PENELOPE megfigyelési vizsgálat: Az artériás és vénás thromboembolia megelőzése és kezelése

Betegségkezelés áttekintése A vénás thromboembolia (VTE) előfordulási gyakoriságát hematológiai rosszindulatú daganatos betegek körében a közelmúltban felülvizsgálták (1). A limfómában szenvedő betegeknél a VTE előfordulási gyakorisága 1,5-14,6% volt, és 59% a központi idegrendszeri limfómában szenvedő betegeknél. A VTE előfordulási gyakorisága akut leukémiában szenvedő betegeknél idővel változik: a diagnózis felállításakor 1,4-9,6%, az indukciós terápia során pedig 1,7-12%. Figyelemre méltó, hogy a VTE legmagasabb arányát akut promielocitás leukémiában szenvedő betegeknél jelentették, a legnagyobb sorozatban 6 és 16% közötti értékkel. Azoknál a myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik nem kaptak antitrombotikus profilaxist, a VTE aránya 26%-ra nőtt azoknál, akik immunmoduláló gyógyszereket (talidomidot és lenalidomidot) tartalmazó kezelési rendet kaptak (1). Ezenkívül az autológ vagy allogén haematopoietikus őssejt-transzplantáción (HSCT) átesett betegeknél a VTE aránya 2,9 és 9,9% között van, és az esetek többségében centrális vénás katéterrel (CVC) volt összefüggésben (2-4). Kimutatták, hogy a VTE még súlyos thrombocytopenia időszakában is előfordul; egy betegsorozat eseményeinek egyharmada akkor következett be, amikor a vérlemezkeszám <50 x 109/l volt (3). Az akut leukémiában szenvedő betegeknél magas a vérzés kockázata, ami főként hematológiai betegség és/vagy kemoterápia következtében fellépő thrombocytopeniával függ össze, így ebben a helyzetben az antikoaguláns gyógyszerek alkalmazása problematikus. Akut leukémiában szenvedő betegek VTE-kezelésének kérdésével véletlen besorolásos kontrollos vizsgálatok nem foglalkoztak, és ezeknek az eseteknek a kezelése csak a betegsorozatok kis csoportjaira vagy a szakértői véleményekre épül. Öt jelentés írt le részletesen rosszindulatú daganatos betegségben és thrombocytopeniában szenvedő gyermek- vagy felnőtt betegek eseteit, akiket VTE következtében heparinnal kezeltek (5-9). Az összesen 54 esetből 32-ben volt hematológiai rosszindulatú daganat, és a vérlemezke legalacsonyabb értéke <50 x 109/l (áttekintve a 10. hivatkozásban). A betegek többségének (32-ből 22-nek) CVC-vel összefüggő trombózisa volt. A CVC-vel összefüggő trombózisban szenvedő betegek többségének és azoknak a betegeknek az összességének, akiknél a trombózis nem volt CVC-vel összefüggő, napi kétszeri teljes dózisú kis molekulatömegű heparint (LMWH) adtunk. Minden beteg kapott thrombocyta-transzfúziót, ha a vérlemezkeszám <20-40 x109/l alá esett, és az LMWH adagját felére csökkentették, ha a vérlemezkeszám <20 x109/l volt egy jelentésben. Egyik betegnél sem volt súlyos vérzés. A 32 beteg közül háromban (9,3%) fordult elő rethrombosis (6,7). A 379 akut leukémiában szenvedő betegből álló nagy sorozatban 20 olyan beteg kezelése, akiknél egy (n=16) vagy két (n=4) VTE esemény fordult elő, alapvetően napi kétszeri 100 E/kg enoxaparin adagolásán alapult; <50 x 109/l thrombocytaszám esetén vagy a vérzésveszély klinikai gyanúja esetén a dózist napi 100 E/kg-ra vagy 2x 50 E/kg-ra csökkentették. Alternatív megoldásként a betegek folyamatos i.v. frakcionálatlan heparin (UFH) infúziója az alacsonyabb terápiás tartományban (az alapérték 1,5-szerese) történő aPTT-k eléréséhez. Az akut VTE utáni másodlagos profilaxis alapját 100 E/kg enoxaparin qd adása képezte folyamatban lévő kemoterápia vagy K-vitamin antagonisták (VKA) esetén (INR 2 és 3 között). Általában a másodlagos profilaxis időtartama nem haladta meg a hat hónapot (11). A terápiás antikoaguláns kezelés biztonságosságát a thrombocytopeniás betegek kezelésében szintén értékelték két HSCT-t kapó betegsorozatban (12,13). 10 myeloma multiplexben szenvedő betegnél, akik autológ HSCT-t kaptak, véralvadásgátló kezelésre volt szükség a transzplantáció előtti CVC-vel összefüggő subclavia véna trombózis (n=8), tüdőembólia a transzplantáció előtt két hónappal (n=1) vagy akut, intermittáló anamnézisében. pitvarfibrilláció, amelyet a láb artériás embolusa bonyolított (n= 1). A nagy dózisú kemoterápia első napjától kezdve a 10 beteg terápiás UFH-t kapott (5000 U i.v. bolus, majd 1000 U/óra), hogy az aPTT-t 50 és 70 másodperc között tartsák, és VKA-kezelésre váltottak, amikor állapotuk stabilizálódott. Az UFH-kezelést megszakították, amikor a VKA-kezelés két egymást követő napon 2-nál nagyobb terápiás INR-t produkált. A heparinizált betegek vérlemezke-transzfúziót kaptak, hogy a számuk >30 x 109/l maradjon. Három betegnél olyan vérzés alakult ki (haematuria, haematemesis, nyálkahártya vérzés), amely nem igényelt transzfúziót, és nem fordult elő thromboticus esemény (12). Egy másik, 26 HSCT-ben szenvedő betegből álló sorozatban, akik enoxaparint kaptak VTE kezelésére, 21 betegnél volt rosszindulatú hematológiai daganat. 25 VTE eseményt regisztráltak (négy betegnél két esemény volt különböző helyen), és 11 esetben volt felső végtagi CVC-vel összefüggő mélyvénás trombózis. A thrombocytopeniás időszakokban (<55 x 109/l) az enoxaparin beadását 49 E/kg/nap medián értékre csökkentették (34-75 tartomány), és néhány esetben visszavonták, amikor a vérlemezkeszám 20 x 109/l alá esett. Két jelentős vérzéses esemény (8%) fordult elő, egy esetben halálos (13). A fent említett adatok nem elegendőek a bizonyítékokon alapuló iránymutatások elkészítéséhez. A szakértők és az AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) azt javasolták, hogy a kezelés első két hetében teljes dózisú LMWH (anti-Xa-faktor szint 0,5-1 U/ml) adását kell tartalmaznia, fenntartva a vérlemezkeszámot. 50 x109/L felett. Az első két hét után az adag felére csökkentése javasolt, ha a vérlemezkeszám 20 és 50 x109/l között van. Ha a thrombocytaszám 20 x 109/l alatt van, tanácsos az LMWH-terápiát abbahagyni, amíg a vérlemezkeszám 20 x 109/l (14-16) fölé nem tér vissza. A SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) legújabb irányelvei azt is javasolták, hogy rosszindulatú hematológiai és VTE-s betegeknél az LMWH-t előnyben kell részesíteni a VKA-val szemben az első hat hónapban vagy hosszabb ideig (17). Ritkán jelentettek artériás trombózist akut leukémiában szenvedő betegeknél, mint előrejelző megnyilvánulást vagy a betegség lefolyását komplikálták (18-21). A jelentett esetek többségében azonban hiányoznak az antitrombotikus kezeléssel és az esemény időpontjában mért vérlemezkeszámmal kapcsolatos részletek. Nem publikáltak olyan új antitrombotikus szerek, mint a fondaparinux, a direkt trombin vagy a Xa faktor inhibitorok hematológiai rosszindulatú daganatokban vagy thrombocytopeniában szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról szóló tanulmányokat. Azonban az aszparagináz beadása következtében ALL-ban szenvedő és antitrombinhiányos gyermekek plazmáján végzett in vitro kísérletek kimutatták, hogy a közvetlen trombin-inhibitor melagatran következetes antikoaguláns választ generál, amely független az antitrombin szinttől. Ezért ennek a gyógyszerosztálynak fontos felhasználási lehetőségei lehetnek ezen a területen (22).

Indoklás Az artériás vagy vénás thromboembolia kezelésével kapcsolatos adatok hematológiai rosszindulatú daganatokban és thrombocytopeniában szenvedő betegeknél főként anekdotikusak. A nagyon korlátozott tudás ebben a környezetben nem teszi lehetővé randomizált, kontrollált vizsgálat megtervezését, mivel hiányzik az ellátás színvonala, és meglehetősen bizonytalan a különböző stratégiák előnyei és kockázatai. Ezért egy retrospektív és prospektív megfigyeléses vizsgálatot terveztünk, hogy információt szerezzünk a különböző terápiás stratégiák hatásosságáról és biztonságosságáról olyan betegeknél, akiknél hematológiai daganatok és thrombocytaszám <50 x109/l, akiknél artériás vagy vénás thromboemboliát diagnosztizáltak.