Observační studie PENELOPE: Profylaxe a léčba arteriálního a venózního tromboembolismu

Přehled léčby onemocnění Incidence venózního tromboembolismu (VTE) u pacientů s hematologickými malignitami byla nedávno přezkoumána [1]. U pacientů s lymfomem se incidence VTE pohybovala od 1,5 do 14,6 % a u pacientů s lymfomem centrálního nervového systému je 59 %. Incidence VTE u pacientů s akutní leukémií se mění s časem, pohybuje se mezi 1,4 a 9,6 % při diagnóze a mezi 1,7 a 12 % během indukční terapie. Je pozoruhodné, že nejvyšší četnost VTE byla hlášena u pacientů s akutní promyelocytární leukémií, s hodnotami mezi 6 a 16 % v největší sérii. U pacientů s mnohočetným myelomem, kteří nedostávali antitrombotickou profylaxi, se míra VTE zvýšila na 26 % u těch, kteří podstupovali léčebné režimy zahrnující imunomodulační léky (thalidomid a lenalidomid) (1). Navíc u pacientů, kteří podstoupili autologní nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), je míra VTE mezi 2,9 až 9,9 % a ve většině případů byla spojena s centrálním žilním katetrem (CVC) (2-4). Bylo prokázáno, že VTE se vyskytuje i během období těžké trombocytopenie; k jedné třetině příhod ze série pacientů došlo, když byl počet krevních destiček < 50 x 109/l (3). Pacienti s akutní leukémií mají vysoké riziko krvácení, většinou souvisejícího s trombocytopenií v důsledku hematologického onemocnění a/nebo chemoterapie, takže podávání antikoagulancií je v tomto případě problematické. Žádné randomizované kontrolované studie se nezabývaly problematikou léčby VTE u pacientů s akutní leukémií a léčba těchto případů je založena pouze na malých skupinách sérií pacientů nebo na názoru odborníků. Pět zpráv podrobně popisuje případy dětských nebo dospělých pacientů s malignitami a trombocytopenií, kteří byli léčeni heparinem v důsledku VTE [5-9]. Z celkového počtu 54 případů mělo 32 hematologické malignity a nejnižší hodnotu destiček <50 x109/l (přehled v odkazu 10). Většina pacientů (22 z 32) měla trombózu související s CVC. Většině pacientů s trombózou související s CVC a všem pacientům, u kterých trombóza nesouvisela s CVC, byla podána plná dávka heparinu s nízkou molekulovou hmotností (LMWH) dvakrát denně. Všichni pacienti dostali transfuze krevních destiček, pokud počet krevních destiček klesl pod <20-40 x 109/l, a dávka LMWH byla snížena na polovinu, když počet krevních destiček byl <20 x109/l v jedné zprávě. Žádný z pacientů neměl velké krvácení. Retrombóza se vyskytla u tří z 32 (9,3 %) pacientů (6,7). Ve velké sérii 379 pacientů s akutní leukémií byla léčba 20 pacientů, kteří měli jednu (n=16) nebo dvě (n=4) příhody VTE, v podstatě založena na podávání enoxaparinu 100 U/kg dvakrát denně; v případě počtu krevních destiček <50 x 109/l nebo při klinickém podezření na riziko krvácení byla dávka snížena na 100 U/kg qd nebo 50 U/kg 2x denně. Alternativně pacienti dostávali kontinuální i.v. infuze nefrakcionovaného heparinu (UFH) k získání aPTT v nižším terapeutickém rozmezí (1,5krát vyšší než bazální hodnota). Sekundární profylaxe po akutní VTE byla založena na podávání enoxaparinu 100 U/kg qd v případě probíhající chemoterapie nebo v případě antagonistů vitaminu K (VKA) (INR mezi 2 a 3) v opačném případě. Obecně se uvádí, že délka sekundární profylaxe není delší než šest měsíců [11]. Bezpečnost terapeutické antikoagulační léčby pro léčbu trombocytopenických pacientů byla také hodnocena u dvou sérií pacientů léčených HSCT [12,13]. U 10 pacientů s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili autologní HSCT, byla nutná antikoagulace po předtransplantační trombóze podklíčkové žíly související s CVC (n=8), plicní embolii dva měsíce před transplantací (n=1) nebo po anamnéze akutní intermitentní fibrilace síní, která byla komplikována arteriální embolií do nohy (n=1). Počínaje prvním dnem vysokodávkované chemoterapie dostalo 10 pacientů terapeutické UFH (5 000 U i.v. bolus následovaný 1 000 U za h) k udržení aPTT mezi 50 a 70 sekundami a byli převedeni na léčbu VKA, když se jejich stavy stabilizovaly. Léčba UFH byla přerušena, jakmile podání VKA vyvolalo terapeutické INR >2 po dva po sobě jdoucí dny. Heparinizovaní pacienti dostávali transfuze krevních destiček k udržení počtu > 30 x 109/l. U tří pacientů se rozvinulo krvácení (hematurie, hemateméza, slizniční krvácení), které nevyžadovalo transfuzi a nevyskytly se žádné trombotické příhody (12). V další sérii 26 pacientů s HSCT, kterým byl podáván enoxaparin k léčbě VTE, mělo 21 pacientů hematologické malignity. Bylo zaznamenáno 25 VTE příhod (čtyři pacienti měli dvě příhody na různých místech) a 11 případů mělo hlubokou žilní trombózu související s CVC horní končetiny. Během období trombocytopenie (<55 x 109/l) bylo podávání enoxaparinu sníženo na střední hodnotu 49 U/kg/den (rozmezí 34-75) a bylo vysazeno v některých případech, když počet krevních destiček klesl pod 20 x 109/l. Vyskytly se dvě závažné krvácivé příhody (8 %), v jednom případě fatální (13). Výše uvedené údaje jsou nedostatečné pro vytvoření pokynů založených na důkazech. Odborníci a AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) navrhli, aby první dva týdny léčby spočívaly v podávání plné dávky LMWH (hladina anti-faktoru Xa 0,5-1 U/ml), přičemž by se měl udržovat počet krevních destiček. nad 50 x 109/l. Po prvních dvou týdnech se doporučuje snížit dávku na polovinu, pokud je počet krevních destiček mezi 20 a 50 x 109/l. Pokud je počet krevních destiček nižší než 20 x 109/l, doporučuje se přerušit léčbu LMWH, dokud se počet krevních destiček nevrátí na hodnotu vyšší než 20 x 109/l (14-16). Nedávná doporučení SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) také navrhovala, že u pacientů s hematologickými malignitami a VTE by měl být LMWH preferován před VKA buď po dobu prvních šesti měsíců, nebo po delší dobu (17). Arteriální trombóza byla vzácně hlášena u pacientů s akutní leukémií jako předzvěst nebo komplikující průběh onemocnění [18-21]. Podrobnosti týkající se antitrombotické léčby a počtu krevních destiček v době události však ve většině hlášených případů chybí. Nebyly publikovány žádné studie týkající se použití nových antitrombotik, jako je fondaparinux, přímý trombin nebo inhibitory faktoru Xa, u pacientů s hematologickými malignitami nebo trombocytopenií. Experimenty in vitro, které byly provedeny na plazmě dětí s ALL a nedostatkem antitrombinu v důsledku podávání asparaginázy, však prokázaly, že přímý inhibitor trombinu melagatran generuje konzistentní antikoagulační odpověď, která je nezávislá na hladině antitrombinu. Proto může mít tato třída léčiv významný potenciál pro použití v této oblasti (22).

Odůvodnění Údaje o léčbě arteriálního nebo venózního tromboembolismu u pacientů s hematologickými malignitami a trombocytopenií jsou převážně neoficiální. Velmi omezené znalosti v tomto prostředí neumožňují naplánovat randomizovanou kontrolovanou studii, protože chybí standard péče a jsou zcela nejisté přínosy a rizika různých strategií. Proto jsme naplánovali observační studii buď retrospektivní a prospektivní, abychom získali informace o účinnosti a bezpečnosti různých terapeutických strategií u pacientů s hematologickými novotvary a počtem krevních destiček <50 x 109/l s diagnózou arteriálního nebo venózního tromboembolismu.