Stromale cellen van het beenmerg voor inflammatoire darmziekten

• ONDERWERP INSLUITINGSCRITERIA:

Proefpersonen die aan ALLE van de volgende criteria voldoen, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

1. 18 tot en met 65 jaar oud zijn op de datum van inschrijving.

2. Wees bereid om passende maatregelen te nemen om zwangerschap tijdens de studieperiode te voorkomen. Afhankelijk van het oordeel en de discretie van de PI, zijn deelnemers die voldoen aan EEN van de criteria die direct hieronder worden vermeld, evenals mannelijke deelnemers die een monogame relatie hebben met een vrouw die voldoet aan EEN van de onderstaande criteria, mogelijk niet verplicht om een maatregelen ter voorkoming van zwangerschap (bijv. barrièremethodes). Dergelijke deelnemers zullen worden geïnformeerd over de risico's op het moment van toestemming en op gepaste momenten (bijv. wanneer zwangerschapstesten plaatsvinden) tijdens het onderzoek:

   1. Vrouwen bij wie de baarmoeder en/of BEIDE eierstokken zijn verwijderd
   2. Vrouwtjes bij wie BEIDE eileiders chirurgisch zijn vastgebonden of verwijderd
   3. Vrouwen die andere permanente anticonceptieprocedures hebben ondergaan, zoals endometriumablatie of sterilisatie (zoals Essure of Novasure), en alle vereiste vervolgtesten hebben ondergaan om de effectiviteit van de permanente anticonceptieprocedure te bevestigen.
   4. Vrouwen ouder dan 50 jaar die de afgelopen 12 of meer opeenvolgende maanden op geen enkel moment spontaan menstrueerden (d.w.z. de menopauze bereikten).

   5. Vrouwen die, naar het conservatieve en redelijke oordeel van de PI (bijv. vanwege seksuele geaardheid of serieuze levenskeuze), vanaf het moment van inschrijving tot

      12 weken na de laatste BMSC-infusie NIET deelnemen aan mogelijk reproductief seksueel contact (d.w.z. geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner).

   6. Mannen die een vasectomie hebben ondergaan en de vervolgtest hebben ondergaan die het aantal zaadcellen in hun sperma bevestigt.

3. Elke proefpersoon die NIET voldoet aan de criteria vermeld in #2 hierboven, krijgt passende voorlichting over reproductieve risico's en het vermijden van zwangerschap, en zal zich moeten houden aan de volgende maatregelen, zoals overeengekomen door de proefpersoon en de PI tot ten minste 12 weken na de laatste BMSC-infusie:

   1. Een zeer effectieve hormonale methode om zwangerschap te voorkomen [bijv. CONSISTENT, CONTINU gebruik van de anticonceptiepil, pleister, ring, implantaat of injectie], en/of spiraaltje of gelijkwaardig.

      IN AANVULLING OP

   2. Een barrièremethode die moet worden gebruikt op het moment van mogelijk reproductieve seksuele activiteit (bijv. [mannelijk/vrouwelijk condoom, kapje of pessarium] + zaaddodend middel).
   3. Mannelijke deelnemers krijgen passende voorlichting over risico's en moeten ermee instemmen om consequent effectieve anticonceptie te gebruiken met vrouwelijke seksuele partners tijdens het studiebezoek op dag 112 om een ​​zwangerschap te voorkomen die door het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen worden beïnvloed. Passende maatregelen ter voorkoming van zwangerschaps- en proefgerelateerde risico's bij seksuele partners, volgens het oordeel van de PI, moeten worden overeengekomen en toegepast.

   OPMERKING: De meeste van de bovenstaande interventies om zwangerschap te voorkomen, moeten op een bepaald moment in de menstruatiecyclus worden uitgevoerd en zijn mogelijk niet onmiddellijk effectief. Onderzoeksactiviteiten die een reproductief risico kunnen vormen, mogen NIET plaatsvinden totdat de bovengenoemde anticonceptiemaatregelen volledig effectief zijn en moeten worden voortgezet tot ten minste 12 weken na de laatste BMSC-infusie.

4. Een diagnose van CD of UC hebben die ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening endoscopisch of radiografisch is bevestigd.
5. Ofwel actieve CD-symptomen hebben zoals gedefinieerd door een CDAI-score tussen 220 en 450, inclusief, zoals gemeten gedurende 7 opeenvolgende dagen tijdens screening, of actieve CU zoals gedefinieerd door een SCCAI-score groter dan of gelijk aan 6.

6. De patiënt moet een ontoereikende respons op, verlies van respons op of intolerantie hebben getoond voor ten minste 1 van de volgende agentia, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Corticosteroïden

     • Tekenen en symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één inductieregime van 4 weken met een dosis equivalent aan prednison 30 mg dagelijks oraal gedurende 2 weken of intraveneus gedurende 1 week OF
     • Twee mislukte pogingen om corticosteroïden af ​​te bouwen tot onder een dosis equivalent aan prednison 10 mg per dag oraal op 2 afzonderlijke gelegenheden OF
     • Geschiedenis van intolerantie voor corticosteroïden (inclusief, maar niet beperkt tot het syndroom van Cushing, osteopenie/osteoporose, hyperglycemie, slapeloosheid, infectie)

   • Immunomodulatoren

     • Tekenen en symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één kuur van 8 weken oraal azathioprine (hoger dan of gelijk aan 1,5 mg/kg) of 6-mercaptopurine mg/kg (hoger dan of gelijk aan 0,75 mg/kg) OF
     • Tekenen en symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één behandeling met methotrexaat van 8 weken (hoger dan of gelijk aan 12,5 mg/week) OF
     • Geschiedenis van intolerantie van ten minste één immunomodulator (inclusief, maar niet beperkt tot, misselijkheid/braken, buikpijn, pancreatitis, LFT-afwijkingen, lymfopenie, genetische TPMT-mutatie, infectie)

   • TNF-alfa-antagonisten

     • Tekenen en symptomen van aanhoudend actieve ziekte ondanks een voorgeschiedenis van ten minste één inductieschema van 4 weken met 1 van de volgende middelen

       • Infliximab: 5 mg/kg IV, 2 doses met een tussenpoos van minimaal 2 weken
       • Adalimumab: één subcutane dosis van 80 mg gevolgd door één dosis van 40 mg met een tussenpoos van ten minste 2 weken
       • Certolizumab pegol: 400 mg SC, 2 doses met een tussenpoos van minimaal 2 weken OF
     • Terugkeer van symptomen tijdens geplande onderhoudsdosering na eerder klinisch voordeel (stopzetting ondanks klinisch voordeel komt niet in aanmerking) OF
     • Geschiedenis van intolerantie van ten minste 1 TNF-antagonist (inclusief, maar niet beperkt tot infusiegerelateerde reactie, demyelinisatie, congestief hartfalen, infectie)

7. Mogelijk ontvangt u een therapeutische dosis van de volgende geneesmiddelen:

   • Orale 5-ASA-verbindingen, op voorwaarde dat de dosis stabiel was gedurende de 2 weken onmiddellijk voorafgaand aan inschrijving
   • Orale behandeling met corticosteroïden (prednison in een stabiele dosis van minder dan of gelijk aan 30 mg/dag, budesonide in een stabiele dosis van minder dan of gelijk aan 9 mg/dag, of equivalente steroïden) op voorwaarde dat de dosis gedurende de eerste 4 weken stabiel is gebleven voorafgaand aan inschrijving als corticosteroïden net zijn gestart, of gedurende de 2 weken onmiddellijk voorafgaand aan inschrijving als corticosteroïden worden afgebouwd
   • Probiotica (bijv. Culturelle, Saccharomyces boulardii) op ​​voorwaarde dat de dosis stabiel was gedurende de 2 weken onmiddellijk voorafgaand aan inschrijving
   • Middelen tegen diarree (bijv. Loperamide, difenoxylaat met atropine) voor de bestrijding van chronische diarree
   • Azathioprine of 6-mercaptopurine op voorwaarde dat de dosis stabiel is gebleven gedurende de 8 weken onmiddellijk voorafgaand aan inschrijving
   • Methotrexaat op voorwaarde dat de dosis stabiel was gedurende de 8 weken onmiddellijk voorafgaand aan inschrijving
   • Antibiotica gebruikt voor de behandeling van CD (d.w.z. ciprofloxacine, metronidazol) op voorwaarde dat de dosis stabiel was gedurende de 2 weken onmiddellijk voorafgaand aan inschrijving
8. Proefpersonen moeten ermee instemmen dat monsters van hun bloed- en weefselmonsters worden opgeslagen voor eventueel toekomstig onderzoek.
9. Wees bereid om passende maatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen tot ten minste 12 weken na de laatste BMSC-infusie. Alle proefpersonen zullen worden geïnformeerd over de mogelijke risico's van BMSC tijdens de zwangerschap en advies krijgen over zwangerschapsvermijding passend bij de omstandigheden van de proefpersoon (bijv. vruchtbaarheidsstatus, medische contra-indicaties voor hormonale anticonceptie en/of persoonlijke of religieuze overtuigingen met betrekking tot het vermijden van zwangerschap). Onder voorbehoud van het oordeel en de discretie van de PI, is het mogelijk dat sommige proefpersonen geen maatregelen ter voorkoming van zwangerschap hoeven te nemen.
10. Proefpersonen moeten een eerstelijns medische zorgverlener hebben.

ONDERWERP UITSLUITINGSCRITERIA

Proefpersonen die aan EEN van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

1. Proefpersonen die momenteel meer dan of gelijk aan 20 mg prednison per dag gebruiken. Proefpersonen die corticosteroïden gebruiken, moeten gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis hebben.

2. Gelijktijdige behandeling met anti-TNF-therapie (of andere biologische therapie) of met Entyvio/vedolizumab. De volgende wash-outperiode is vereist om proefpersonen in aanmerking te laten komen voor deelname aan het onderzoek:

   1. Drie maanden wash-out voorafgaand aan baseline voor certolizumab of natalizumab.
   2. Twee maanden wash-out voorafgaand aan baseline voor adalimumab, etanercept, infliximab en Entyvio/vedolizumab.
   3. Een maand wash-out voorafgaand aan baseline voor ciclosporine, mycofenolaat,

   pimecrolimus, tacrolimus en andere systemische immunosuppressiva.

3. Zwanger of borstvoeding. De serumzwangerschapstest moet negatief zijn bij het screenen op vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden. Urinezwangerschapstest moet negatief blijven bij elk van de vier infusiebezoeken.
4. Proefpersoon stemt niet in met maatregelen ter voorkoming van zwangerschap die nodig zijn om zwangerschap tijdens deelname aan het onderzoek te voorkomen, of voldoet niet aan criteria die hen zouden vrijstellen van anticonceptiemaatregelen.
5. Heeft binnen een maand na screening een klinisch significante systemische infectie (bijv. chronische of acute infectie, urineweginfectie, infectie van de bovenste luchtwegen) en geen opportunistische infectie binnen zes maanden na screening. Heeft een voorgeschiedenis of aanwezigheid van terugkerende of chronische infectie (bijv. virale infecties [waaronder hepatitis B of C, hiv], bacteriële infecties, systemische schimmelinfecties of syfilis).
6. Heeft een positieve Quantiferon-TB Gold (QFT-G)-test, wat duidt op tuberculose-infectie, op het moment van screening. Een QFT-G zal niet worden gedaan bij een persoon die tuberculosevaccinatie heeft gekregen; deze proefpersonen komen in aanmerking voor deelname als latente tuberculose kan worden uitgesloten met een thoraxfoto (CXR).
7. Een middel ontvangen dat niet door de FDA is goedgekeurd voor gebruik op de markt bij een indicatie of remmers van kleine moleculen (bijv. Naltrexon) binnen 90 dagen na aanvang van het screening-CDAI-dagboek of op enig moment tijdens het screeningvenster. Dit geldt ook voor medicijnen die worden gebruikt om IBD te behandelen als off-label gebruik (ter beoordeling van de onderzoeker).

8. Heeft abnormale hematologische en biochemische parameters, waaronder:

   • Aantal neutrofielen <1500 cellen/mm(3).
   • Hemoglobine <9 g/dL.
   • Aantal bloedplaatjes minder dan of gelijk aan 150.000 cellen/mm(3).
   • Creatinine hoger dan of gelijk aan 1,2 keer de bovengrens van normaal (ULN).
   • Alanineaminotransferase (ALT) en/of aspartaataminotransferase (AST) groter dan of gelijk aan 2 keer ULN.
   • Protrombinetijd-International Normalised Ratio (PT-INR) >2 en/of chronische antistollingsmedicatie.
   • Als het totale bilirubine hoger is dan 1,2 mg/dl, mag direct bilirubine niet meer dan 70% van het totaal zijn, tot een direct bilirubine van 2,0 mg/dl.
9. Heeft een actieve infectie met darmpathogenen, zoals blijkt uit een positieve microbiologische kweek van ontlasting.
10. Heeft een actieve cytomegalovirus (CMV) infectie. CMV-polymerasekettingreactie (PCR)-testen zullen worden uitgevoerd op biopsieën die tijdens de initiële colonoscopie zijn genomen om CMV uit te sluiten.
11. Heeft een voorgeschiedenis van laag- of hooggradige mucosale dysplasie van het colon.
12. Heeft in de afgelopen twee maanden een voorgeschiedenis van uveïtis of iritis. Dit komt door de bezorgdheid dat BMSC's plaatsen van actieve ontsteking kunnen huisvesten.
13. Had een andere darmoperatie dan perianaal (bijv. fistulotomie, plaatsing van een seton, abcesdrainage) binnen 6 maanden voorafgaand aan het begin van het CDAI-screeningsdagboek of het afnemen van screeningsbloedmonsters.
14. Heeft chirurgische veranderingen in de darmanatomie die toediening van klinische activiteitsindicatoren uitsluiten, inclusief maar niet beperkt tot ileostoma, colostoma of subtotale colectomie met ileorectale anastomose.
15. Heeft een bekend of vermoed kortedarmsyndroom.
16. Vereist parenterale of totale parenterale voeding.
17. Heeft een voorgeschiedenis van kanker, anders dan niet-melanomateuze huidkanker, in de afgelopen 5 jaar.
18. Onwil of onvermogen om te voldoen aan studie-eisen.
19. Heeft een medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan dit protocol contra-indiceert.
20. Heeft alleen IBD van de dunne darm die niet toegankelijk is met standaard colonoscopie om onderzoeksbiopten te verkrijgen. Om deze reden zijn ook patiënten met alleen IBD van het bovenste deel van het maagdarmkanaal uitgesloten.
21. Weigert zich te onthouden van het gebruik van COX-2-remmers of NSAID's gedurende de 4 weken durende infusieperiode van het onderzoeksgeneesmiddel.