Обсервационное исследование PENELOPE: профилактика и лечение артериальной и венозной тромбоэмболии

Обзор лечения заболеваний Недавно был проведен обзор заболеваемости венозной тромбоэмболией (ВТЭ) среди пациентов с онкогематологическими заболеваниями (1). У больных лимфомами частота ВТЭ колебалась от 1,5 до 14,6% и составляет 59% у больных лимфомами центральной нервной системы. Частота ВТЭ у больных с острым лейкозом варьирует во времени и составляет от 1,4 до 9,6% при постановке диагноза и от 1,7 до 12% во время индукционной терапии. Примечательно, что самые высокие показатели ВТЭ были зарегистрированы у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом со значениями от 6 до 16% в самой большой серии. У больных множественной миеломой, не получавших антитромботическую профилактику, частота ВТЭ увеличивалась до 26% при лечении по схемам, включающим иммуномодулирующие препараты (талидомид и леналидомид) (1). Более того, у пациентов, перенесших аутологичную или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), частота ВТЭ составляет от 2,9 до 9,9% и в большинстве случаев была связана с центральным венозным катетером (ЦВК) (2-4). Было показано, что ВТЭ возникает даже в периоды тяжелой тромбоцитопении; одна треть событий из серии пациентов произошла, когда количество тромбоцитов было <50 x 109/л (3). Пациенты с острым лейкозом имеют высокий риск кровотечения, в основном связанного с тромбоцитопенией в результате гематологического заболевания и/или химиотерапии, так что введение антикоагулянтов в этих условиях проблематично. Ни одно рандомизированное контролируемое исследование не рассматривало вопрос лечения ВТЭ у пациентов с острым лейкозом, и ведение этих случаев основано только на небольших группах пациентов или на мнении экспертов. В пяти отчетах подробно описаны случаи детей или взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями и тромбоцитопенией, которые лечились гепарином в результате ВТЭ (5-9). Из 54 случаев 32 имели гематологические злокачественные новообразования и надир тромбоцитов <50 x 109/л (рассмотрено в ссылке 10). У большинства пациентов (22 из 32) имел место тромбоз ЦВК. Полная доза низкомолекулярного гепарина (НМГ) дважды вводилась большинству пациентов с тромбозом, связанным с ЦВК, и всем пациентам, у которых тромбоз не был связан с ЦВК. Все пациенты получали переливание тромбоцитов, если количество тромбоцитов падало ниже <20-40 х 109/л, а доза НМГ уменьшалась вдвое, когда количество тромбоцитов было < 20 х 109/л в одном отчете. Ни у одного из пациентов не было больших кровотечений. Ретромбоз возник у 3 из 32 (9,3%) пациентов (6,7). В большой серии из 379 пациентов с острым лейкозом лечение 20 пациентов с одним (n=16) или двумя (n=4) случаями ВТЭ было в основном основано на введении эноксапарина 100 ЕД/кг два раза в день; в случае количества тромбоцитов <50 x 109/л или при клиническом подозрении на риск кровотечения дозу снижали до 100 ЕД/кг 1 раз в сутки или 50 ЕД/кг 2 раза в сутки. В качестве альтернативы пациенты получали непрерывную внутривенную терапию. инфузия нефракционированного гепарина (НФГ) для получения АЧТВ в более низком терапевтическом диапазоне (в 1,5 раза выше базового значения). Вторичная профилактика после острой ВТЭ была основана на назначении эноксапарина 100 ЕД/кг 1 раз в сутки в случае продолжающейся химиотерапии или антагонистов витамина К (АВК) (МНО от 2 до 3) в противном случае. В целом сообщалось, что продолжительность вторичной профилактики не превышала шести месяцев (11). Безопасность терапевтического антикоагулянтного лечения пациентов с тромбоцитопенией также оценивалась в двух сериях пациентов, получавших ТГСК (12,13). У 10 пациентов с множественной миеломой, перенесших аутологичную ТГСК, антикоагулянтная терапия потребовалась после тромбоза подключичной вены, связанного с CVC перед трансплантацией (n = 8), легочной эмболии за два месяца до трансплантации (n = 1) или в анамнезе острой перемежающейся мерцательная аритмия, осложнившаяся артериальной эмболией в ногу (n=1). Начиная с первого дня высокодозной химиотерапии, 10 пациентов получали терапевтический НФГ (5000 ЕД внутривенно). болюсно с последующим введением 1000 ЕД в час) для поддержания АЧТВ между 50 и 70 секундами и были переведены на лечение АВК, когда их состояние стабилизировалось. Лечение НФГ было прервано, как только введение АВК приводило к терапевтическому МНО >2 в течение двух дней подряд. Гепаринизированным пациентам проводили переливание тромбоцитов для поддержания количества тромбоцитов >30 x 109/л. У трех пациентов развилось кровотечение (гематурия, кровавая рвота, кровотечение из слизистых оболочек), которое не требовало переливания крови, и тромботические явления отсутствовали (12). В другой серии из 26 пациентов с ТГСК, получавших эноксапарин для лечения ВТЭ, у 21 пациента были гематологические злокачественные новообразования. Было зарегистрировано 25 событий ВТЭ (у четырех пациентов было по два события в разных местах) и 11 случаев имели тромбоз глубоких вен верхних конечностей, связанный с CVC. В периоды тромбоцитопении (<55 х 109/л) дозу эноксапарина снижали в среднем до 49 ЕД/кг/сут (диапазон 34–75) и отменяли в некоторых случаях, когда количество тромбоцитов падало ниже 20 х 109/л. Произошло два больших кровотечения (8%), в одном случае летальный исход (13). Вышеупомянутых данных недостаточно для разработки рекомендаций, основанных на доказательствах. Эксперты и AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) предположили, что первые две недели лечения должны состоять из введения полной дозы НМГ (уровень анти-фактора Ха 0,5-1 ЕД/мл), поддерживая количество тромбоцитов. выше 50 х 109/л. После первых двух недель рекомендуется вдвое уменьшить дозу, если количество тромбоцитов составляет от 20 до 50 x 109/л. Если количество тромбоцитов ниже 20 x 109/л, рекомендуется прекратить терапию НМГ до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до уровня выше 20 x 109/л (14–16). Недавние рекомендации SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) также предполагают, что у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и ВТЭ НМГ следует отдавать предпочтение перед АВК либо в течение первых шести месяцев, либо в течение более длительного времени (17). Артериальный тромбоз редко отмечался у пациентов с острым лейкозом как предвестник или осложнение течения заболевания (18-21). Однако подробности, касающиеся антитромботической терапии и количества тромбоцитов на момент события, отсутствуют в большинстве зарегистрированных случаев. Не было опубликовано исследований, касающихся применения новых антитромботических средств, таких как фондапаринукс, прямые ингибиторы тромбина или фактора Ха, у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями или тромбоцитопенией. Однако эксперименты in vitro, проведенные на плазме крови детей с ОЛЛ и дефицитом антитромбина в результате введения аспарагиназы, продемонстрировали, что прямой ингибитор тромбина мелагатран вызывает стойкий антикоагулянтный ответ, не зависящий от уровня антитромбина. Таким образом, этот класс препаратов может иметь большой потенциал для использования в этой области (22).

Обоснование Данные о лечении артериальной или венозной тромбоэмболии у пациентов со злокачественными новообразованиями крови и тромбоцитопенией в основном носят эпизодический характер. Очень ограниченные знания в этих условиях не позволяют планировать рандомизированное контролируемое исследование из-за отсутствия стандарта лечения и полной неопределенности преимуществ и рисков различных стратегий. Поэтому мы запланировали обсервационное исследование, как ретроспективное, так и проспективное, для получения информации об эффективности и безопасности различных терапевтических стратегий у пациентов с гематологическими новообразованиями и числом тромбоцитов <50 x 109/л, у которых была диагностирована артериальная или венозная тромбоэмболия.