Stromální buňky kostní dřeně pro zánětlivá onemocnění střev

• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ PŘEDMĚTU:

Subjekty, které splňují VŠECHNA z následujících kritérií, budou zvažovány pro zařazení do této studie:

1. Být ve věku 18 až 65 let včetně ke dni zápisu.

2. Buďte ochotni přijmout vhodná opatření k zabránění otěhotnění během období studie. S výhradou úsudku a uvážení PI od účastníků, kteří splňují JAKÉKOLI z kritérií uvedených bezprostředně níže, stejně jako od mužských účastníků, kteří jsou v monogamním vztahu se ženou, která splňuje JAKÉKOLI z níže uvedených kritérií, nemusí být požadováno, aby opatření k zamezení těhotenství (např. bariérové ​​metody). Těmto účastníkům bude v době udělení souhlasu a ve vhodných bodech (např. když dojde k těhotenskému testu) během studie poskytnuto poradenství o rizicích:

   1. Ženy, kterým byla odstraněna děloha a/nebo OBA vaječníky
   2. Ženy, kterým byly chirurgicky podvázány nebo odstraněny OBA vejcovody
   3. Ženy, které podstoupily další procedury trvalé kontroly porodnosti, jako je ablace nebo sterilizace endometria (jako je Essure nebo Novasure), a které podstoupily jakékoli požadované následné testování k potvrzení účinnosti procedury trvalé kontroly porodnosti.
   4. Ženy, které jsou starší 50 let a spontánně neměly žádnou menstruaci během posledních 12 nebo více po sobě jdoucích měsíců (tj. dosáhly menopauzy).

   5. Ženy, které podle konzervativního a rozumného úsudku PI (např. kvůli sexuální orientaci nebo vážné životní volbě), od okamžiku zápisu do

      12 týdnů po poslední infuzi BMSC se NEBUDE účastnit žádného potenciálně reprodukčního sexuálního kontaktu (tj. pohlavní styk s mužským partnerem).

   6. Muži, kteří podstoupili vasektomii a podstoupili následné testování, které potvrdilo nulový počet spermií v jejich spermatu.

3. Každý subjekt, který nesplňuje kritéria uvedená v bodě 2 výše, bude náležitě poučen o reprodukčních rizicích a vyhýbání se těhotenství a bude po něm požadováno, aby dodržoval následující opatření, na kterých se subjekt a PI dohodli po dobu alespoň 12 týdnů. po poslední infuzi BMSC:

   1. Vysoce účinná hormonální metoda k zabránění otěhotnění [např. KONZISTENTNÍ, KONTINUÁLNÍ užívání antikoncepční pilulky, náplasti, kroužku, implantátu nebo injekce] a/nebo IUD nebo ekvivalentu.

      NAVÍC

   2. Bariérová metoda, která se má použít v době potenciálně reprodukční sexuální aktivity (např. [mužský/ženský kondom, čepice nebo diafragma] + spermicid).
   3. Mužští účastníci budou náležitě poučeni o rizicích a musí souhlasit s důsledným používáním účinné antikoncepce se sexuálními partnerkami během studijní návštěvy 112. dne, aby se vyhnuli těhotenství, které by mohlo být ovlivněno studovaným lékem. Podle úsudku PI musí být dohodnuta a praktikována vhodná opatření k zamezení těhotenství a rizik souvisejících se studiem u sexuálních partnerů.

   POZNÁMKA: Většina výše uvedených intervencí k zabránění otěhotnění musí být provedena v určitou dobu menstruačního cyklu a nemusí být okamžitě účinná. Zkušební aktivita, která může představovat reprodukční riziko, NEMUSÍ nastat, dokud nebudou výše uvedená antikoncepční opatření plně účinná a musí pokračovat alespoň 12 týdnů po poslední infuzi BMSC.

4. Mít diagnózu CD nebo UC, která byla endoskopicky nebo radiograficky potvrzena nejméně 6 měsíců před screeningem.
5. Mít buď aktivní symptomy CD definované skóre CDAI mezi 220 a 450 včetně, měřeno po dobu 7 po sobě jdoucích dnů během screeningu, nebo aktivní UC, jak je definováno skóre SCCAI vyšším nebo rovným 6.

6. Pacient musí prokázat nepřiměřenou odpověď, ztrátu odpovědi nebo intoleranci alespoň na 1 z následujících látek, jak je definováno níže:

   • kortikosteroidy

     • Známky a příznaky trvale aktivního onemocnění navzdory alespoň jednomu 4týdennímu indukčnímu režimu v anamnéze, který zahrnoval dávku ekvivalentní prednisonu 30 mg denně perorálně po dobu 2 týdnů nebo intravenózně po dobu 1 týdne NEBO
     • Dva neúspěšné pokusy o snížení kortikosteroidů pod dávku ekvivalentní prednisonu 10 mg denně perorálně ve 2 různých příležitostech NEBO
     • Anamnéza intolerance kortikosteroidů (včetně, ale bez omezení na ně, Cushingova syndromu, osteopenie/osteoporózy, hyperglykémie, nespavosti, infekce)

   • Imunomodulátory

     • Známky a příznaky trvale aktivního onemocnění navzdory alespoň jednomu 8týdennímu režimu perorálního azathioprinu (vyšší nebo rovno 1,5 mg/kg) nebo 6-merkaptopurinu mg/kg (vyšší nebo rovné 0,75 mg/kg) v anamnéze NEBO
     • Známky a příznaky trvale aktivního onemocnění navzdory alespoň jednomu 8týdennímu režimu podávání methotrexátu v anamnéze (vyšší nebo rovné 12,5 mg/týden) NEBO
     • Anamnéza intolerance alespoň jednoho imunomodulátoru (včetně, ale bez omezení na nevolnost/zvracení, bolest břicha, pankreatitida, abnormality LFT, lymfopenie, genetická mutace TPMT, infekce)

   • antagonisté TNF alfa

     • Známky a symptomy trvale aktivního onemocnění navzdory anamnéze alespoň jednoho 4týdenního indukčního režimu 1 z následujících látek

       • Infliximab: 5 mg/kg IV, 2 dávky s odstupem nejméně 2 týdnů
       • Adalimumab: jedna 80mg subkutánní dávka následovaná jednou 40mg dávkou s odstupem alespoň 2 týdnů
       • Certolizumab pegol: 400 mg sc, 2 dávky s odstupem minimálně 2 týdnů NEBO
     • Recidiva příznaků během plánované udržovací dávky po předchozím klinickém přínosu (vysazení navzdory klinickému přínosu se nekvalifikuje) NEBO
     • Anamnéza intolerance alespoň 1 antagonisty TNF (včetně, ale bez omezení na reakce související s infuzí, demyelinizace, městnavé srdeční selhání, infekce)

7. Může dostávat terapeutickou dávku následujících léků:

   • Perorální sloučeniny 5-ASA za předpokladu, že dávka byla stabilní po dobu 2 týdnů bezprostředně před zařazením
   • Léčba perorálními kortikosteroidy (prednison ve stabilní dávce nižší nebo rovné 30 mg/den, budesonid ve stabilní dávce nižší nebo rovné 9 mg/den nebo ekvivalentní steroid) za předpokladu, že dávka je stabilní po dobu 4 týdnů před zařazením, pokud byly kortikosteroidy právě zahájeny, nebo po dobu 2 týdnů bezprostředně před zařazením, pokud jsou kortikosteroidy snižovány
   • Probiotika (např. Culturelle, Saccharomyces boulardii) za předpokladu, že dávka byla stabilní po dobu 2 týdnů bezprostředně před zařazením
   • Léky proti průjmu (např. loperamid, difenoxylát s atropinem) pro kontrolu chronického průjmu
   • Azathioprin nebo 6-merkaptopurin za předpokladu, že dávka byla stabilní po dobu 8 týdnů bezprostředně před zařazením
   • Methotrexát za předpokladu, že dávka byla stabilní po dobu 8 týdnů bezprostředně před zařazením do studie
   • Antibiotika používaná k léčbě CD (tj. ciprofloxacin, metronidazol) za předpokladu, že dávka byla stabilní po dobu 2 týdnů bezprostředně před zařazením do studie
8. Subjekty musí souhlasit s tím, aby byly vzorky jejich krve a tkáně uloženy pro potenciální budoucí výzkumné použití.
9. Buďte ochotni přijmout vhodná opatření, abyste se vyhnuli otěhotnění alespoň 12 týdnů po poslední infuzi BMSC. Všechny subjekty budou informovány o potenciálních rizicích BMSC během těhotenství a budou jim poskytnuty rady ohledně vyhýbání se otěhotnění odpovídajícím okolnostem subjektu (např. stav plodnosti, lékařské kontraindikace hormonální antikoncepce a/nebo osobní nebo náboženské přesvědčení týkající se vyhýbání se těhotenství). Na základě úsudku a uvážení PI nemusí některé subjekty přijmout opatření k zamezení těhotenství.
10. Subjekty musí mít poskytovatele primární lékařské péče.

KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ PŘEDMĚTU

Subjekty, které splňují JAKÉKOLI z následujících kritérií, budou vyloučeny z účasti v této studii:

1. Subjekty, které v současné době užívají více než nebo rovné 20 mg prednisonu denně. Subjekty užívající kortikosteroidy musí být na stabilní dávce po dobu alespoň 4 týdnů.

2. Souběžná léčba s anti-TNF terapií (nebo jinou biologickou léčbou) nebo s Entyviem/vedolizumabem. Aby se subjekty mohly zúčastnit studie, bude vyžadováno následující vymývací období:

   1. Tři měsíce vymývání před výchozí hodnotou pro certolizumab nebo natalizumab.
   2. Dva měsíce vymývání před výchozí hodnotou pro adalimumab, etanercept, infliximab a Entyvio/vedolizumab.
   3. Jeden měsíc vymývání před výchozí hodnotou pro cyklosporin, mykofenolát,

   pimekrolimus, takrolimus a jakákoli jiná systémová imunosupresiva.

3. Těhotné nebo kojící. Sérový těhotenský test musí být negativní při screeningu žen ve fertilním věku. Těhotenský test z moči musí zůstat negativní při každé ze čtyř infuzních návštěv.
4. Subjekt nesouhlasí s opatřeními k zamezení otěhotnění požadovanými k zabránění otěhotnění během účasti ve studii nebo nesplňuje kritéria, která by je osvobodila od antikoncepčních opatření.
5. Má klinicky významnou systémovou infekci (např. chronickou nebo akutní infekci, infekci močových cest, infekci horních cest dýchacích) do jednoho měsíce od screeningu a žádnou oportunní infekci do šesti měsíců od screeningu. Má v anamnéze nebo přítomnost rekurentní nebo chronické infekce (např. virové infekce [včetně hepatitidy B nebo C, HIV], bakteriální infekce, systémové plísňové infekce nebo syfilis).
6. V době screeningu má pozitivní test Quantiferon-TB Gold (QFT-G), který indikuje tuberkulózní infekci. QFT-G nebude provedeno u subjektu, který byl očkován proti tuberkulóze; tyto subjekty budou způsobilé k účasti, pokud bude možné vyloučit latentní tuberkulózu pomocí rentgenu hrudníku (CXR).
7. Obdrželi činidlo neschválené FDA pro komerční použití v jakékoli indikaci nebo jakékoli inhibitory s malou molekulou (např. naltrexon) během 90 dnů od zahájení screeningového CDAI deníku nebo kdykoli během screeningového okna. To zahrnuje léky používané k léčbě IBD jako off-label použití (podle uvážení zkoušejícího).

8. Má abnormální hematologické a biochemické parametry, včetně:

   • Počet neutrofilů <1500 buněk/mm(3).
   • Hemoglobin <9 g/dl.
   • Počet krevních destiček menší nebo roven 150 000 buňkám/mm(3).
   • Kreatinin vyšší nebo roven 1,2násobku horní hranice normálu (ULN).
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) vyšší nebo rovna dvojnásobku ULN.
   • Protrombinový čas – mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) >2 a/nebo na chronické antikoagulační léky.
   • Pokud je celkový bilirubin vyšší než 1,2 mg/dl, pak přímý bilirubin nemůže tvořit více než 70 % celkového bilirubinu až do hodnoty přímého bilirubinu 2,0 mg/dl.
9. Má aktivní infekci střevními patogeny, o čemž svědčí pozitivní mikrobiologická kultivace stolice.
10. Má aktivní cytomegalovirovou (CMV) infekci. Testování CMV polymerázové řetězové reakce (PCR) bude provedeno na biopsiích odebraných během počáteční kolonoskopie za účelem vyloučení CMV.
11. Má anamnézu nízkého nebo vysokého stupně slizniční dysplazie tlustého střeva.
12. Má v anamnéze uveitidu nebo iritidu během předchozích dvou měsíců. To je způsobeno obavou, že BMSC mohou být domovem míst aktivního zánětu.
13. Absolvoval jinou než perianální operaci střeva (např. píštěle, umístění setonu, drenáž abscesu) během 6 měsíců před zahájením screeningového deníku CDAI nebo odběrem screeningových vzorků krve.
14. Má chirurgické změny anatomie střeva, které vylučují podávání ukazatelů klinické aktivity, včetně, ale bez omezení na ně, ileostomie, kolostomie nebo subtotální kolektomie s ileorektální anastomózou.
15. Má známý nebo suspektní syndrom krátkého střeva.
16. Vyžaduje parenterální nebo úplnou parenterální výživu.
17. Má v posledních 5 letech v anamnéze rakovinu, jinou než nemelanomatózní rakovinu kůže.
18. Neochota nebo neschopnost splnit studijní požadavky.
19. Má jakýkoli zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího kontraindikuje účast v tomto protokolu.
20. Má pouze IBD tenkého střeva, které je nepřístupné standardní kolonoskopií pro získání výzkumných biopsií. Z tohoto důvodu jsou vyloučeni také pacienti s IBD pouze v horní části gastrointestinálního traktu.
21. Odmítá se zdržet používání inhibitorů COX-2 nebo NSAID během 4týdenního období infuze zkoumaného léku.