Studio osservazionale PENELOPE: profilassi e trattamento del tromboembolismo arterioso e venoso

Panoramica sul trattamento della malattia L'incidenza del tromboembolismo venoso (TEV) tra i pazienti con neoplasie ematologiche è stata recentemente esaminata (1). Per i pazienti con linfoma, l'incidenza di TEV variava dall'1,5 al 14,6% ed è del 59% nei pazienti con linfoma del sistema nervoso centrale. L'incidenza di TEV nei pazienti con leucemia acuta varia nel tempo, essendo compresa tra l'1,4 e il 9,6% alla diagnosi e tra l'1,7 e il 12% durante la terapia di induzione. In particolare, i tassi più elevati di TEV sono stati riportati nei pazienti con leucemia promielocitica acuta, con valori compresi tra il 6 e il 16% nelle serie più ampie. Nei pazienti con mieloma multiplo che non hanno ricevuto profilassi antitrombotica, il tasso di TEV è aumentato al 26% in quelli sottoposti a regimi terapeutici comprendenti farmaci immunomodulatori (talidomide e lenalidomide) (1). Inoltre, nei pazienti sottoposti a trapianto autologo o allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), il tasso di TEV è compreso tra il 2,9 e il 9,9% ed è stato associato a catetere venoso centrale (CVC) nella maggior parte dei casi (2-4). È stato dimostrato che il TEV si verifica anche durante periodi di grave trombocitopenia; un terzo degli eventi di una serie di pazienti si è verificato quando la conta piastrinica era <50 x109/L (3). I pazienti con leucemia acuta hanno un alto rischio di emorragia, per lo più correlata a trombocitopenia come conseguenza di malattia ematologica e/o chemioterapia, tanto che la somministrazione di farmaci anticoagulanti in questo contesto è problematica. Nessuno studio controllato randomizzato ha affrontato la questione del trattamento del TEV nei pazienti con leucemia acuta e la gestione di questi casi si basa solo su piccoli gruppi di serie di pazienti o sull'opinione di esperti. Cinque segnalazioni hanno descritto in dettaglio casi di pazienti pediatrici o adulti con tumori maligni e trombocitopenia che sono stati trattati con eparina a seguito di TEV (5-9). Su un totale di 54 casi, 32 presentavano neoplasie ematologiche e un nadir piastrinico <50 x109/L (rivisto in rif. 10). La maggior parte dei pazienti (22 su 32) presentava trombosi correlata al CVC. Una dose piena di eparina a basso peso molecolare (LMWH) bid è stata somministrata alla maggior parte dei pazienti con trombosi correlata al CVC e alla totalità dei pazienti per i quali la trombosi non era correlata al CVC. Tutti i pazienti hanno ricevuto trasfusioni di piastrine se la conta piastrinica scendeva al di sotto di <20-40 x109/L e la dose di LMWH era dimezzata quando la conta piastrinica era <20 x109/L in un rapporto. Nessuno dei pazienti ha avuto sanguinamento maggiore. La retrombosi si è verificata in tre dei 32 (9,3%) pazienti (6,7). In un'ampia casistica di 379 pazienti con leucemia acuta, il trattamento per 20 pazienti che hanno avuto uno (n=16) o due (n=4) eventi di TEV si è basato essenzialmente sulla somministrazione di enoxaparina 100 U/kg bid; in caso di conta piastrinica <50 x109/L o in caso di sospetto clinico di rischio emorragico la dose è stata ridotta a 100 U/kg qd o 50 U/kg bid. In alternativa, i pazienti hanno ricevuto un continuo i.v. infusione di eparina non frazionata (UFH) per ottenere aPTT nel range terapeutico inferiore (1,5 volte superiore al valore basale). La profilassi secondaria dopo TEV acuta si basava sulla somministrazione di enoxaparina 100 U/kg qd in caso di chemioterapia in corso o di antagonisti della vitamina K (VKA) (INR tra 2 e 3) altrimenti. In generale, la durata della profilassi secondaria è risultata non superiore a sei mesi (11). La sicurezza del trattamento terapeutico anticoagulante per la gestione dei pazienti trombocitopenici è stata valutata anche in due serie di pazienti sottoposti a HSCT (12,13). In 10 pazienti con mieloma multiplo sottoposti a HSCT autologo, è stata necessaria la terapia anticoagulante a seguito di trombosi della vena succlavia correlata a CVC pre-trapianto (n= 8), embolia polmonare due mesi prima del trapianto (n= 1) o anamnesi di malattia acuta intermittente fibrillazione atriale che è stata complicata da un embolo arterioso alla gamba (n = 1). A partire dal primo giorno di chemioterapia ad alte dosi, i 10 pazienti hanno ricevuto UFH terapeutica (5.000 U i.v. bolo seguito da 1.000 U per h) per mantenere gli aPTT tra 50 e 70 secondi e sono passati al trattamento con VKA quando le loro condizioni si sono stabilizzate. Il trattamento con UFH è stato interrotto quando la somministrazione di AVK ha prodotto un INR terapeutico >2 per due giorni consecutivi. I pazienti eparinizzati hanno ricevuto trasfusioni di piastrine per mantenere una conta >30 x109/L. Tre pazienti hanno sviluppato emorragie (ematuria, ematemesi, sanguinamento della mucosa) che non hanno richiesto trasfusioni e non si sono verificati eventi trombotici (12). In un'altra serie di 26 pazienti con HSCT a cui era stata somministrata enoxaparina per il trattamento del TEV, 21 pazienti presentavano neoplasie ematologiche. Sono stati registrati 25 eventi di TEV (quattro pazienti hanno avuto due eventi in siti diversi) e 11 casi hanno avuto trombosi venosa profonda correlata al CVC degli arti superiori. Durante i periodi di trombocitopenia (<55 x109/L), la somministrazione di enoxaparina è stata ridotta a un valore mediano di 49 U/kg/die (range 34-75) ed è stata interrotta in alcuni casi quando la conta piastrinica scendeva al di sotto di 20 x109/L. Si sono verificati due eventi di sanguinamento maggiore (8%), in un caso fatale (13). I dati di cui sopra sono insufficienti per la produzione di linee guida evidence-based. Gli esperti e l'AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) hanno suggerito che le prime due settimane di trattamento dovrebbero consistere nella somministrazione di LMWH a dose piena (livello anti-fattore Xa 0,5-1 U/ml), mantenendo la conta piastrinica sopra 50x109/L. Dopo le prime due settimane, si raccomanda di dimezzare la dose se la conta piastrinica è compresa tra 20 e 50 x109/L. Se la conta piastrinica è inferiore a 20 x109/L, si consiglia di sospendere la terapia con LMWH fino a quando la conta piastrinica non torna a superare i 20 x109/L (14-16). Recenti linee guida della SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) hanno anche suggerito che nei pazienti con neoplasie ematologiche e TEV le LMWH dovrebbero essere preferite agli AVK per i primi sei mesi o per un periodo più lungo (17). La trombosi arteriosa è stata raramente riportata in pazienti con leucemia acuta come manifestazione premonitrice o complicante il decorso della malattia (18-21). Tuttavia, nella maggior parte dei casi riportati mancano dettagli riguardanti il ​​trattamento antitrombotico e la conta piastrinica al momento dell'evento. Non sono stati pubblicati studi riguardanti l'uso di nuovi agenti antitrombotici come fondaparinux, inibitori diretti della trombina o del fattore Xa, in pazienti con neoplasie ematologiche o trombocitopenia. Tuttavia, gli esperimenti in vitro condotti sul plasma di bambini con ALL e deficit di antitrombina a seguito della somministrazione di asparaginasi hanno dimostrato che l'inibitore diretto della trombina melagatran genera una risposta anticoagulante consistente che è indipendente dal livello di antitrombina. Pertanto, questa classe di farmaci può avere un potenziale importante per l'uso in questo campo (22).

Razionale I dati sul trattamento del tromboembolismo arterioso o venoso in pazienti con neoplasie ematologiche e trombocitopenia sono principalmente aneddotici. Le conoscenze molto limitate in questo contesto non consentono di pianificare uno studio controllato randomizzato, mancando uno standard di cura ed essendo abbastanza incerti i benefici ei rischi delle diverse strategie. Pertanto abbiamo pianificato uno studio osservazionale sia retrospettivo che prospettico per ottenere informazioni sull'efficacia e la sicurezza di diverse strategie terapeutiche in pazienti con neoplasie ematologiche e conta piastrinica <50 x109/L che avevano avuto diagnosi di tromboembolia arteriosa o venosa.