PENELOPE 観察研究: 動脈および静脈血栓塞栓症の予防と治療
血液腫瘍および低血小板患者における動脈血栓塞栓症および静脈血栓塞栓症の予防および治療の臨床実践（PENELOPE観察研究）
調査の概要
詳細な説明
病気の治療の概要 血液悪性腫瘍患者における静脈血栓塞栓症 (VTE) の発生率が最近調査されました (1)。 リンパ腫患者の場合、VTE の発生率は 1.5 ～ 14.6% の範囲であり、中枢神経系リンパ腫患者では 59% です。 急性白血病患者における VTE の発生率は時間とともに変化し、診断時は 1.4 ～ 9.6%、寛解導入療法中は 1.7 ～ 12% です。 注目すべきことに、急性前骨髄球性白血病の患者で最も高い VTE 率が報告されており、最大のシリーズでは値が 6 ～ 16% でした。 抗血栓薬による予防を受けなかった多発性骨髄腫患者において、免疫調節薬（サリドマイドおよびレナリドマイド）を含む治療計画を受けている患者では、VTEの発生率が26%に増加しました(1)。 さらに、自家または同種造血幹細胞移植 (HSCT) を受けた患者における VTE の割合は 2.9 ～ 9.9% であり、大部分の症例では中心静脈カテーテル (CVC) に関連していました (2-4)。 VTE は、重度の血小板減少症の期間中でも発生することが示されています。一連の患者のイベントの 3 分の 1 は、血小板数が 50 x 109/L 未満のときに発生しました (3)。 急性白血病患者は出血のリスクが高く、主に血液疾患および/または化学療法の結果としての血小板減少症に関連しているため、この状況での抗凝固薬の投与には問題があります。 急性白血病患者における VTE 治療の問題を扱ったランダム化比較試験はなく、これらの症例の管理は、少数の患者シリーズまたは専門家の意見のみに基づいています。 5件の報告で、VTEの結果としてヘパリンによる治療を受けた悪性腫瘍および血小板減少症の小児または成人患者の症例が詳細に記載されている(5-9)。 合計 54 例のうち、32 例は血液悪性腫瘍を有し、血小板の最低値が 50 x109/L 未満でした (参考文献 10 で概説)。 患者の大多数（32 人中 22 人）は CVC 関連の血栓症を患っていました。 低分子量ヘパリン（LMWH）の全用量を1日2回、CVC関連血栓症患者の大部分と、血栓症がCVC関連ではない患者全体に投与された。 ある報告では、血小板数が20〜40×109/L未満に低下した場合、すべての患者に血小板輸血が行われ、血小板数が20×109/L未満の場合、LMWHの用量が半分に減らされました。 大出血を起こした患者はいなかった。 再血栓症は患者 32 人中 3 人 (9.3%) で発生しました (6,7)。 379人の急性白血病患者からなる大規模なシリーズにおいて、1回(n=16)または2回(n=4)のVTEイベントを起こした20人の患者に対する治療は、基本的にエノキサパリン100U/kgの1日2回の投与に基づいていた。血小板数が50×109/L未満の場合、または臨床的に出血リスクが疑われる場合には、用量を1日100U/kgまたは1日50U/kgに減量した。 あるいは、患者は持続静注を受けました。 未分画ヘパリン（UFH）を注入して、より低い治療範囲（基礎値の1.5倍）のaPTTを取得します。 急性 VTE 後の二次予防は、進行中の化学療法の場合はエノキサパリン 100 U/kg qd、それ以外の場合はビタミン K 拮抗薬 (VKA) (INR 2 ～ 3) の投与に基づいていました。 一般に、二次予防期間は 6 か月以内であると報告されています (11)。 血小板減少症患者の管理のための抗凝固療法の安全性も、HSCT を受けている 2 つのシリーズの患者で評価されました (12、13)。 自家HSCTを受けた多発性骨髄腫患者10人では、移植前のCVC関連鎖骨下静脈血栓症(n=8)、移植2か月前の肺塞栓症(n=1)、または急性間欠性疾患の病歴の後に抗凝固療法が必要であった。脚への動脈塞栓によって合併した心房細動 (n= 1)。 高用量化学療法の初日から始めて、10 人の患者は治療用 UFH (5,000 単位の静脈内投与) を受けました。 ボーラスに続いて 1,000 U/h）を投与して aPTT を 50 ～ 70 秒間維持し、状態が安定したら VKA 治療に切り替えました。 VKA投与により2日連続で治療的INR＞2が得られた場合、UFH治療は中断された。 ヘパリン投与患者は血小板輸血を受け、カウント >30 x 109/L を維持しました。 3 人の患者は輸血を必要としない出血 (血尿、吐血、粘膜出血) を発症しましたが、血栓性事象は発生しませんでした (12)。 VTEの治療のためにエノキサパリンを投与されたHSCT患者26人の別のシリーズでは、21人の患者が血液悪性腫瘍を患っていた。 25 件の VTE イベントが記録され (4 人の患者が異なる部位で 2 つのイベントを起こした)、11 件が上肢 CVC 関連の深部静脈血栓症を患っていました。 血小板減少症（<55×109/L）の期間中、エノキサパリン投与は中央値49U/kg/日（範囲34～75）まで減少し、場合によっては血小板数が20×109/Lを下回った場合には投与が中止された。 主要な出血事象が 2 件 (8%) 発生し、そのうち 1 件は死亡例 (13 件) でした。 前述のデータは、証拠に基づいたガイドラインを作成するには不十分です。 専門家とAIEOP（イタリア腫瘍学・小児科協会）は、治療の最初の2週間は全用量のLMWH（抗第Xa因子レベル0.5～1U/ml）を投与し、血小板数を維持する必要があると提案している。 50×109/L以上。 最初の 2 週間後、血小板数が 20 ～ 50 x109/L の場合は、投与量を半分にすることが推奨されます。 血小板数が 20 x109/L 未満の場合は、血小板数が 20 x109/L 以上に回復するまで LMWH 療法を中止することが推奨されます (14-16)。 SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) の最近のガイドラインでも、血液悪性腫瘍と VTE の患者では、最初の 6 か月またはそれ以上の期間は VKA よりも LMWH が優先されるべきであると示唆されています (17)。 急性白血病患者における動脈血栓症が、前兆症状として、または病気の経過を複雑にするものとして報告されることはほとんどありません(18-21)。 しかし、報告された症例の大部分では、抗血栓治療と発症時の血小板数に関する詳細が不足しています。 血液悪性腫瘍または血小板減少症の患者におけるフォンダパリヌクス、直接トロンビンまたは第 Xa 因子阻害剤などの新規抗血栓薬の使用に関する発表された研究はありません。 しかし、アスパラギナーゼ投与の結果としてALLおよびアンチトロンビン欠損症を患う小児の血漿に対して行われたin vitro実験では、直接トロンビン阻害剤メラガトランがアンチトロンビンレベルとは無関係に一貫した抗凝固反応を引き起こすことが実証されている。 したがって、この薬物クラスは、この分野での使用に関して重要な可能性を秘めている可能性があります (22)。
理論的根拠 血液悪性腫瘍および血小板減少症の患者における動脈または静脈の血栓塞栓症の治療に関するデータは、主に逸話的なものです。 この状況では知識が非常に限られているため、標準的なケアが欠如しており、さまざまな戦略の利点とリスクがまったく不確実であるため、ランダム化比較試験を計画することはできません。 そこで我々は、動脈血栓塞栓症または静脈血栓塞栓症と診断され、血小板数が50×109/L未満の血液腫瘍患者におけるさまざまな治療戦略の有効性と安全性に関する情報を得るために、遡及的および前向きの観察研究を計画した。
研究の種類
入学 (実際)
連絡先と場所
研究場所
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Alessandria、イタリア
- S.O.C. di Ematologia - Azienda Ospedaliera - SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo
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Ancona、イタリア
- Azienda Ospedaliero - Universitaria Ospedali Riuniti Umberto I - G.M. LANCISI - G. SALESI
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Bergamo、イタリア
- Divisione di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale & Centro Trombosi - A.O. Papa Giovanni XXIII
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Castelfranco Veneto、イタリア
- US Dipartimentale - Centro per le malattie del sangue - Ospedale Civile - S.Giacomo
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Lido di Camaiore、イタリア
- Unità Operativa Complessa) - Medicina Generale - Sezione di Ematologia - Ospedale Versilia USL 12 Toscana
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Messina、イタリア
- Azienda Ospedaliera Universitaria - Policlinico G. Martino Dipartimento di Medicina Interna - U.O. Messina
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Monza、イタリア
- N. Osp. divisione di Ematologia "S.Gerardo dei Tintori!"
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Napoli、イタリア
- Ospedale San Gennaro - ASL Napoli 1
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Palermo、イタリア
- U.O. di Ematologia con trapianto - Centro di Riferimento Regionale per le coagulopatie rare nel bambino e nell'adulto Dipart. Biomedico di Medicina Interna - A.U. Policlinico "Paolo Giaccone"
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Parma、イタリア
- Cattedra di Ematologia CTMO Università degli Studi di Parma
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Pavia、イタリア
- Med. Int. ed Oncologia Medica IRCCS Policlinico S. Matteo
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Pisa、イタリア
- Università di Pisa - Azienda Ospedaliera Pisana - Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle nuove Tecnologie in Medicina - Divisione di Ematologia
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Potenza、イタリア
- Ematologia - Ospedale San Carlo
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Roma、イタリア
- Università degli Studi "Sapienza" - Dip Biotecnologie Cellulari ed Ematologia - Divisione di Ematologia
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Roma、イタリア
- Az. Ospedaliera "Sant' Andrea"-Università la Sapienza Seconda Facoltà di Medicina e Chirurgia
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Roma、イタリア
- Università Cattolica del Sacro Cuore - Policlinico A. Gemelli
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Roma、イタリア
- Università degli Studi - Policlinico di Tor Vergata
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Roma、イタリア
- Divisione Ematologia - Università Campus Bio-Medico
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Roma、イタリア
- Padiglione Cesalpino - I piano - Divisione di Ematologia - Ospedale S. Camillo
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Roma、イタリア
- Università Cattolica di Roma
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Roma、イタリア
- UOC Medicina Trasfusionale e Cellule Staminali Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini
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Torino、イタリア
- Divisione di Ematologia dell' Università degli Studi di Torino - "Città della Salute e della Scienza di Torino"
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Vicenza、イタリア
- ULSS N. 6 Osp. S. Bortolo
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
この研究は、血液腫瘍を有する非選択患者におけるさまざまな臨床管理戦略の幅広い全体像を提供するように設計されているため、対象基準は意図的に幅広く設定されています。
センターに提出し、包含基準を満たすすべての連続した被験者は、登録の潜在的候補とみなされます。
研究に参加する患者に年齢制限はない。
説明
包含基準:
研究に登録するには、潜在的な被験者が以下の基準をすべて満たしている必要があります。
- 疾患または治療（移植処置を含む）の段階に関係なく、血液腫瘍（急性白血病、骨髄異形成症候群、リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、Ph陰性慢性骨髄増殖性腫瘍）の診断;
- 抗血栓予防療法開始時の血小板数<50 x109/L、または
- 動脈血栓塞栓症または静脈血栓塞栓症の診断時に血小板数<50 x109/Lが客観的に証明されている、または
- 血栓症発生時の血小板数が50×109/Lを超えるが、その後抗血栓治療を受けている間に血小板減少症が50×109/L未満。
- 動脈血栓症の診断には、急性冠症候群、虚血性脳卒中（大脳卒中および軽度の脳卒中を含む）、末梢動脈血栓症、網膜動脈血栓症が含まれます。
- 静脈血栓症の診断には、四肢および腹部の深部静脈、四肢の表在静脈、脳および内蔵静脈、網膜静脈、肺塞栓症の血栓症が含まれます。 内臓静脈血栓症には、肝臓、門脈、腸間膜、脾臓の静脈の閉塞が含まれます。
除外基準:
以下の状況は、対象となる基準にも、関心のある結果にもなりません。
- CT や NMR の兆候を伴わない一過性脳虚血発作。
- 血栓症の証拠を示すドップラー超音波検査を伴わない表在静脈血栓症。
- 抗血栓予防は中心静脈ラインの局所のみに適用されます（つまり、 ヘパリンによる CVC フラッシュ）;
- 中心静脈カテーテルの閉塞（CVC関連の深部静脈血栓症、つまり中心ラインが配置されている深部静脈の血栓症が、抗血栓予防の対象または結果の基準となることに注意してください）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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すべての患者が登録されています
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血栓症が進行した患者の数。
時間枠：診断から3ヶ月目。
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血液新生物を有し、血小板数が 50 x 109/L 未満で、動脈または静脈の血栓塞栓症と診断され、さまざまな治療アプローチを受けている患者では、次のイベントが記録されます。
血液腫瘍があり、血小板数が 50 x 109/L 未満で抗血栓予防を受けている患者では、次のイベントが記録されます。
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診断から3ヶ月目。
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経営戦略の種類（観察を含む）。
時間枠：入学から3ヶ月目。
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入学から3ヶ月目。
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抗血栓薬の投与量。
時間枠：入学から3ヶ月目。
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入学から3ヶ月目。
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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さまざまな種類の血液腫瘍の数。
時間枠：患者登録時
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患者登録時
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動脈血栓症または静脈血栓症の種類の数。
時間枠：入学から3ヶ月目。
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入学から3ヶ月目。
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血小板数のレベル。
時間枠：入学から3ヶ月目。
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入学から3ヶ月目。
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Valerio De Stefano、Institute of Hematology, Catholic University, Rome
出版物と役立つリンク
便利なリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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