Cellules stromales de la moelle osseuse pour les maladies inflammatoires de l'intestin

• CRITÈRES D'INCLUSION DU SUJET :

Les sujets qui répondent à TOUS les critères suivants seront considérés pour l'inscription à cette étude :

1. Être âgé de 18 à 65 ans inclusivement à la date d'adhésion.

2. Être prêt à prendre les mesures appropriées pour éviter une grossesse pendant la période d'étude. Sous réserve du jugement et de la discrétion du PI, les participants qui répondent à l'UN des critères énumérés ci-dessous, ainsi que les participants masculins qui sont dans une relation monogame avec une femme qui répond à l'UN des critères ci-dessous, peuvent ne pas être tenus de prendre des mesures d'évitement de grossesse (par ex. méthodes barrières). Ces participants seront conseillés sur les risques au moment du consentement et à des moments appropriés (par exemple, lorsque le test de grossesse a lieu) au cours de l'étude :

   1. Femmes dont l'utérus et/ou les DEUX ovaires ont été retirés
   2. Les femmes qui ont eu les DEUX trompes de Fallope chirurgicalement attachées ou retirées
   3. Les femmes qui ont subi d'autres procédures de contrôle permanent des naissances, telles que l'ablation ou la stérilisation de l'endomètre (comme Essure ou Novasure), et qui ont subi les tests de suivi requis pour confirmer l'efficacité de la procédure de contrôle permanent des naissances.
   4. Les femmes âgées de plus de 50 ans et qui n'ont spontanément eu aucune menstruation au cours des 12 derniers mois consécutifs ou plus (c'est-à-dire qui ont atteint la ménopause).

   5. Les femmes qui, selon le jugement prudent et raisonnable du PI (par ex. en raison de l'orientation sexuelle ou d'un choix de vie sérieux), à partir du moment de l'inscription jusqu'à

      12 semaines après la dernière perfusion de BMSC, ne participera à aucun contact sexuel potentiellement reproductif (c.-à-d. rapport sexuel avec un partenaire masculin).

   6. Les hommes qui ont subi une vasectomie et qui ont subi les tests de suivi confirmant l'absence de nombre de spermatozoïdes dans leur sperme.

3. Tout sujet qui ne répond PAS aux critères énumérés au n ° 2 ci-dessus sera conseillé de manière appropriée sur les risques reproductifs et l'évitement de la grossesse, et devra respecter les mesures suivantes, comme convenu par le sujet et le PI jusqu'à au moins 12 semaines après la dernière perfusion de BMSC :

   1. Une méthode hormonale très efficace pour prévenir la grossesse [par ex. Utilisation CONSTANTE ET CONTINUE d'une pilule contraceptive, d'un patch, d'un anneau, d'un implant ou d'une injection], et/ou DIU ou équivalent.

      EN PLUS DE

   2. Une méthode de barrière à utiliser au moment de l'activité sexuelle potentiellement reproductive (par ex. [préservatif masculin/féminin, capuchon ou diaphragme] + spermicide).
   3. Les participants masculins seront conseillés de manière appropriée sur les risques et doivent accepter d'utiliser systématiquement une contraception efficace avec leurs partenaires sexuelles féminines tout au long de la visite d'étude du jour 112 afin d'éviter une grossesse qui pourrait être affectée par le médicament à l'étude. Des mesures appropriées pour éviter la grossesse et les risques liés à l'essai chez les partenaires sexuels, selon le jugement du PI, doivent être convenues et mises en pratique.

   REMARQUE : La plupart des interventions ci-dessus pour prévenir la grossesse doivent être mises en œuvre à un moment particulier du cycle menstruel et peuvent ne pas être immédiatement efficaces. L'activité d'essai susceptible de présenter un risque pour la reproduction ne peut PAS avoir lieu tant que les mesures contraceptives ci-dessus ne sont pas pleinement efficaces et doit se poursuivre jusqu'à au moins 12 semaines après la dernière perfusion de BMSC.

4. Avoir un diagnostic de MC ou de CU qui a été confirmé par endoscopie ou radiographie au moins 6 mois avant le dépistage.
5. Avoir soit des symptômes de MC actifs tels que définis par un score CDAI compris entre 220 et 450 inclus, mesurés pendant 7 jours consécutifs lors du dépistage, soit une UC active telle que définie par un score SCCAI supérieur ou égal à 6.

6. Le patient doit avoir démontré une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance à au moins 1 des agents suivants, tels que définis ci-dessous :

   • Corticostéroïdes

     • Signes et symptômes d'une maladie active persistante malgré des antécédents d'au moins un traitement d'induction de 4 semaines comprenant une dose équivalente à 30 mg de prednisone par jour par voie orale pendant 2 semaines ou par voie intraveineuse pendant 1 semaine OU
     • Deux tentatives infructueuses de réduire les corticostéroïdes en dessous d'une dose équivalente à la prednisone 10 mg par jour par voie orale à 2 occasions distinctes OU
     • Antécédents d'intolérance aux corticostéroïdes (y compris, mais sans s'y limiter, le syndrome de Cushing, l'ostéopénie/ostéoporose, l'hyperglycémie, l'insomnie, les infections)

   • Immunomodulateurs

     • Signes et symptômes d'une maladie active persistante malgré des antécédents d'au moins un régime de 8 semaines d'azathioprine par voie orale (supérieur ou égal à 1,5 mg/kg) ou de 6-mercaptopurine mg/kg (supérieur ou égal à 0,75 mg/kg) OU
     • Signes et symptômes d'une maladie active persistante malgré des antécédents d'au moins un régime de méthotrexate de 8 semaines (supérieur ou égal à 12,5 mg/semaine) OU
     • Antécédents d'intolérance à au moins un immunomodulateur (y compris, mais sans s'y limiter, nausées/vomissements, douleurs abdominales, pancréatite, anomalies du LFT, lymphopénie, mutation génétique du TPMT, infection)

   • Antagonistes du TNF alpha

     • Signes et symptômes d'une maladie active persistante malgré des antécédents d'au moins un traitement d'induction de 4 semaines de l'un des agents suivants

       • Infliximab : 5 mg/kg IV, 2 doses à au moins 2 semaines d'intervalle
       • Adalimumab : une dose de 80 mg SC suivie d'une dose de 40 mg à au moins 2 semaines d'intervalle
       • Certolizumab pegol : 400 mg SC, 2 doses à au moins 2 semaines d'intervalle OU
     • Récurrence des symptômes pendant la dose d'entretien programmée après un bénéfice clinique antérieur (l'arrêt malgré le bénéfice clinique n'est pas admissible) OU
     • Antécédents d'intolérance à au moins 1 anti-TNF (y compris, mais sans s'y limiter, réaction liée à la perfusion, démyélinisation, insuffisance cardiaque congestive, infection)

7. Peut recevoir une dose thérapeutique des médicaments suivants :

   • Composés oraux de 5-ASA à condition que la dose soit stable pendant les 2 semaines précédant immédiatement l'inscription
   • Corticothérapie orale (prednisone à dose stable inférieure ou égale à 30 mg/jour, budésonide à dose stable inférieure ou égale à 9 mg/jour, ou corticoïde équivalent) à condition que la dose soit stable depuis les 4 semaines immédiatement avant l'inscription si les corticostéroïdes viennent d'être initiés, ou pendant les 2 semaines précédant immédiatement l'inscription si les corticostéroïdes sont en cours de réduction
   • Probiotiques (par exemple, Culturelle, Saccharomyces boulardii) à condition que la dose soit stable pendant les 2 semaines précédant immédiatement l'inscription
   • Antidiarrhéiques (p. ex., lopéramide, diphénoxylate avec atropine) pour le contrôle de la diarrhée chronique
   • Azathioprine ou 6-mercaptopurine à condition que la dose soit stable pendant les 8 semaines précédant immédiatement l'inscription
   • Méthotrexate à condition que la dose ait été stable pendant les 8 semaines précédant immédiatement l'inscription
   • Antibiotiques utilisés pour le traitement de la MC (c'est-à-dire ciprofloxacine, métronidazole) à condition que la dose soit stable pendant les 2 semaines précédant immédiatement l'inscription
8. Les sujets doivent accepter que des échantillons de leurs échantillons de sang et de tissus soient conservés pour une éventuelle utilisation future en recherche.
9. Soyez prêt à prendre les mesures appropriées pour éviter une grossesse jusqu'à au moins 12 semaines après la dernière perfusion de BMSC. Tous les sujets seront informés des risques potentiels de BMSC pendant la grossesse et conseillés sur l'évitement de la grossesse en fonction des circonstances du sujet (par ex. état de fécondité, contre-indications médicales aux contraceptifs hormonaux et/ou croyances personnelles ou religieuses concernant l'évitement d'une grossesse). Sous réserve du jugement et de la discrétion du PI, certains sujets peuvent ne pas avoir besoin de prendre des mesures d'évitement de grossesse.
10. Les sujets doivent avoir un fournisseur de soins médicaux primaires.

CRITÈRES D'EXCLUSION DU SUJET

Les sujets qui répondent à N'IMPORTE QUEL des critères suivants seront exclus de la participation à cette étude :

1. Sujets qui prennent actuellement une dose supérieure ou égale à 20 mg de prednisone par jour. Les sujets sous corticostéroïdes doivent recevoir une dose stable pendant au moins 4 semaines.

2. Traitement concomitant avec une thérapie anti-TNF (ou une autre thérapie biologique) ou avec Entyvio/vedolizumab. La période de sevrage suivante sera nécessaire pour que les sujets soient éligibles à participer à l'essai :

   1. Trois mois de sevrage avant la ligne de base pour le certolizumab ou le natalizumab.
   2. Deux mois de sevrage avant le départ pour l'adalimumab, l'étanercept, l'infliximab et l'entyvio/vedolizumab.
   3. Un mois de sevrage avant la ligne de base pour la cyclosporine, le mycophénolate,

   pimécrolimus, tacrolimus et tout autre immunosuppresseur systémique.

3. Enceinte ou allaitante. Le test de grossesse sérique doit être négatif lors du dépistage pour les sujets féminins en âge de procréer. Le test de grossesse urinaire doit rester négatif à chacune des quatre visites de perfusion.
4. Le sujet n'accepte pas les mesures d'évitement de grossesse requises pour prévenir une grossesse pendant sa participation à l'étude, ou ne répond pas aux critères qui l'exempteraient des mesures contraceptives.
5. A une infection systémique cliniquement significative (par exemple, une infection chronique ou aiguë, une infection des voies urinaires, une infection des voies respiratoires supérieures) dans le mois suivant le dépistage et aucune infection opportuniste dans les six mois suivant le dépistage. A des antécédents ou la présence d'une infection récurrente ou chronique (par ex. virales [y compris l'hépatite B ou C, le VIH], les infections bactériennes, les infections fongiques systémiques ou la syphilis).
6. A un test Quantiferon-TB Gold (QFT-G) positif, indiquant une infection tuberculeuse, au moment du dépistage. Un QFT-G ne sera pas fait chez un sujet qui a été vacciné contre la tuberculose ; ces sujets seront éligibles pour participer si la tuberculose latente peut être exclue avec une radiographie pulmonaire (CXR).
7. A reçu un agent non approuvé par la FDA pour une utilisation commercialisée dans toute indication ou tout inhibiteur de petites molécules (par exemple, Naltrexone) dans les 90 jours suivant le début du journal CDAI de dépistage ou à tout moment pendant la fenêtre de dépistage. Cela inclut les médicaments utilisés pour traiter les MII en tant qu'utilisation hors AMM (à la discrétion de l'investigateur).

8. Présente des paramètres hématologiques et biochimiques anormaux, notamment :

   • Nombre de neutrophiles < 1 500 cellules/mm(3).
   • Hémoglobine <9 g/dL.
   • Numération plaquettaire inférieure ou égale à 150 000 cellules/mm(3).
   • Créatinine supérieure ou égale à 1,2 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
   • Alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) supérieure ou égale à 2 fois la LSN.
   • Temps de prothrombine-Rapport international normalisé (PT-INR) > 2 et/ou sous anticoagulants chroniques.
   • Si la bilirubine totale est supérieure à 1,2 mg/dL, la bilirubine directe ne peut pas dépasser 70 % du total, jusqu'à une bilirubine directe de 2,0 mg/dL.
9. A une infection active par des agents pathogènes entériques, comme en témoigne une culture microbiologique positive des selles.
10. A une infection active à cytomégalovirus (CMV). Des tests de réaction en chaîne par polymérase (PCR) du CMV seront effectués sur des biopsies prélevées au moment de la coloscopie initiale afin d'exclure le CMV.
11. A des antécédents de dysplasie de la muqueuse colique de bas ou de haut grade.
12. A des antécédents d'uvéite ou d'iritis au cours des deux mois précédents. Cela est dû au fait que les BMSC pourraient abriter des sites d'inflammation active.
13. A subi une chirurgie intestinale autre que périanale (p.
14. A des modifications chirurgicales de l'anatomie intestinale qui empêchent l'administration d'indices d'activité clinique, y compris, mais sans s'y limiter, l'iléostomie, la colostomie ou la colectomie subtotale avec anastomose iléorectale.
15. A un syndrome de l'intestin court connu ou soupçonné.
16. Nécessite une nutrition parentérale ou parentérale totale.
17. A des antécédents de cancer, autre qu'un cancer non mélanomateux de la peau, au cours des 5 dernières années.
18. Refus ou incapacité de se conformer aux exigences de l'étude.
19. A une condition médicale ou psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indique la participation à ce protocole.
20. A seulement une MII de l'intestin grêle qui est inaccessible par coloscopie standard pour obtenir des biopsies de recherche. Pour cette raison, les patients atteints uniquement d'une MICI gastro-intestinale supérieure sont également exclus.
21. Refuse de s'abstenir d'utiliser des inhibiteurs de la COX-2 ou des AINS tout au long de la période de perfusion du médicament à l'étude de 4 semaines.