PENELOPE Observationsstudie: Profylakse og behandling af arteriel og venøs tromboembolisme

Oversigt over sygdomsbehandling Forekomsten af ​​venøs tromboemboli (VTE) blandt patienter med hæmatologiske maligniteter er for nylig blevet gennemgået (1). For patienter med lymfom varierede forekomsten af ​​VTE fra 1,5 til 14,6 % og er 59 % hos patienter med lymfom i centralnervesystemet. Hyppigheden af ​​VTE hos patienter med akut leukæmi varierer over tid og er mellem 1,4 og 9,6 % ved diagnosen og mellem 1,7 og 12 % under induktionsbehandling. Navnlig blev de højeste forekomster af VTE rapporteret hos patienter med akut promyelocytisk leukæmi, med værdier mellem 6 og 16 % i den største serie. Hos patienter med myelomatose, som ikke modtog antitrombotisk profylakse, steg frekvensen af ​​VTE til 26 % hos dem, der var i behandlingsregimer, inklusive immunmodulerende lægemidler (thalidomid og lenalidomid) (1). Hos patienter, der har gennemgået autolog eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), er frekvensen af ​​VTE desuden mellem 2,9 til 9,9 %, og var centralt venekateter (CVC)-associeret i de fleste tilfælde (2-4). VTE har vist sig at forekomme selv i perioder med svær trombocytopeni; en tredjedel af hændelserne fra en patientserie opstod, når trombocyttallet var <50 x109/L (3). Patienter med akut leukæmi har en høj risiko for blødning, for det meste relateret til trombocytopeni som følge af hæmatologisk sygdom og/eller kemoterapi, således at administration af antikoagulerende lægemidler i denne situation er problematisk. Ingen randomiserede kontrollerede forsøg har behandlet spørgsmålet om VTE-behandling hos patienter med akut leukæmi, og håndteringen af ​​disse tilfælde er kun baseret på små grupper af patientserier eller ekspertudtalelser. Fem rapporter har detaljeret beskrevet tilfælde af pædiatriske eller voksne patienter med maligniteter og trombocytopeni, som er blevet behandlet med heparin som følge af en VTE (5-9). Ud af i alt 54 tilfælde havde 32 hæmatologiske maligniteter og et blodpladenadir <50 x109/L (gennemgået i ref. 10). Størstedelen af ​​patienterne (22 ud af 32) havde CVC-relateret trombose. En fuld dosis lavmolekylært heparin (LMWH) to gange dagligt blev administreret til størstedelen af ​​patienterne med CVC-relateret trombose og til samtlige patienter, for hvem trombosen ikke var CVC-relateret. Alle patienter fik blodpladetransfusioner, hvis trombocyttallet faldt til under <20-40 x109/L, og dosis af LMWH blev halveret, når trombocyttallet var <20 x109/L i én rapport. Ingen af ​​patienterne havde større blødninger. Retrombose forekom hos tre ud af 32 (9,3%) patienter (6,7). I en stor serie på 379 patienter med akut leukæmi var behandling til 20 patienter, der havde én (n=16) eller to (n=4) VTE-hændelser, i det væsentlige baseret på administration af enoxaparin 100 U/kg to gange dagligt; i tilfælde af et trombocyttal <50 x 109/L eller ved klinisk mistanke om blødningsrisiko blev dosis reduceret til 100 E/kg qd eller 50 E/kg bid. Alternativt fik patienterne en kontinuerlig i.v. infusion af ufraktioneret heparin (UFH) for at opnå aPTT'er i det lavere terapeutiske område (1,5 gange større end den basale værdi). Sekundær profylakse efter akut VTE var baseret på administration af enoxaparin 100 U/kg qd i tilfælde af igangværende kemoterapi eller vitamin K-antagonister (VKA) (INR mellem 2 og 3) ellers. Generelt blev længden af ​​sekundær profylakse rapporteret til ikke at være længere end seks måneder (11). Sikkerheden af ​​terapeutisk antikoaguleringsbehandling til behandling af trombocytopeniske patienter blev også evalueret i to serier af patienter, der fik HSCT (12,13). Hos 10 patienter med myelomatose, som havde modtaget autolog HSCT, var antikoagulering påkrævet efter præ-transplantation CVC-relateret subclavia venetrombose (n=8), lungeemboli to måneder før transplantation (n=1) eller en anamnese med akut intermitterende atrieflimren, der blev kompliceret af en arteriel embolus til benet (n= 1). Fra den første dag af højdosis kemoterapi modtog de 10 patienter terapeutisk UFH (en 5.000 U i.v. bolus efterfulgt af 1.000 U pr. time) for at opretholde aPTT'er mellem 50 og 70 sekunder og blev skiftet til VKA-behandling, når deres tilstande stabiliserede sig. UFH-behandling blev afbrudt, når VKA-administrationen producerede en terapeutisk INR >2 i to på hinanden følgende dage. Hepariniserede patienter fik blodpladetransfusioner for at opretholde tællinger >30 x109/L. Tre patienter udviklede blødning (hæmaturi, hæmatemese, slimhindeblødning), som ikke krævede transfusion, og der forekom ingen trombotiske hændelser (12). I en anden serie på 26 patienter med HSCT, som fik enoxaparin til behandling af VTE, havde 21 patienter hæmatologiske maligniteter. Der blev registreret 25 VTE-hændelser (fire patienter havde to hændelser på forskellige steder), og 11 tilfælde havde CVC-relateret dyb venetrombose i øvre ekstremiteter. I perioder med trombocytopeni (<55 x109/L) blev administration af enoxaparin reduceret til en medianværdi på 49 U/kg/dag (interval 34-75) og blev i nogle tilfælde seponeret, når trombocyttallet faldt til under 20 x109/L. To større blødningshændelser (8%) forekom, i et tilfælde dødelige (13). De førnævnte data er utilstrækkelige til at udarbejde evidensbaserede retningslinjer. Eksperter og AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) har foreslået, at de første to ugers behandling bør bestå af administration af fulddosis LMWH (anti-faktor Xa niveau 0,5-1 U/ml), hvorved trombocyttallet opretholdes. over 50 x109/L. Efter de første to uger anbefales det at halvere dosis, hvis trombocyttallet er mellem 20 og 50 x109/L. Hvis trombocyttallet er under 20 x 109/L, tilrådes det, at LMWH-behandlingen afbrydes, indtil trombocyttallet genoprettes til mere end 20 x109/L (14-16). Nylige retningslinjer fra SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) foreslog også, at hos patienter med hæmatologiske maligniteter og VTE skulle LMWH foretrækkes frem for VKA enten i de første seks måneder eller i længere tid (17). Arteriel trombose er sjældent blevet rapporteret hos patienter med akut leukæmi som varslerende manifestation eller komplicerer sygdomsforløbet (18-21). Detaljer vedrørende antitrombotisk behandling og trombocyttallet på hændelsestidspunktet mangler dog i størstedelen af ​​de rapporterede tilfælde. Der er ikke offentliggjort undersøgelser vedrørende brugen af ​​nye antitrombotiske midler såsom fondaparinux, direkte trombin eller faktor Xa-hæmmere, hos patienter med hæmatologiske maligniteter eller trombocytopeni. In vitro-forsøg, som er blevet udført på plasma fra børn med ALL- og antitrombinmangel som følge af administration af asparaginase, har imidlertid vist, at den direkte thrombinhæmmer melagatran genererer en konsekvent antikoagulantrespons, der er uafhængig af antitrombinniveauet. Derfor kan denne lægemiddelklasse have et vigtigt potentiale for anvendelse på dette område (22).

Begrundelse Data om behandling af arteriel eller venøs tromboemboli hos patienter med hæmatologiske maligniteter og trombocytopeni er hovedsageligt anekdotisk. Den meget begrænsede viden i denne indstilling tillader ikke at planlægge et randomiseret kontrolleret forsøg, idet den mangler en standard for pleje og er ret usikker på fordele og risici ved forskellige strategier. Derfor planlagde vi et observationsstudie enten retrospektivt og prospektivt for at få information om effektivitet og sikkerhed af forskellige terapeutiske strategier hos patienter med hæmatologiske neoplasmer og blodpladetal <50 x109/L, der havde diagnosticeret arteriel eller venøs tromboemboli.