Células estromais da medula óssea para doenças inflamatórias intestinais

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DO SUJEITO:

Os indivíduos que atenderem a TODOS os seguintes critérios serão considerados para inscrição neste estudo:

1. Ter de 18 a 65 anos, inclusive, na data da matrícula.

2. Esteja disposto a tomar as medidas apropriadas para evitar a gravidez durante o período do estudo. Sujeito ao julgamento e critério do PI, os participantes que atendem a QUALQUER um dos critérios listados imediatamente abaixo, bem como participantes do sexo masculino que estão em um relacionamento monogâmico com uma mulher que atende a QUALQUER um dos critérios abaixo, podem não ser obrigados a fazer qualquer medidas para evitar a gravidez (p. métodos de barreira). Esses participantes serão aconselhados sobre os riscos no momento do consentimento e em pontos apropriados (por exemplo, quando ocorrer o teste de gravidez) durante o estudo:

   1. Mulheres que tiveram seu útero e/ou AMBOS os ovários removidos
   2. Mulheres que tiveram AMBAS as trompas de falópio amarradas ou removidas cirurgicamente
   3. Mulheres que passaram por outros procedimentos permanentes de controle de natalidade, como ablação endometrial ou esterilização (como Essure ou Novasure), e tiveram qualquer teste de acompanhamento necessário para confirmar a eficácia do procedimento permanente de controle de natalidade.
   4. Mulheres com mais de 50 anos de idade e que não menstruaram espontaneamente em nenhum momento durante os últimos 12 ou mais meses consecutivos (ou seja, atingiram a menopausa).

   5. Mulheres que, no julgamento conservador e razoável do PI (por exemplo, devido a orientação sexual, ou escolha séria de vida), desde o momento da inscrição até

      12 semanas após a última infusão de BMSC, NÃO participará de nenhum contato sexual potencialmente reprodutivo (ou seja, relações sexuais com um parceiro masculino).

   6. Homens que fizeram vasectomia e fizeram o teste de acompanhamento confirmando contagem zero de esperma em seu sêmen.

3. Qualquer sujeito que NÃO atenda aos critérios listados no item 2 acima será devidamente aconselhado sobre os riscos reprodutivos e prevenção da gravidez e será obrigado a aderir às seguintes medidas, conforme acordado pelo sujeito e o PI até pelo menos 12 semanas após a última infusão BMSC:

   1. Um método hormonal altamente eficaz para prevenir a gravidez [p. Uso CONSISTENTE E CONTÍNUO de pílula anticoncepcional, adesivo, anel, implante ou injeção] e/ou DIU ou equivalente.

      ALÉM DE

   2. Um método de barreira a ser usado no momento da atividade sexual potencialmente reprodutiva (p. [preservativo masculino/feminino, gorro ou diafragma] + espermicida).
   3. Os participantes do sexo masculino serão adequadamente aconselhados sobre os riscos e devem concordar em usar contracepção eficaz de forma consistente com as parceiras sexuais do sexo feminino durante a visita do estudo do Dia 112 para evitar uma gravidez que possa ser afetada pelo medicamento do estudo. Medidas apropriadas para evitar gravidez e riscos relacionados a tentativas em parceiros sexuais, de acordo com o julgamento do PI, devem ser acordadas e praticadas.

   NOTA: A maioria das intervenções acima para prevenir a gravidez deve ser implementada em um determinado momento do ciclo menstrual e pode não ser imediatamente eficaz. A atividade experimental que pode representar um risco reprodutivo NÃO pode ocorrer até que as medidas contraceptivas acima sejam totalmente eficazes e deve continuar até pelo menos 12 semanas após a última infusão de BMSC.

4. Ter um diagnóstico de DC ou UC que tenha sido confirmado por endoscopia ou radiograficamente pelo menos 6 meses antes da triagem.
5. Ter sintomas ativos de DC conforme definido por uma pontuação CDAI entre 220 e 450, inclusive, conforme medido por 7 dias consecutivos durante a triagem, ou CU ativa conforme definido por uma pontuação SCCAI maior ou igual a 6.

6. O paciente deve ter demonstrado uma resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a pelo menos 1 dos seguintes agentes, conforme definido abaixo:

   • Corticosteróides

     • Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de uma história de pelo menos um regime de indução de 4 semanas que incluiu uma dose equivalente a prednisona 30 mg diariamente por via oral por 2 semanas ou por via intravenosa por 1 semana OU
     • Duas tentativas fracassadas de diminuir os corticosteróides abaixo de uma dose equivalente a prednisona 10 mg por dia por via oral em 2 ocasiões separadas OU
     • História de intolerância a corticosteróides (incluindo, entre outros, síndrome de Cushing, osteopenia/osteoporose, hiperglicemia, insônia, infecção)

   • Imunomoduladores

     • Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de história de pelo menos um regime de 8 semanas de azatioprina oral (maior ou igual a 1,5 mg/kg) ou 6-mercaptopurina mg/kg (maior ou igual a 0,75 mg/kg) OU
     • Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de uma história de pelo menos um regime de 8 semanas de metotrexato (maior ou igual a 12,5 mg/semana) OU
     • História de intolerância a pelo menos um imunomodulador (incluindo, entre outros, náuseas/vômitos, dor abdominal, pancreatite, anormalidades da função hepática, linfopenia, mutação genética do TPMT, infecção)

   • Antagonistas do TNF alfa

     • Sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de uma história de pelo menos um regime de indução de 4 semanas de 1 dos seguintes agentes

       • Infliximabe: 5 mg/kg IV, 2 doses com pelo menos 2 semanas de intervalo
       • Adalimumabe: uma dose de 80 mg SC seguida por uma dose de 40 mg com pelo menos 2 semanas de intervalo
       • Certolizumabe pegol: 400 mg SC, 2 doses com pelo menos 2 semanas de intervalo OU
     • Recorrência de sintomas durante a dosagem de manutenção programada após benefício clínico anterior (a descontinuação apesar do benefício clínico não se qualifica) OU
     • História de intolerância a pelo menos 1 antagonista do TNF (incluindo, mas não limitado a reação relacionada à infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva, infecção)

7. Pode estar recebendo uma dose terapêutica dos seguintes medicamentos:

   • Compostos orais de 5-ASA, desde que a dose tenha permanecido estável durante as 2 semanas imediatamente anteriores à inscrição
   • Corticoterapia oral (prednisona em dose estável menor ou igual a 30 mg/dia, budesonida em dose estável menor ou igual a 9 mg/dia ou esteroide equivalente) desde que a dose tenha se mantido estável por 4 semanas imediatamente antes da inscrição, se os corticosteroides tiverem acabado de ser iniciados, ou nas 2 semanas imediatamente anteriores à inscrição, se os corticosteroides estiverem sendo reduzidos
   • Probióticos (por exemplo, Culturelle, Saccharomyces boulardii) desde que a dose tenha se mantido estável nas 2 semanas imediatamente anteriores à inscrição
   • Antidiarréicos (por exemplo, loperamida, difenoxilato com atropina) para controle da diarreia crônica
   • Azatioprina ou 6-mercaptopurina, desde que a dose tenha sido estável durante as 8 semanas imediatamente anteriores à inscrição
   • Metotrexato desde que a dose tenha sido estável durante as 8 semanas imediatamente anteriores à inscrição
   • Antibióticos usados ​​para o tratamento de DC (ou seja, ciprofloxacina, metronidazol) desde que a dose tenha sido estável nas 2 semanas imediatamente anteriores à inscrição
8. Os indivíduos devem concordar em ter amostras de seu sangue e amostras de tecido armazenadas para uso potencial em pesquisas futuras.
9. Esteja disposto a tomar as medidas apropriadas para evitar a gravidez até pelo menos 12 semanas após a última infusão de BMSC. Todos os sujeitos serão informados sobre os riscos potenciais de BMSC durante a gravidez e aconselhados sobre como evitar a gravidez de acordo com as circunstâncias do sujeito (por exemplo, status de fertilidade, contra-indicações médicas para controle de natalidade hormonal e/ou crenças pessoais ou religiosas sobre evitar a gravidez). Sujeito ao julgamento e discrição do PI, alguns indivíduos podem não precisar tomar medidas para evitar a gravidez.
10. Os indivíduos devem ter um prestador de cuidados médicos primários.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE ASSUNTO

Os indivíduos que atenderem a QUALQUER um dos seguintes critérios serão excluídos da participação neste estudo:

1. Indivíduos que estão atualmente tomando mais ou igual a 20 mg de prednisona por dia. Indivíduos em uso de corticosteróides devem estar em uma dose estável por pelo menos 4 semanas.

2. Tratamento concomitante com terapia anti-TNF (ou outra terapia biológica) ou com Entyvio/vedolizumabe. O período de washout a seguir será necessário para que os indivíduos sejam elegíveis para participar do estudo:

   1. Lavagem de três meses antes da linha de base para certolizumabe ou natalizumabe.
   2. Washout de dois meses antes da linha de base para adalimumabe, etanercepte, infliximabe e Entyvio/vedolizumabe.
   3. Lavagem de um mês antes da linha de base para ciclosporina, micofenolato,

   pimecrolimus, tacrolimus e quaisquer outros imunossupressores sistêmicos.

3. Grávida ou amamentando. O teste de gravidez sérico deve ser negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar. O teste de gravidez na urina deve permanecer negativo em cada uma das quatro visitas de infusão.
4. O sujeito não concorda com as medidas de prevenção da gravidez necessárias para evitar a gravidez durante a participação no estudo ou atende aos critérios que os isentariam de medidas contraceptivas.
5. Tem infecção sistêmica clinicamente significativa (por exemplo, infecção crônica ou aguda, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório superior) dentro de um mês da triagem e nenhuma infecção oportunista dentro de seis meses da triagem. Tem histórico ou presença de infecção recorrente ou crônica (p. infecções virais [incluindo hepatite B ou C, HIV], infecções bacterianas, infecções fúngicas sistêmicas ou sífilis).
6. Tem um teste Quantiferon-TB Gold (QFT-G) positivo, indicando infecção por tuberculose, no momento da triagem. Um QFT-G não será feito em um indivíduo que recebeu vacinação contra tuberculose; esses indivíduos serão elegíveis para participar se a tuberculose latente puder ser excluída com uma radiografia de tórax (CXR).
7. Recebeu um agente não aprovado pelo FDA para uso comercial em qualquer indicação ou quaisquer inibidores de moléculas pequenas (por exemplo, Naltrexona) dentro de 90 dias após o início do diário CDAI de triagem ou a qualquer momento durante a janela de triagem. Isso inclui medicamentos usados ​​para tratar DII como um uso off-label (a critério do investigador).

8. Tem parâmetros hematológicos e bioquímicos anormais, incluindo:

   • Contagem de neutrófilos <1500 células/mm(3).
   • Hemoglobina <9 g/dL.
   • Contagem de plaquetas menor ou igual a 150.000 células/mm(3).
   • Creatinina maior ou igual a 1,2 vezes o limite superior do normal (ULN).
   • Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) maior ou igual a 2 vezes o LSN.
   • Tempo de protrombina-International Normalized Ratio (PT-INR) >2 e/ou em uso de medicamentos anticoagulantes crônicos.
   • Se a bilirrubina total for superior a 1,2 mg/dL, a bilirrubina direta não pode ser superior a 70% do total, até uma bilirrubina direta de 2,0 mg/dL.
9. Tem infecção ativa com patógenos entéricos, conforme evidenciado por cultura microbiológica positiva de fezes.
10. Tem infecção ativa por citomegalovírus (CMV). O teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) de CMV será realizado em biópsias feitas durante o tempo da colonoscopia inicial para excluir CMV.
11. Tem história de displasia da mucosa colônica de baixo ou alto grau.
12. Tem história de uveíte ou irite nos últimos dois meses. Isso se deve à preocupação de que as BMSCs possam abrigar locais de inflamação ativa.
13. Teve cirurgia intestinal diferente da perianal (por exemplo, fistulotomia, colocação de seton, drenagem de abscesso) dentro de 6 meses antes de iniciar o diário de triagem CDAI ou colher amostras de sangue para triagem.
14. Tem alterações cirúrgicas na anatomia intestinal que impedem a administração de índices de atividade clínica, incluindo, entre outros, ileostomia, colostomia ou colectomia subtotal com anastomose ileorretal.
15. Tem conhecimento ou suspeita de síndrome do intestino curto.
16. Requer nutrição parenteral ou parenteral total.
17. Tem história de câncer, exceto câncer de pele não melanoma, nos últimos 5 anos.
18. Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os requisitos do estudo.
19. Tem qualquer condição médica ou psiquiátrica que, na opinião do investigador, contra-indica a participação neste protocolo.
20. Tem apenas DII de intestino delgado que é inacessível por colonoscopia padrão para obter biópsias de pesquisa. Por esta razão, pacientes com DII apenas gastrointestinal superior também são excluídos.
21. Recusa-se a abster-se de usar inibidores de COX-2 ou AINEs durante o período de infusão de drogas do estudo de 4 semanas.