Étude observationnelle PENELOPE : Prophylaxie et traitement de la thromboembolie artérielle et veineuse

Aperçu du traitement de la maladie L'incidence de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients atteints d'hémopathies malignes a été récemment revue (1). Pour les patients atteints de lymphome, l'incidence de la TEV variait de 1,5 à 14,6 % et est de 59 % chez les patients atteints de lymphome du système nerveux central. L'incidence de la TEV chez les patients atteints de leucémie aiguë varie dans le temps, étant comprise entre 1,4 et 9,6 % au moment du diagnostic et entre 1,7 et 12 % pendant le traitement d'induction. Notamment, les taux les plus élevés de TEV ont été rapportés chez les patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire, avec des valeurs comprises entre 6 et 16 % dans la plus grande série. Chez les patients atteints de myélome multiple qui n'ont pas reçu de prophylaxie antithrombotique, le taux de TEV a augmenté à 26 % chez ceux qui suivaient des schémas thérapeutiques comprenant des médicaments immumodulateurs (thalidomide et lénalidomide) (1). De plus, chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) autologue ou allogénique, le taux de TEV est compris entre 2,9 et 9,9 %, et était associé à un cathéter veineux central (CVC) dans la majorité des cas (2-4). Il a été démontré que la TEV survient même pendant les périodes de thrombocytopénie sévère ; un tiers des événements d'une série de patients sont survenus lorsque la numération plaquettaire était <50 x109/L (3). Les patients atteints de leucémie aiguë ont un risque élevé d'hémorragie, principalement liée à une thrombocytopénie résultant d'une maladie hématologique et/ou d'une chimiothérapie, de sorte que l'administration d'anticoagulants dans ce contexte est problématique. Aucun essai contrôlé randomisé n'a abordé la question du traitement de la TEV chez les patients atteints de leucémie aiguë, et la prise en charge de ces cas repose uniquement sur de petits groupes de séries de patients ou sur l'avis d'experts. Cinq rapports ont décrit en détail des cas de patients pédiatriques ou adultes atteints de tumeurs malignes et de thrombocytopénie qui ont été traités avec de l'héparine à la suite d'une TEV (5-9). Sur un total de 54 cas, 32 avaient des hémopathies malignes et un nadir plaquettaire < 50 x 109/L (examiné dans la réf. 10). La majorité des patients (22 sur 32) avaient une thrombose liée au CVC. Une dose complète d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) bid a été administrée à la majorité des patients présentant une thrombose liée au CVC et à la totalité des patients pour lesquels la thrombose n'était pas liée au CVC. Tous les patients ont reçu des transfusions de plaquettes si le nombre de plaquettes tombait en dessous de <20-40 x109/L, et la dose d'HBPM était réduite de moitié lorsque le nombre de plaquettes était <20 x109/L dans un rapport. Aucun des patients n'a présenté d'hémorragie majeure. Une rethrombose est survenue chez trois des 32 (9,3 %) patients (6,7). Dans une large série de 379 patients atteints de leucémie aiguë, le traitement de 20 patients ayant eu un (n=16) ou deux (n=4) événements de TEV reposait essentiellement sur l'administration d'énoxaparine 100 U/kg bid ; en cas de numération plaquettaire <50 x109/L ou en cas de suspicion clinique de risque hémorragique, la dose a été réduite à 100 U/kg qd ou 50 U/kg bid. Alternativement, les patients ont reçu une injection intraveineuse continue. perfusion d'héparine non fractionnée (HNF) pour obtenir des aPTT dans la fourchette thérapeutique inférieure (1,5 fois supérieure à la valeur basale). La prophylaxie secondaire après TEV aiguë reposait sur l'administration d'énoxaparine 100 U/kg qd en cas de chimiothérapie en cours ou d'antagonistes de la vitamine K (AVK) (INR entre 2 et 3) dans le cas contraire. En général, la durée de la prophylaxie secondaire n'était pas supérieure à six mois (11). L'innocuité du traitement thérapeutique anticoagulant pour la prise en charge des patients thrombocytopéniques a également été évaluée dans deux séries de patients recevant une GCSH (12,13). Chez 10 patients atteints de myélome multiple qui avaient reçu une GCSH autologue, une anticoagulation était nécessaire après une thrombose de la veine sous-clavière liée au CVC avant la greffe (n = 8), une embolie pulmonaire deux mois avant la greffe (n = 1) ou des antécédents de crise intermittente aiguë. fibrillation auriculaire compliquée d'une embolie artérielle à la jambe (n = 1). Dès le premier jour de la chimiothérapie à haute dose, les 10 patients ont reçu de l'HNF thérapeutique (5 000 U i.v. bolus suivi de 1 000 U par h) pour maintenir les aPTT entre 50 et 70 secondes et sont passés au traitement AVK lorsque leur état s'est stabilisé. Le traitement par HNF a été interrompu une fois que l'administration d'AVK a produit un INR thérapeutique > 2 pendant deux jours consécutifs. Les patients héparinés ont reçu des transfusions de plaquettes pour maintenir leur numération > 30 x109/L. Trois patients ont développé des saignements (hématurie, hématémèse, saignement des muqueuses) qui n'ont pas nécessité de transfusion, et aucun événement thrombotique n'est survenu (12). Dans une autre série de 26 patients atteints de GCSH qui ont reçu de l'énoxaparine pour le traitement de la TEV, 21 patients avaient des hémopathies malignes. Il y avait 25 événements VTE enregistrés (quatre patients avaient deux événements à différents sites) et 11 cas avaient une thrombose veineuse profonde liée au CVC des membres supérieurs. Pendant les périodes de thrombocytopénie (<55 x109/L), l'administration d'énoxaparine a été réduite à une valeur médiane de 49 U/kg/jour (intervalle 34-75) et a été interrompue dans certains cas lorsque le nombre de plaquettes est tombé en dessous de 20 x109/L. Deux événements hémorragiques majeurs (8 %) sont survenus, dont un mortel (13). Les données susmentionnées sont insuffisantes pour la production de lignes directrices fondées sur des données probantes. Des experts et l'AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) ont proposé que les deux premières semaines de traitement consistent en l'administration d'HBPM à dose complète (taux d'anti-facteur Xa 0,5-1 U/ml), en maintenant la numération plaquettaire au dessus de 50 x109/L. Après les deux premières semaines, une réduction de moitié de la dose est recommandée si le nombre de plaquettes est compris entre 20 et 50 x109/L. Si la numération plaquettaire est inférieure à 20 x109/L, il est conseillé d'interrompre le traitement par HBPM jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit supérieure à 20 x109/L (14-16). Des directives récentes de la SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) ont également suggéré que chez les patients atteints d'hémopathies malignes et de TEV, les HBPM devraient être préférées aux AVK pendant les six premiers mois ou plus longtemps (17). La thrombose artérielle a été rarement signalée chez des patients atteints de leucémie aiguë comme manifestation annonciatrice ou compliquant l'évolution de la maladie (18-21). Cependant, les détails concernant le traitement antithrombotique et la numération plaquettaire au moment de l'événement font défaut dans la majorité des cas rapportés. Il n'y a pas eu d'études publiées concernant l'utilisation de nouveaux agents antithrombotiques tels que le fondaparinux, les inhibiteurs directs de la thrombine ou du facteur Xa, chez les patients atteints d'hémopathies malignes ou de thrombocytopénie. Cependant, des expériences in vitro qui ont été réalisées sur du plasma d'enfants atteints de LAL et de déficit en antithrombine à la suite de l'administration d'asparaginase ont démontré que le mélagatran, inhibiteur direct de la thrombine, génère une réponse anticoagulante constante, indépendante du taux d'antithrombine. Par conséquent, cette classe de médicaments peut avoir un potentiel important d'utilisation dans ce domaine (22).

Justification Les données sur le traitement de la thromboembolie artérielle ou veineuse chez les patients atteints d'hémopathies malignes et de thrombocytopénie sont principalement anecdotiques. Les connaissances très limitées dans ce contexte ne permettent pas de planifier un essai contrôlé randomisé, faute d'une norme de soins et étant assez incertains des avantages et des risques des différentes stratégies. Par conséquent, nous avons planifié une étude observationnelle rétrospective et prospective pour obtenir des informations sur l'efficacité et la sécurité des différentes stratégies thérapeutiques chez les patients atteints de néoplasmes hématologiques et de numération plaquettaire <50 x109/L ayant eu un diagnostic de thromboembolie artérielle ou veineuse.