l'ultima infusione di BMSC. Tutti i soggetti saranno informati dei potenziali rischi di BMSC durante la gravidanza e consigliati sull'evitamento della gravidanza appropriato alle circostanze del soggetto (ad es. stato di fertilità, controindicazioni mediche al controllo delle nascite ormonale e/o convinzioni personali o religiose riguardanti l'evitamento della gravidanza). Soggetto al giudizio e alla discrezione del PI, alcuni soggetti potrebbero non aver bisogno di adottare misure per evitare la gravidanza.
10. I soggetti devono avere un fornitore di cure mediche primarie.

CRITERI DI ESCLUSIONE DEI SOGGETTI

I soggetti che soddisfano QUALSIASI dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione a questo studio:

1. Soggetti che stanno attualmente assumendo una dose maggiore o uguale a 20 mg di prednisone al giorno. I soggetti che assumono corticosteroidi devono assumere una dose stabile per almeno 4 settimane.

2. Trattamento concomitante con terapia anti-TNF (o altra terapia biologica) o con Entyvio/vedolizumab. Il seguente periodo di sospensione sarà richiesto affinché i soggetti siano idonei a partecipare alla sperimentazione:

   1. Tre mesi di washout prima del basale per certolizumab o natalizumab.
   2. Washout di due mesi prima del basale per adalimumab, etanercept, infliximab ed Entyvio/vedolizumab.
   3. Washout di un mese prima del basale per ciclosporina, micofenolato,

   pimecrolimus, tacrolimus e qualsiasi altro immunosoppressore sistemico.

3. Incinta o allattamento. Il test di gravidanza su siero deve essere negativo allo screening per soggetti di sesso femminile in età fertile. Il test di gravidanza sulle urine deve rimanere negativo a ciascuna delle quattro visite di infusione.
4. Il soggetto non è d'accordo con le misure di prevenzione della gravidanza necessarie per prevenire la gravidanza durante la partecipazione allo studio, o soddisfa i criteri che li esenterebbero dalle misure contraccettive.
5. Presenta un'infezione sistemica clinicamente significativa (ad esempio, infezione cronica o acuta, infezione del tratto urinario, infezione del tratto respiratorio superiore) entro un mese dallo screening e nessuna infezione opportunistica entro sei mesi dallo screening. Ha una storia o presenza di infezione ricorrente o cronica (ad es. infezioni virali [incluse epatite B o C, HIV], infezioni batteriche, infezioni fungine sistemiche o sifilide).
6. Ha un test quantiferon-TB Gold (QFT-G) positivo, che indica un'infezione da tubercolosi, al momento dello screening. Un QFT-G non verrà eseguito in un soggetto che ha ricevuto la vaccinazione contro la tubercolosi; questi soggetti saranno idonei a partecipare se la tubercolosi latente può essere esclusa con una radiografia del torace (CXR).
7. Ricevuto un agente non approvato dalla FDA per l'uso commerciale in qualsiasi indicazione o inibitore di piccole molecole (ad es. Naltrexone) entro 90 giorni dall'inizio del diario CDAI di screening o in qualsiasi momento durante la finestra di screening. Ciò include i farmaci usati per trattare l'IBD come uso off-label (a discrezione dello sperimentatore).

8. Ha parametri ematologici e biochimici anormali, tra cui:

   • Conta dei neutrofili <1500 cellule/mm(3).
   • Emoglobina <9 g/dL.
   • Conta piastrinica inferiore o uguale a 150.000 cellule/mm(3).
   • Creatinina maggiore o uguale a 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN).
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) maggiore o uguale a 2 volte ULN.
   • Tempo di protrombina-Rapporto internazionale normalizzato (PT-INR) >2 e/o con farmaci anticoagulanti cronici.
   • Se la bilirubina totale è maggiore di 1,2 mg/dL, la bilirubina diretta non può superare il 70% del totale, fino a una bilirubina diretta di 2,0 mg/dL.
9. Ha un'infezione attiva con patogeni enterici come evidenziato dalla coltura microbiologica positiva delle feci.
10. Ha un'infezione attiva da citomegalovirus (CMV). Il test della reazione a catena della polimerasi (PCR) del CMV verrà eseguito su biopsie prelevate durante il periodo della colonscopia iniziale al fine di escludere il CMV.
11. Ha una storia di displasia della mucosa del colon di basso o alto grado.
12. Ha una storia di uveite o irite nei due mesi precedenti. Ciò è dovuto alla preoccupazione che le BMSC possano ospitare siti di infiammazione attiva.
13. - Ha subito un intervento chirurgico intestinale diverso da quello perianale (ad esempio, fistulotomia, posizionamento del setone, drenaggio dell'ascesso) entro 6 mesi prima dell'inizio del diario di screening CDAI o del prelievo di campioni di sangue per lo screening.
14. - Ha modifiche chirurgiche all'anatomia intestinale che precludono la somministrazione di indici di attività clinica inclusi ma non limitati a ileostomia, colostomia o colectomia subtotale con anastomosi ileorettale.
15. Ha una sindrome dell'intestino corto nota o sospetta.
16. Richiede nutrizione parenterale o parenterale totale.
17. Ha una storia di cancro, diverso dal cancro della pelle non melanomatoso, negli ultimi 5 anni.
18. Riluttanza o incapacità di soddisfare i requisiti di studio.
19. Ha qualsiasi condizione medica o psichiatrica che, a parere dello sperimentatore, controindica la partecipazione a questo protocollo.
20. Ha solo IBD dell'intestino tenue che è inaccessibile alla colonscopia standard per ottenere biopsie di ricerca. Per questo motivo sono esclusi anche i pazienti con solo IBD del tratto gastrointestinale superiore.
21. Rifiuta di astenersi dall'utilizzare inibitori della COX-2 o FANS durante il periodo di infusione del farmaco in studio di 4 settimane.