PENELOPE-havaintotutkimus: Valtimo- ja laskimotromboembolian ehkäisy ja hoito

Sairaushoidon yleiskatsaus Laskimotromboembolian (VTE) esiintyvyyttä potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, on äskettäin tarkasteltu (1). Lymfoomapotilailla laskimotromboembolian ilmaantuvuus vaihteli 1,5–14,6 %:lla ja keskushermoston lymfoomapotilailla 59 %. Laskimotautien ilmaantuvuus akuuttia leukemiaa sairastavilla potilailla vaihtelee ajan myötä, ja se on 1,4–9,6 % diagnoosin yhteydessä ja 1,7–12 % induktiohoidon aikana. Erityisesti korkeimmat laskimotromboembolit raportoitiin potilailla, joilla oli akuutti promyelosyyttinen leukemia, arvot 6–16 % suurimmassa sarjassa. Multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla, jotka eivät saaneet antitromboottista profylaksia, laskimotromboembolioiden esiintyvyys nousi 26 prosenttiin potilailla, jotka olivat saaneet hoitoa, mukaan lukien immunomoduloivat lääkkeet (talidomidi ja lenalidomidi) (1). Lisäksi potilailla, joille on tehty autologinen tai allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT), laskimotromboembolia on 2,9–9,9 %, ja se liittyi keskuslaskimokatetriin (CVC) useimmissa tapauksissa (2–4). Laskimotromboembolia on osoitettu esiintyvän jopa vaikean trombosytopenian aikana; kolmasosa potilassarjan tapahtumista tapahtui, kun verihiutaleiden määrä oli <50 x 109/l (3). Akuuttia leukemiaa sairastavilla potilailla on korkea verenvuodon riski, joka liittyy enimmäkseen hematologisen sairauden ja/tai kemoterapian aiheuttamaan trombosytopeniaan, joten antikoagulanttilääkkeiden antaminen tässä tilanteessa on ongelmallista. Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ei ole käsitelty akuuttia leukemiaa sairastavien potilaiden laskimotromboembolian hoitoa, ja näiden tapausten hoito perustuu vain pieniin potilassarjoihin tai asiantuntijoiden mielipiteisiin. Viidessä raportissa on kuvattu yksityiskohtaisesti tapauksia lapsi- tai aikuispotilaista, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia ja trombosytopenia ja joita on hoidettu hepariinilla laskimotromboembolin seurauksena (5–9). Yhteensä 54 tapauksesta 32:lla oli hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia ja verihiutaleiden alinarvo <50 x 109/l (tarkasteltu viitteessä 10). Suurimmalla osalla potilaista (22/32) oli CVC:hen liittyvä tromboosi. Suurin osa potilaista, joilla oli CVC:hen liittyvä tromboosi, ja kaikille potilaille, joiden tromboosi ei liittynyt CVC:hen, annettiin täysi annos pienen molekyylipainon hepariinia (LMWH) kahdesti. Kaikki potilaat saivat verihiutaleiden siirtoja, jos verihiutaleiden määrä laski alle <20-40 x 109/l, ja LMWH-annos puolitettiin, kun verihiutaleiden määrä oli <20 x 109/l yhdessä raportissa. Kenelläkään potilaista ei ollut vakavaa verenvuotoa. Retromboosia esiintyi kolmella 32:sta (9,3 %) potilaasta (6,7). Suuressa 379 akuuttia leukemiaa sairastavan potilaan sarjassa hoito 20 potilaalle, joilla oli yksi (n=16) tai kaksi (n=4) laskimotromboemboliaa, perustui pääosin enoksapariinin antamiseen 100 U/kg kahdesti; jos verihiutaleiden määrä oli < 50 x 109/l tai kliinisesti epäiltiin verenvuotoriskiä, ​​annos pienennettiin tasolle 100 U/kg qd tai 50 U/kg bid. Vaihtoehtoisesti potilaat saivat jatkuvaa i.v. fraktioimattoman hepariinin (UFH) infuusio aPTT:n saamiseksi alemmalla terapeuttisella alueella (1,5 kertaa suurempi kuin perusarvo). Toissijainen profylaksi akuutin laskimotromboembolin jälkeen perustui enoksapariinin antamiseen 100 U/kg qd meneillään olevan kemoterapian tai K-vitamiiniantagonistien (VKA) (INR välillä 2–3) tapauksessa, muutoin. Yleisesti sekundaarisen ennaltaehkäisyn keston ilmoitettiin olevan enintään kuusi kuukautta (11). Terapeuttisen antikoagulaatiohoidon turvallisuutta trombosytopeniapotilaiden hoidossa arvioitiin myös kahdessa HSCT-potilassarjassa (12, 13). Kymmenellä multippelia myeloomaa sairastavalla potilaalla, jotka olivat saaneet autologista HSCT:tä, antikoagulaatiota vaadittiin siirtoa edeltävän CVC:hen liittyvän subclavian tromboosin (n = 8), keuhkoembolian kaksi kuukautta ennen siirtoa (n = 1) tai akuutin ajoittaisen anamneesin jälkeen. eteisvärinä, jota komplisoi jalan valtimoembolia (n = 1). Suuriannoksisen kemoterapian ensimmäisestä päivästä alkaen 10 potilasta sai terapeuttista UFH:ta (5 000 U i.v. bolus, jota seurasi 1 000 U/h), jotta aPTT:t pysyisivät 50-70 sekuntia, ja heidät vaihdettiin VKA-hoitoon, kun olosuhteet vakiintuivat. UFH-hoito keskeytettiin, kun VKA:n antaminen tuotti terapeuttisen INR:n >2 kahden peräkkäisen päivän ajan. Heparinisoidut potilaat saivat verihiutaleiden siirtoja verihiutaleiden määrän ylläpitämiseksi >30 x 109/l. Kolmelle potilaalle kehittyi verenvuotoa (hematuria, hematemesis, limakalvon verenvuoto), joka ei vaatinut verensiirtoa, eikä tromboottisia tapahtumia esiintynyt (12). Toisessa sarjassa 26 HSCT-potilasta, joille annettiin enoksapariinia laskimotromboembolian hoitoon, 21 potilaalla oli hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia. VTE-tapahtumaa kirjattiin 25 (neljällä potilaalla oli kaksi tapahtumaa eri paikoissa) ja 11 tapauksessa yläraajojen CVC:hen liittyvä syvä laskimotromboosi. Trombosytopeniajaksojen aikana (<55 x 109/l) enoksapariinin anto väheni mediaaniarvoon 49 U/kg/vrk (vaihteluväli 34-75), ja se keskeytettiin joissakin tapauksissa, kun verihiutaleiden määrä laski alle 20 x 109/l. Tapahtui kaksi suurta verenvuototapahtumaa (8 %), joista yhdessä tapauksessa kuolema (13). Edellä mainitut tiedot eivät riitä näyttöön perustuvien ohjeiden tuottamiseen. Asiantuntijat ja AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) ovat ehdottaneet, että kahden ensimmäisen hoitoviikon tulisi koostua täyden annoksen LMWH:sta (antitekijä Xa -taso 0,5-1 U/ml) verihiutaleiden määrän ylläpitämiseksi. yli 50 x 109/l. Kahden ensimmäisen viikon jälkeen annoksen puolittamista suositellaan, jos verihiutaleiden määrä on välillä 20-50 x109/l. Jos verihiutaleiden määrä on alle 20 x 109/l, on suositeltavaa keskeyttää LMWH-hoito, kunnes verihiutaleiden määrä palautuu yli 20 x 109/l (14-16). SISETin (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) tuoreissa ohjeissa ehdotettiin myös, että potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia ja laskimotromboembolia, LMWH:ta tulisi suosia VKA:n sijaan joko ensimmäisen kuuden kuukauden ajan tai pidemmän ajan (17). Valtimotromboosia on harvoin raportoitu akuuttia leukemiaa sairastavilla potilailla ennusteena tai sairauden kulkua komplisoivana (18-21). Kuitenkin tiedot antitromboottisesta hoidosta ja verihiutaleiden määrästä tapahtumahetkellä puuttuvat suurimmasta osasta raportoiduista tapauksista. Ei ole julkaistu tutkimuksia uusien antitromboottisten aineiden, kuten fondaparinuuksin, suorien trombiinin tai tekijä Xa:n estäjien, käytöstä potilailla, joilla on pahanlaatuisia hematologisia kasvaimia tai trombosytopenia. Kuitenkin in vitro -kokeet, jotka on suoritettu plasmalla lapsilta, joilla on ALL ja antitrombiinin puutos asparaginaasin antamisen seurauksena, ovat osoittaneet, että suora trombiinin estäjä melagatraani tuottaa johdonmukaisen antikoagulanttivasteen, joka on riippumaton antitrombiinitasosta. Siksi tällä lääkeluokalla voi olla merkittävä käyttöpotentiaali tällä alalla (22).

Perustelut Tiedot valtimon tai laskimon tromboembolian hoidosta potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia ja trombosytopeniaa, ovat pääosin anekdoottisia. Hyvin rajallinen tieto tässä ympäristössä ei salli satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen suunnittelua, koska hoitotaso puuttuu ja eri strategioiden edut ja riskit ovat melko epävarmoja. Tästä syystä suunnittelimme joko retrospektiivisen ja prospektiivisen havainnointitutkimuksen saadaksemme tietoa erilaisten hoitostrategioiden tehosta ja turvallisuudesta potilailla, joilla on hematologisia kasvaimia ja verihiutaleiden määrä <50 x109/l ja joilla on diagnosoitu valtimo- tai laskimotromboembolia.