Badanie obserwacyjne PENELOPE: profilaktyka i leczenie tętniczej i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Przegląd leczenia chorób Częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) wśród pacjentów z nowotworami hematologicznymi była ostatnio przedmiotem przeglądu (1). U chorych na chłoniaka częstość ŻChZZ wahała się od 1,5 do 14,6%, a u chorych na chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego 59%. Częstość występowania ŻChZZ u pacjentów z ostrą białaczką zmienia się w czasie i wynosi od 1,4 do 9,6% w momencie rozpoznania i od 1,7 do 12% podczas terapii indukcyjnej. Warto zauważyć, że najwyższe wskaźniki ŻChZZ odnotowano u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową, z wartościami między 6 a 16% w największej serii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie otrzymywali profilaktyki przeciwzakrzepowej, częstość ŻChZZ wzrosła do 26% u pacjentów poddawanych schematom leczenia obejmującym leki immunomodulujące (talidomid i lenalidomid) (1). Ponadto u pacjentów, którzy przeszli autologiczny lub allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), częstość ŻChZZ wynosi od 2,9 do 9,9% iw większości przypadków była związana z centralnym cewnikiem żylnym (CVC) (2-4). Wykazano, że ŻChZZ występuje nawet w okresach ciężkiej trombocytopenii; jedna trzecia zdarzeń z serii pacjentów wystąpiła, gdy liczba płytek krwi wynosiła <50 x109/l (3). Pacjenci z ostrą białaczką są narażeni na wysokie ryzyko krwotoku, głównie związanego z małopłytkowością w wyniku choroby hematologicznej i/lub chemioterapii, tak że podawanie leków przeciwzakrzepowych w tych warunkach jest problematyczne. Żadne z randomizowanych kontrolowanych badań nie dotyczyło leczenia ŻChZZ u pacjentów z ostrą białaczką, a postępowanie w tych przypadkach opiera się wyłącznie na małych grupach pacjentów lub opiniach ekspertów. W pięciu doniesieniach szczegółowo opisano przypadki pacjentów pediatrycznych lub dorosłych z nowotworami złośliwymi i trombocytopenią, leczonych heparyną w wyniku ŻChZZ (5-9). Spośród wszystkich 54 przypadków, 32 miało nowotwory układu krwiotwórczego i nadir płytek krwi <50 x109/l (przegląd w pozycji 10). Większość pacjentów (22 z 32) miała zakrzepicę związaną z CVC. Pełną dawkę heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) dwa razy dziennie podano większości pacjentów z zakrzepicą związaną z CVC oraz ogółem pacjentów, u których zakrzepica nie była związana z CVC. W jednym doniesieniu wszyscy pacjenci otrzymywali transfuzje płytek krwi, jeśli liczba płytek krwi spadła poniżej <20-40 x109/l, a dawkę LMWH zmniejszano o połowę, gdy liczba płytek krwi wynosiła <20 x109/l. Żaden z pacjentów nie miał poważnego krwawienia. Ponowna zakrzepica wystąpiła u trzech z 32 (9,3%) pacjentów (6,7). W dużej grupie 379 pacjentów z ostrą białaczką leczenie 20 pacjentów, u których wystąpił jeden (n=16) lub dwa (n=4) zdarzenia ŻChZZ, opierało się zasadniczo na podawaniu enoksaparyny w dawce 100 j./kg mc. dwa razy na dobę; w przypadku liczby płytek krwi <50 x109/l lub klinicznego podejrzenia ryzyka krwawienia dawkę zmniejszano do 100 j./kg 1 x dziennie lub 50 j./kg 2 razy na dobę. Alternatywnie, pacjenci otrzymywali ciągłe i.v. wlew heparyny niefrakcjonowanej (UFH) w celu uzyskania aPTT w dolnym zakresie terapeutycznym (1,5 razy większym niż wartość podstawowa). Profilaktyka wtórna po ostrej ŻChZZ polegała na podawaniu enoksaparyny w dawce 100 j./kg dziennie w przypadku trwającej chemioterapii lub antagonistów witaminy K (VKA) (INR między 2 a 3). Na ogół długość profilaktyki wtórnej oceniano na nie więcej niż 6 miesięcy (11). Bezpieczeństwo terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego w leczeniu pacjentów z małopłytkowością oceniano również w dwóch seriach pacjentów otrzymujących HSCT (12,13). U 10 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali autologiczne HSCT, konieczne było podanie leków przeciwzakrzepowych po zakrzepicy żyły podobojczykowej związanej z CVC przed przeszczepem (n=8), zatorowości płucnej dwa miesiące przed przeszczepieniem (n=1) lub ostrym przerywanym epizodem migotanie przedsionków powikłane zatorem tętniczym do nogi (n=1). Począwszy od pierwszego dnia chemioterapii wysokodawkowej, 10 pacjentów otrzymało terapeutyczną UFH (5000 U i.v. bolus, a następnie 1000 j. na godzinę), aby utrzymać APTT między 50 a 70 sekundami i zmieniono leczenie na VKA, gdy ich stan ustabilizował się. Leczenie UFH przerywano, gdy podanie VKA powodowało uzyskanie terapeutycznego INR >2 przez dwa kolejne dni. Pacjenci leczeni heparyną otrzymywali transfuzje płytek krwi w celu utrzymania ich liczby >30 x 109/l. U trzech pacjentów wystąpiło krwawienie (krwiomocz, krwawe wymioty, krwawienie z błony śluzowej), które nie wymagało transfuzji i nie wystąpiły zdarzenia zakrzepowe (12). W innej serii 26 pacjentów z HSCT, którym podawano enoksaparynę w leczeniu ŻChZZ, u 21 pacjentów występowały nowotwory układu krwiotwórczego. Odnotowano 25 zdarzeń VTE (czterech pacjentów miało dwa zdarzenia w różnych miejscach), a 11 przypadków miało zakrzepicę żył głębokich kończyn górnych związaną z CVC. W okresach trombocytopenii (<55 x 109/l) podawanie enoksaparyny zmniejszano do mediany wartości 49 j./kg/dobę (zakres 34-75) i odstawiano w niektórych przypadkach, gdy liczba płytek krwi spadła poniżej 20 x 109/l. Wystąpiły dwa poważne krwawienia (8%), w jednym przypadku śmiertelne (13). Powyższe dane są niewystarczające do stworzenia wytycznych opartych na dowodach. Eksperci i AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) zasugerowali, aby pierwsze dwa tygodnie leczenia polegały na podawaniu pełnej dawki LMWH (poziom anty-Xa 0,5-1 U/ml), podtrzymując liczbę płytek krwi powyżej 50x109/l. Po pierwszych dwóch tygodniach zaleca się zmniejszenie dawki o połowę, jeśli liczba płytek krwi wynosi od 20 do 50 x109/l. Jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 20 x 109/l, zaleca się przerwanie leczenia LMWH do czasu, aż liczba płytek krwi powróci do wartości większej niż 20 x 109/l (14-16). Ostatnie wytyczne SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) sugerują również, że u pacjentów z nowotworami hematologicznymi i ŻChZZ należy preferować LMWH zamiast VKA przez pierwsze 6 miesięcy lub dłużej (17). Zakrzepica tętnicza była rzadko zgłaszana u pacjentów z ostrą białaczką jako objaw zwiastujący lub komplikujący przebieg choroby (18-21). Jednak w większości zgłoszonych przypadków brak jest szczegółowych informacji dotyczących leczenia przeciwzakrzepowego i liczby płytek krwi w momencie wystąpienia zdarzenia. Nie opublikowano badań dotyczących zastosowania nowych leków przeciwzakrzepowych, takich jak fondaparynuks, bezpośrednie inhibitory trombiny lub czynnika Xa, u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego lub trombocytopenią. Jednak eksperymenty in vitro przeprowadzone na osoczu dzieci z ALL i niedoborem antytrombiny w wyniku podania asparaginazy wykazały, że bezpośredni inhibitor trombiny, melagatran, generuje spójną odpowiedź przeciwzakrzepową, która jest niezależna od poziomu antytrombiny. Dlatego ta klasa leków może mieć istotny potencjał do zastosowania w tej dziedzinie (22).

Uzasadnienie Dane dotyczące leczenia tętniczej lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego i małopłytkowością są głównie niepotwierdzone. Bardzo ograniczona wiedza w tej sytuacji nie pozwala na zaplanowanie randomizowanego, kontrolowanego badania, w którym brakuje standardu opieki i jest dość niepewna korzyści i ryzyko różnych strategii. Dlatego zaplanowaliśmy badanie obserwacyjne, zarówno retrospektywne, jak i prospektywne, w celu uzyskania informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa różnych strategii terapeutycznych u pacjentów z nowotworami hematologicznymi i liczbą płytek krwi <50 x109/l, u których rozpoznano tętniczą lub żylną chorobę zakrzepowo-zatorową.