PENELOPE-Beobachtungsstudie: Prophylaxe und Behandlung arterieller und venöser Thromboembolien

Überblick über die Behandlung von Krankheiten Die Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) bei Patienten mit hämatologischen Malignomen wurde kürzlich untersucht (1). Bei Patienten mit Lymphomen lag die VTE-Inzidenz zwischen 1,5 und 14,6 % und bei Patienten mit Lymphomen des Zentralnervensystems bei 59 %. Die Inzidenz von VTE bei Patienten mit akuter Leukämie variiert im Laufe der Zeit und liegt zwischen 1,4 und 9,6 % bei der Diagnose und zwischen 1,7 und 12 % während der Induktionstherapie. Bemerkenswert ist, dass die höchsten VTE-Raten bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie gemeldet wurden, mit Werten zwischen 6 und 16 % in der größten Serie. Bei Patienten mit multiplem Myelom, die keine antithrombotische Prophylaxe erhielten, stieg die VTE-Rate bei denjenigen, die Behandlungsschemata einschließlich immunmodulatorischer Medikamente (Thalidomid und Lenalidomid) erhielten, auf 26 % (1). Darüber hinaus liegt die VTE-Rate bei Patienten, die sich einer autologen oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen haben, zwischen 2,9 und 9,9 % und war in den meisten Fällen mit einem zentralen Venenkatheter (ZVK) verbunden (2–4). Es wurde gezeigt, dass VTE auch in Zeiten schwerer Thrombozytopenie auftritt; Ein Drittel der Ereignisse aus einer Patientenserie trat auf, wenn die Thrombozytenzahl <50 x 109/l betrug (3). Patienten mit akuter Leukämie haben ein hohes Blutungsrisiko, meist im Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie als Folge einer hämatologischen Erkrankung und/oder einer Chemotherapie, so dass die Verabreichung von gerinnungshemmenden Medikamenten in dieser Situation problematisch ist. Es gibt keine randomisierten kontrollierten Studien, die sich mit der Frage der VTE-Behandlung bei Patienten mit akuter Leukämie befassen, und die Behandlung dieser Fälle basiert nur auf kleinen Gruppen von Patientenserien oder Expertenmeinungen. In fünf Berichten wurden ausführlich Fälle von pädiatrischen oder erwachsenen Patienten mit bösartigen Erkrankungen und Thrombozytopenie beschrieben, die aufgrund einer VTE mit Heparin behandelt wurden (5-9). Von insgesamt 54 Fällen hatten 32 hämatologische Malignome und einen Thrombozyten-Nadir <50 x 109/L (Übersicht in Lit. 10). Die Mehrheit der Patienten (22 von 32) hatte eine ZVK-bedingte Thrombose. Der Mehrheit der Patienten mit ZVK-bedingter Thrombose und der Gesamtheit der Patienten, bei denen die Thrombose nicht ZVK-bedingt war, wurde zweimal täglich eine volle Dosis niedermolekulares Heparin (LMWH) verabreicht. Alle Patienten erhielten Thrombozytentransfusionen, wenn die Thrombozytenzahl unter < 20–40 x 109/L fiel, und in einem Bericht wurde die NMH-Dosis halbiert, wenn die Thrombozytenzahl < 20 x 109/L betrug. Bei keinem der Patienten kam es zu größeren Blutungen. Bei drei von 32 (9,3 %) Patienten kam es zu einer Rethrombose (6,7). In einer großen Serie von 379 Patienten mit akuter Leukämie basierte die Behandlung von 20 Patienten, bei denen ein (n=16) oder zwei (n=4) VTE-Ereignisse auftraten, im Wesentlichen auf der Verabreichung von Enoxaparin 100 E/kg zweimal täglich; Bei einer Thrombozytenzahl < 50 x 109/l oder bei klinischem Verdacht auf ein Blutungsrisiko wurde die Dosis auf 100 U/kg qd oder 50 U/kg bid reduziert. Alternativ erhielten die Patienten eine kontinuierliche i.v. Infusion von unfraktioniertem Heparin (UFH), um aPTTs im unteren therapeutischen Bereich (1,5-fach größer als der Basalwert) zu erhalten. Die Sekundärprophylaxe nach akuter VTE basierte auf der Gabe von Enoxaparin 100 U/kg einmal täglich im Falle einer laufenden Chemotherapie oder auf der Gabe von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) (INR zwischen 2 und 3). Im Allgemeinen wurde eine Dauer der Sekundärprophylaxe von nicht mehr als sechs Monaten angegeben (11). Die Sicherheit einer therapeutischen Antikoagulationsbehandlung zur Behandlung thrombozytopenischer Patienten wurde auch in zwei Serien von Patienten untersucht, die HSCT erhielten (12,13). Bei 10 Patienten mit multiplem Myelom, die eine autologe HSCT erhalten hatten, war eine Antikoagulation erforderlich, nachdem vor der Transplantation eine ZVK-bedingte Thrombose der Vena subclavia (n = 8), eine Lungenembolie zwei Monate vor der Transplantation (n = 1) oder eine akute intermittierende Vorgeschichte aufgetreten war Vorhofflimmern, das durch eine arterielle Embolie im Bein kompliziert wurde (n=1). Ab dem ersten Tag der Hochdosis-Chemotherapie erhielten die 10 Patienten therapeutisches UFH (5.000 U i.v.). Bolus gefolgt von 1.000 U pro Stunde), um die aPTTs zwischen 50 und 70 Sekunden aufrechtzuerhalten, und wurden auf VKA-Behandlung umgestellt, als sich ihr Zustand stabilisierte. Die UFH-Behandlung wurde unterbrochen, sobald die VKA-Verabreichung an zwei aufeinanderfolgenden Tagen einen therapeutischen INR >2 ergab. Heparinisierte Patienten erhielten Blutplättchentransfusionen, um die Zahl auf > 30 x 109/l zu halten. Drei Patienten entwickelten Blutungen (Hämaturie, Hämatemesis, Schleimhautblutungen), die keiner Transfusion bedurften, und es traten keine thrombotischen Ereignisse auf (12). In einer weiteren Serie von 26 Patienten mit HSCT, denen Enoxaparin zur Behandlung von VTE verabreicht wurde, hatten 21 Patienten hämatologische Malignome. Es wurden 25 VTE-Ereignisse aufgezeichnet (vier Patienten hatten zwei Ereignisse an verschiedenen Stellen) und 11 Fälle hatten eine tiefe Venenthrombose im Zusammenhang mit dem ZVK der oberen Extremität. Während Thrombozytopenieperioden (<55 x 109/L) wurde die Enoxaparin-Verabreichung auf einen mittleren Wert von 49 U/kg/Tag (Bereich 34–75) reduziert und in einigen Fällen abgesetzt, wenn die Thrombozytenzahl unter 20 x 109/L fiel. Es traten zwei schwere Blutungen (8 %) auf, in einem Fall tödlich (13). Für die Erstellung evidenzbasierter Leitlinien reichen die oben genannten Daten nicht aus. Experten und die AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) haben vorgeschlagen, dass die ersten zwei Wochen der Behandlung aus der Verabreichung einer vollständigen Dosis NMH (Anti-Faktor-Xa-Spiegel 0,5–1 U/ml) bestehen sollten, um die Thrombozytenzahl aufrechtzuerhalten über 50 x109/L. Nach den ersten zwei Wochen wird eine Halbierung der Dosis empfohlen, wenn die Thrombozytenzahl zwischen 20 und 50 x109/L liegt. Wenn die Thrombozytenzahl unter 20 x 109/L liegt, wird empfohlen, die NMH-Therapie abzubrechen, bis die Thrombozytenzahl wieder über 20 x 109/L liegt (14-16). Aktuelle Richtlinien der SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) legen außerdem nahe, dass bei Patienten mit hämatologischen Malignomen und VTE NMH entweder in den ersten sechs Monaten oder über einen längeren Zeitraum gegenüber VKA bevorzugt werden sollte (17). Bei Patienten mit akuter Leukämie wurde selten über arterielle Thrombosen als Vorbote oder Komplikation des Krankheitsverlaufs berichtet (18-21). Allerdings fehlen in der Mehrzahl der gemeldeten Fälle Angaben zur antithrombotischen Behandlung und zur Thrombozytenzahl zum Zeitpunkt des Ereignisses. Es liegen keine veröffentlichten Studien zum Einsatz neuartiger Antithrombotika wie Fondaparinux, direkter Thrombin- oder Faktor-Xa-Inhibitoren bei Patienten mit hämatologischen Malignomen oder Thrombozytopenie vor. In-vitro-Experimente mit Plasma von Kindern mit ALL und Antithrombinmangel infolge der Verabreichung von Asparaginase haben jedoch gezeigt, dass der direkte Thrombininhibitor Melagatran eine konsistente gerinnungshemmende Reaktion hervorruft, die unabhängig vom Antithrombinspiegel ist. Daher könnte diese Arzneimittelklasse ein wichtiges Potenzial für den Einsatz in diesem Bereich haben (22).

Begründung Daten zur Behandlung arterieller oder venöser Thromboembolien bei Patienten mit hämatologischen Malignomen und Thrombozytopenie sind überwiegend Einzelfälle. Das sehr begrenzte Wissen in diesem Umfeld erlaubt es nicht, eine randomisierte kontrollierte Studie zu planen, da es an einem Versorgungsstandard mangelt und die Vorteile und Risiken verschiedener Strategien ziemlich unsicher sind. Daher planten wir eine retrospektive und prospektive Beobachtungsstudie, um Informationen über die Wirksamkeit und Sicherheit verschiedener Therapiestrategien bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und einer Thrombozytenzahl <50 x 109/L zu gewinnen, bei denen eine arterielle oder venöse Thromboembolie diagnostiziert wurde.