PENELOPE observationsstudie: profylax och behandling av arteriell och venös tromboembolism

Sjukdomsbehandlingsöversikt Incidensen av venös tromboembolism (VTE) bland patienter med hematologiska maligniteter har nyligen granskats (1). För patienter med lymfom varierade incidensen av VTE från 1,5 till 14,6 % och är 59 % hos patienter med lymfom i centrala nervsystemet. Incidensen av VTE hos patienter med akut leukemi varierar med tiden och är mellan 1,4 och 9,6 % vid diagnos och mellan 1,7 och 12 % under induktionsbehandling. De högsta frekvenserna av VTE rapporterades särskilt hos patienter med akut promyelocytisk leukemi, med värden mellan 6 och 16 % i den största serien. Hos patienter med multipelt myelom som inte fick antitrombotisk profylax ökade frekvensen av VTE till 26 % hos de som genomgick behandlingsregimer inklusive immunmodulerande läkemedel (talidomid och lenalidomid) (1). Hos patienter som har genomgått autolog eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) är dessutom frekvensen av VTE mellan 2,9 till 9,9 %, och var central venkateter (CVC)-associerad i de flesta fall (2-4). VTE har visat sig förekomma även under perioder med svår trombocytopeni; en tredjedel av händelserna från en patientserie inträffade när trombocytantalet var <50 x109/L (3). Patienter med akut leukemi har en hög risk för blödning, mestadels relaterad till trombocytopeni som ett resultat av hematologisk sjukdom och/eller kemoterapi, så att administreringen av antikoagulantia i denna miljö är problematisk. Inga randomiserade kontrollerade studier har behandlat frågan om VTE-behandling hos patienter med akut leukemi, och hanteringen av dessa fall baseras endast på små grupper av patientserier eller expertutlåtanden. Fem rapporter har i detalj beskrivit fall av pediatriska eller vuxna patienter med maligniteter och trombocytopeni som har behandlats med heparin till följd av VTE (5-9). Av totalt 54 fall hade 32 hematologiska maligniteter och en trombocytnadir <50 x109/L (recensat i ref. 10). Majoriteten av patienterna (22 av 32) hade CVC-relaterad trombos. En full dos av lågmolekylärt heparin (LMWH) två gånger dagligen administrerades till majoriteten av patienterna med CVC-relaterad trombos och till alla patienter för vilka trombosen inte var CVC-relaterad. Alla patienter fick blodplättstransfusioner om trombocytantalet föll under <20-40 x109/L, och dosen av LMWH halverades när trombocytantalet var <20 x109/L i en rapport. Ingen av patienterna hade större blödningar. Retrombos inträffade hos tre av 32 (9,3%) patienter (6,7). I en stor serie av 379 patienter med akut leukemi baserades behandling för 20 patienter som hade en (n=16) eller två (n=4) VTE-händelser huvudsakligen på administrering av enoxaparin 100 U/kg två gånger dagligen; i fallet med ett trombocytantal <50 x109/L eller vid klinisk misstanke om blödningsrisk reducerades dosen till 100 U/kg varje dag eller 50 U/kg två gånger dagligen. Alternativt fick patienterna en kontinuerlig i.v. infusion av ofraktionerat heparin (UFH) för att erhålla aPTTs i det lägre terapeutiska området (1,5 gånger högre än basvärdet). Sekundärprofylax efter akut VTE baserades på administrering av enoxaparin 100 U/kg qd vid pågående kemoterapi eller vitamin K-antagonister (VKA) (INR mellan 2 och 3) annars. I allmänhet rapporterades längden på sekundärprofylax inte vara längre än sex månader (11). Säkerheten av terapeutisk antikoaguleringsbehandling för behandling av trombocytopenipatienter utvärderades också i två serier av patienter som fick HSCT (12,13). Hos 10 patienter med multipelt myelom som hade fått autolog HSCT krävdes antikoagulering efter CVC-relaterad subklavian ventrombos före transplantation (n=8), lungemboli två månader före transplantation (n=1) eller en historia av akut intermittent förmaksflimmer som komplicerades av en arteriell emboli på benet (n=1). Med början på den första dagen av högdos kemoterapi fick de 10 patienterna terapeutisk UFH (en 5 000 U i.v. bolus följt av 1 000 U per h) för att upprätthålla aPTTs mellan 50 och 70 sekunder och byttes till VKA-behandling när deras tillstånd stabiliserades. UFH-behandling avbröts när VKA-administrationen gav ett terapeutiskt INR >2 under två på varandra följande dagar. Hepariniserade patienter fick blodplättstransfusioner för att bibehålla antalet >30 x109/L. Tre patienter utvecklade blödning (hematuri, hematemes, slemhinneblödning) som inte krävde transfusion och inga trombotiska händelser inträffade (12). I en annan serie om 26 patienter med HSCT som fick enoxaparin för behandling av VTE hade 21 patienter hematologiska maligniteter. Det registrerades 25 VTE-händelser (fyra patienter hade två händelser på olika platser) och 11 fall hade CVC-relaterad djup ventrombos i övre extremiteten. Under perioder med trombocytopeni (<55 x109/L) reducerades administreringen av enoxaparin till ett medianvärde av 49 U/kg/dag (intervall 34-75) och drogs ut i vissa fall när trombocytantalet föll under 20 x109/L. Två större blödningar (8 %) inträffade, i ett fall med dödlig utgång (13). Ovanstående data är otillräckliga för att ta fram evidensbaserade riktlinjer. Experter och AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) har föreslagit att de första två veckorna av behandlingen bör bestå av administrering av fulldos LMWH (anti-faktor Xa-nivå 0,5-1 U/ml), vilket bibehåller trombocytantalet. över 50 x109/L. Efter de första två veckorna rekommenderas halvering av dosen om trombocytantalet är mellan 20 och 50 x109/L. Om trombocytantalet är under 20 x109/L, rekommenderas att LMWH-behandlingen avbryts tills trombocytantalet återhämtar sig till mer än 20 x109/L (14-16). Nya riktlinjer från SISET (Società Italiana per lo Studio dell'Emostasi e della Trombosi) föreslog också att hos patienter med hematologiska maligniteter och VTE skulle LMWH föredras framför VKA antingen under de första sex månaderna eller en längre tid (17). Arteriell trombos har sällan rapporterats hos patienter med akut leukemi som förebådande manifestation eller komplicerar sjukdomsförloppet (18-21). Detaljer om antitrombotisk behandling och trombocytantalet vid händelsen saknas dock i majoriteten av de rapporterade fallen. Det har inte gjorts några publicerade studier om användning av nya antitrombotiska medel såsom fondaparinux, direkta trombin eller faktor Xa-hämmare, hos patienter med hematologiska maligniteter eller trombocytopeni. In vitro-experiment som har utförts på plasma från barn med ALL- och antitrombinbrist som ett resultat av administrering av asparaginas har dock visat att den direkta trombinhämmaren melagatran genererar ett konsekvent antikoagulantsvar som är oberoende av antitrombinnivån. Därför kan denna läkemedelsklass ha en viktig potential för användning inom detta område (22).

Bakgrund Data om behandling av arteriell eller venös tromboembolism hos patienter med hematologiska maligniteter och trombocytopeni är huvudsakligen anekdotisk. Den mycket begränsade kunskapen i den här miljön tillåter inte att planera en randomiserad kontrollerad studie, eftersom den saknar vårdstandard och är ganska osäker på fördelarna och riskerna med olika strategier. Därför planerade vi en observationsstudie antingen retrospektiv och prospektiv för att få information om effektivitet och säkerhet hos olika terapeutiska strategier hos patienter med hematologiska neoplasmer och trombocytantal <50 x109/L som hade diagnosen arteriell eller venös tromboembolism.